非典型抗精神病葯
非典型抗精神病葯
傳統（或典型）抗精神病葯多為單純的多巴胺D2受體阻斷劑，而目前抗精神病藥物研發的焦點集中干非典型抗精神病藥物上，這類藥物的藥理特性表現在對除多巴胺D2受體以外的其他受體，包括5一羥色胺（5-HT）受體、谷氨酸受體等都有廣泛的作用。與典型抗精神病藥物相比，這類藥物在臨床上具有以下的優點：①沒有傳統的抗精神病藥物所具有的副作用或較之輕微得多;②對陰性癥狀有效;③可改善患者的認知功能缺陷。
精神分裂症的陽性癥狀、陰性癥狀和神經認知功能缺陷與特異性受體的關係至今不很清楚，但目前臨床應用中的所有抗精神病藥物對多巴胺受體系統都有一定的作用，這其中認識最清楚的是多巴胺D2受體。而基底節區的D2受體被阻斷後會引起EPS。因此，人們一直希望從新的作用靶點尋找可能的抗精神病葯，包括完全不作用於多巴胺受體系統、新的多巴胺受體亞型。目前已知的抗精神病葯除了作用於多巴胺D2受體外，還對以下受體有不同程度的作用。這些受體都可能成為開發新型抗精神病葯的靶點。
1.1D3受體
D3受體與D2受體有相似的藥理活性，可能是抗精神病藥物的一個重要的作用靶點。推測原因①D3受體選擇性分佈於邊緣葉；②有些精神分裂症病人的D3受體基因變異的頻率明顯高於對照人群，並且這些變異與病人對藥物治療的反應密切相關；（3）D3受體也是一種多巴胺神經末梢的突觸前受體，阻斷此受體可促進多巴胺的釋放。
目前已有很多用於治療精神分裂症的D3受體拮抗劑處於早期開發階段，但都尚未進入臨床研究。其中，氨磺必利（amisulpride）可優先阻斷邊緣葉的D3受體，從而促進DA神經遞質的釋放，對改善精神分裂症陰性癥狀特別有效。
1.2D4受體
D4受體是另一種與D2受體有相似藥理特性的多巴胺受體亞型。早先是由於發現氯氮平可與之呈高親和力結合。但遺傳藥理學研究結果卻表明，藥物對D4受體的作用與對病人的臨床療效並無相關，因為D4受體及其mRNA在人腦中的水平很低。D4受體拮抗劑L-745870的臨床試驗也表明，該葯對治療精神分裂症無效。因此，D4受體究竟是否是抗精神病葯的作用靶點，還有待進一步研究證實。
1.3D1受體
影像學研究表明，精神分裂症患者前額皮質的D1受體密度降低。D1受體的短期興奮作用可逆轉抗精神病藥物誘導猴子的操作記憶功能缺失（workingmemorydeficits）。近期也有研究表明，未用藥物治療的精神分裂症病人，D1受體的利用率（availability）增加，而且D1受體的利用率增加的病人，其操作記憶成績也往往很差。表明D1受體活性與精神分裂症有密切關係。
1.45-HT2A受體
5-HT2A受體是新型抗精神病藥物重要的作用靶點。最初是由干發現氯氮平可阻斷5-HT2A受體，才使人們開始認識到5-HT2A受體拮抗劑在精神性疾病治療中的地位。也有一些文獻報道，精神分裂症患者5-HT2A受體基因異常，這種基因變異與病人對藥物治療的反應密切相關。
1.5谷氨酸受體系統
谷氨酸受體是中樞神經系統主要的興奮性神經遞質系統，精神分裂症患者此受體系統功能異常。關注最多的是NMDA受體亞型與抗精神病藥物的關係，因為作用於此受體亞型的藥物如苯環利定和氯胺酮等都具有精神模擬作用。研究表明：精神分裂症患者幾個腦區的谷氨酸能神經元的突觸前和突觸后標記物都有改變。用甘氨酸或d-cycloserine（NMDA受體的甘氨酸位點變構調節劑）治療精神分裂症患者，顯示對陰性癥狀有輕微療效。但由於作用於NMDA受體的藥物都有潛在的致驚厥作用，因而開發作用干此受體的抗精神病葯尚需作更多的研究。
δ受體也可能是抗精神病藥物的一個作用靶點。它是NMDA受體複合物的一部分，但在腦內也可作為一獨立的單位存在。許多作用於δ受體的藥物正處干早期開發階段，包括rimcozole,BMY-14802和SL-820715等。這類阻斷δ受體的藥物可能對治療精神分裂症患者的陰性癥狀有特殊療效。
2.1氯氮平（clozapine）
氯氮平是20世紀60年代末被開發成功的第一個非典型抗精神病葯。其受體結合特徵與傳統抗精神病葯有很大不同。對於多巴胺系統，大多數抗精神病藥物在治療劑量下，對紋狀體D2受體的佔有率至少在60%，而氯氮平對D2受體的平均佔有率只有20%。離體實驗研究表明，氯氮平對D4受體的親和力比對D2受體強10倍左右，並可與D1，D3和D5受體結合。氯氮平對非多巴胺受體也有廣泛影響，尤其是對5-HT受體，包括對5-HT2、5-HT3及最近發現的5-HT6和5-HT7受體亞型都有一定的親和力。
初期的對比研究表明，氯氮平與典型抗精神病葯對精神分裂症患者陽性癥狀的療效相當或較之更優。儘管氯氮平也有一些藥物不良反應如鎮靜、降低驚厥閾、心動過緩和肝炎等，但由於其很少引起EPS，因而比傳統抗精神病藥物的耐受性更好。只是在1974年報道了氯氮平可引起1%的病人發生致死性的粒細胞缺乏症及10%的病人出現中性粒細胞減少而被撤出市場。
