5-羥色胺綜合征

該綜合征的3個特徵是理解此病的關鍵：

第一，5-色胺綜合征不是一種特發性藥物反應，而是一種可預見的中樞神經系統（CNS）受體和外周5-羥色胺受體被5羥色胺過度激活的結果。

第二，過多5-羥色胺產生了一系列臨床表現。

第三，5-羥色胺綜合征的臨床表現範圍從幾乎不能被察覺一直到致命。30多年前，紐約市一名叫Libby Zion的18歲女子因同時使用哌替啶和苯乙肼而死亡，這仍是該可預防疾病的最著名和最生動例子。

5-羥色胺綜合征經常都被描述為一種包括精神狀態改變、自主神經機能亢進和神經肌肉異常的臨床三聯征，但並非所有該病患者都一致存在全部三種表現。5-羥色胺過多的臨床表現可以從輕微病例的震顫和腹瀉到威脅生命病例的譫妄、神經肌肉強直和高熱。臨床醫師的難點是，輕微的癥狀可能很容易被忽略，而無意中加大致病藥物的劑量或增加具有促5-羥色胺能作用的藥物，則可激起嚴重的臨床惡化過程。

5-羥色胺綜合征的發病率被視為反映了臨床實踐中使用的促5-羥色胺能藥物數量的增加。2002年，接受來自診所、醫院和急診室病例報告的毒物暴露監測系統（Toxic Exposure Surveillance System）報告，在26733例暴露於選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）的病人中，7349例發生了顯著的毒性反應，並有93例死亡。有關藥物使用治療劑量時的5-羥色胺綜合征評估，有賴於藥物上市后監測研究。其中一項研究發現，在接受奈法唑酮的病人中，發病率為0.4例/千人月。然而，對5-羥色胺綜合征進行嚴格的流行病學評估是困難的，因為，超過85%的醫師不知道5-羥色胺綜合征是一個臨床診斷。在接受過量SSRIs治療的病人中，5-羥色胺綜合征的發病率大概是14%～16%。

儘管在各種臨床環境下都可發生5-羥色胺綜合征，但仍有幾個障礙限制了臨床醫師診斷該病：

首先，此綜合征表現變化多端，因而可能被漏診。醫師和病人可能會認為一些癥狀（如伴有腹瀉或高血壓的震顫）無關緊要或者與治療藥物無關，可能會將焦慮和靜坐不能誤認為是病人的精神狀態所致。

第二，嚴格應用Sternbach提出的診斷標準有可能排除那些現在被認為其實是輕微的、早期的或亞急性的5-羥色胺綜合征病例。

第三，儘管5-羥色胺綜合征並不罕見，包括老人、兒童及新生兒在內的所有年齡組病人都已被發現有該綜合征，但醫師也不能診斷一種他不了解的疾病。

大量藥物和藥物組合與5-羥色胺綜合征相關。這些藥物包括單胺氧化酶抑製劑(MAOIs)、三環類抗抑鬱葯、SSRIs、阿片類止痛劑、非處方止咳藥、抗生素、減肥藥、止吐葯、抗偏頭痛葯、成癮藥物及草藥；停葯也與此綜合征相關。一個治療劑量的SSRI就能導致5-羥色胺綜合征。

此外，在治療性SSRI方案中加入抑制細胞色素異構體CYP2D6和CYP3A4的藥物也與此綜合征相關。在停止氟西汀治療5周內使用5-羥色胺能藥物會產生藥物相互作用，並最終發展為5-羥色胺綜合征，推測其原因可能是氟西汀去甲基化為去甲氟西汀即一種血清半衰期長於其前體藥物的5-羥色胺能代謝產物。

一些特殊藥物（如不可逆性或非選擇性MAOIs或抑制單胺氧化酶A亞型的MAOIs）與5-羥色胺綜合征嚴重病例強烈相關，特別是當這些葯與哌替啶、右美沙芬、SSRIs或者甲烯二氧甲苯丙胺（MDMA或搖頭丸）混用時。

5-羥色胺綜合征有一系列臨床表現。輕微的病人可能沒有發熱，但有心動過速，體格檢查會發現一些自主神經癥狀，像寒戰、出汗或瞳孔散大。神經檢查可能顯示間斷性震顫或肌陣攣及反射亢進。

中等嚴重程度5-羥色胺綜合征的典型病例有心動過速、高血壓和高熱等生命體征異常。高達40℃的核心溫度在中等程度中毒病人中很常見。體檢常見的體征為瞳孔散大、腸鳴音亢進、出汗及正常皮膚顏色。有趣的是，在中等嚴重程度病人中見到的反射亢進和陣攣，可能下肢顯著重於上肢；只要輕拍一下，膝腱反射經常就會持續陣攣數秒鐘，而肱橈肌反射只有輕微增強。病人可能會有水平眼球陣攣。精神狀態的改變包括輕微興奮、警覺過度及輕微言語急迫。病人可能很容易發生驚跳或採用一種奇特的轉頭動作，表現為在頸項保持中度伸展的同時反覆轉頭。

與上述不同的是，重度5-羥色胺綜合征病人可能有嚴重的高血壓和心動過速，可能突然惡化發展為明顯休克。這種病人可能有躁動性譫妄以及肌肉強直和肌張力亢進。還有，下肢肌張力升高程度也相當大。在危及生命的病例中，肌肉的過度活動可使核心溫度超過41.1℃。在嚴重病例中發生的實驗室檢查異常有：代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、血清氨基轉移酶和肌酐升高、抽搐、腎衰及瀰漫性血管內凝血。然而，多數這些異常都由高熱處理不當所致。

為了更好地描述定義5-羥色胺綜合征的體征和癥狀，研究者根據一個詳細毒理學登記的信息，嚴格評估了連續2222例用5-羥色胺能藥物自殺病例的臨床表現。然後將這些結果與“金標準”（由一名藥物毒理學家做出的5羥色胺綜合征診斷）進行比較。與此綜合征的診斷有統計學顯著性相關的臨床表現主要是神經肌肉表現，包括反射亢進、可誘發的陣攣、肌陣攣、眼陣攣、自發性陣攣、外周肌張力亢進及寒戰。自主神經紊亂包括入院時心動過速、瞳孔散大、出汗、有腸鳴音和腹瀉。與5-羥色胺綜合征顯著相關的精神狀態異常是躁動性譫妄。由肌張力升高引起的高熱（在這個研究中定義為體溫超過38℃）與5-羥色胺綜合征的診斷並不強列相關，但重度中毒病人會發生這種高熱。

癥狀的發作往往很快，經常在換藥后或者服藥自殺后數分鐘內就出現臨床表現。大約60%的5-羥色胺綜合征病人是在初次用藥、藥物過量或改變用藥劑量后6小時內出現。表現輕微的病人可能出現亞急性或者慢性癥狀，但是重度病人可以迅速發展至死亡。據認為，只要繼續使用誘發疾病的藥物，5-羥色胺綜合征就不會自然消退。

5-羥色胺是L-色氨酸通過脫羧和羥基化產生的。它的數量和作用受再攝取機制、反饋迴路及代謝酶綜合作用的緊密調節。5羥色胺受體分為7個5-羥色胺（5-HT）家族（5-HT1到 5-HT7），其中一些還有多個成員（如：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F）。通過等位基因多態性、拼接變異體、受體異構體以及受體雜二聚體形成，還可以對這些成員從結構和功能上進一步分類。

CNS的5-羥色胺能神經元主要見於中縫核（位於從中腦到脊髓的腦幹）。這個系統的腹側末端幫助調節蘇醒、