但是，氯氮平對於目前的其他抗精神病藥物治療無效的癥狀卻很有效。一項多中心雙盲試驗研究表明，以氯氮賓士療其他抗精神病葯無效的難治性精神分裂症，可使1/3的病人癥狀得以明顯改善。而目前雖然已有許多新的抗精神病葯與氯氮平具有相似的藥理特徵，但當以雙盲試驗直接比較這些藥物與氯氮平對難治性精神分裂症病人陽性癥狀的緩解作用時，卻發現沒有哪種藥物能比氯氮平更有效。因此，在進行嚴格血液學監測的條件下，該葯目前仍是治療這類難治性精神分裂症病人的首選葯。此外，氯氮平也可改善精神分裂症患者的認知功能，特別對於注意力、口頭表達能力及學習能力有明顯改善作用。
2.2利培酮（risperidone）
利培酮是苯並異惡唑類衍生物，為氟哌啶醇與利色林的化學結構組合而成。對D2受體和5-HT2受體的親和力都比對氯氮平強，對α1、α2和H1受體也有較低親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀，而在高劑量也可引起EPS。其最佳劑量為≤6mg·d-1，大於6-8mg·d-1劑量時藥物不良反應明顯加重而難以耐受，EPS隨劑量增加而增加。利培酮治療難治性精神分裂症具有中等程度的療效，與傳統杭精神病葯療效相似，但弱於氯氮平的療效。利培酮也可改善精神分裂症患者的認知功能。
2.3奧氮平（olanzapine）
奧氮平是三苯二氮卓類化合物，其化學結構與藥理特徵與氯氮平都很相似，但不引起粒細胞缺乏症。它與5-HT2A和M1受體親和力較高，而與D1、D2、H1、α1受體也有較低的親和力。奧氮平對精神分裂症的陽性和陰性癥狀都有改善作用，對陰性癥狀的作用尤其明顯。但其只對原發性陰性癥狀有效，而對繼發性陰性癥狀無效。在長期療效觀察中，奧氮平降低精神分裂症長期複發率的作用比氟呱嚨醇等典型抗精神病葯更強。
2.4奎硫平（quetiapine）
與氯氮平一樣，奎硫平也是一種D2/5-HT受體阻斷劑，也有多受體作用特徵，但整體效價強度比氯氮平低。該葯對5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力，對D2和α2受體有中度親和力，對D1和M1受體親和力較低。奎硫平對邊緣系統的選擇性作用較強。大量臨床對照試驗表明，奎硫賓士療精神分裂症比安慰劑和氟哌啶醇都更有效，其副作用與安慰劑相似，在治療劑量範圍內很少出現EPS，幾乎不引起急性肌張力障礙和血清催乳素水平的升高，也無粒細胞缺乏症的報道。
2.5氨磺必利（amisulpride）
氨磺必利是苯甲胺的取代物，對D2和D3受體有很高的選擇性。與其他非典型抗精神病藥物一樣，氨磺必利治療精神分裂症比安慰劑和氟哌啶醇更有效，且很少發生EPS。氨磺必利最突出的優點在於其對陰性癥狀和情感癥狀有效。它對精神分裂症陰性癥狀的療效明顯優於氟哌啶醇，而其抗抑鬱作用不僅強於氟哌啶醇，也比利培酮的作用更優。氨磺必利治療難治性精神分裂症病人可能有很好的療效。
2.6齊呱西酮（ziprasidone）
齊呱西酮已在美國和很多歐洲國家獲誰上市。其藥理特徵與其他D2/5-HT阻斷劑相似，但其尚具有5-HT1A受體激動效應及選擇性5-HT再攝取抑制作用。該葯的獨特之處在於其可使體重增加減少，並可降低升高的血糖。該葯延長QTC間期的作用強於其他非典型抗精神病葯，因而有可能引起心律失常，用藥時應進行ECG監測。
2.7阿立哌唑（aripiprazole）
阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類化合物。2002年11月已獲FDA批准上市。該葯具有獨特的作用機制，對多巴胺D2和D3受體以及5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高親和力，對多巴胺D4受體、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7受體、α1-腎上腺素受體、組胺H1受體以及5-羥色胺再攝取位點有中等程度的親和力。是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑，而為5-HT2A受體拮抗劑。具有穩定多巴胺系統活性的作用（多巴胺系統活性的增強與減弱可能都與精神分裂症的發病有關）。臨床試驗研究表明，阿立哌唑對精神分裂症陽性和陰性癥狀都有效，長期應用還可降低精神分裂症的複發率，改善情緒和認知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥物都小。耐受性與安慰劑相似。
非典型抗精神病葯不僅阻斷多巴胺D2受體，還對多巴胺D1、D3、D4受體、5-HT受體以及谷氨酸受體等都有作用。正是由於這種多受體作用特徵，使非典型抗精神病藥物較傳統抗精神病葯，其EPS發生率明顯降低，對陰性癥狀及認知功能缺陷的改善作用也明顯增強。隨著生物學與遺傳學的發展，尤其是人類基因組計劃的完成和蛋白質組學的開展，將使人們對精神分裂症發病機制的認識更加深入，抗精神病藥物的治療靶點也可能會從經典的多巴胺受體和5-HT受體系統進步拓展，從而導致新的抗精神病葯的研究和開發。
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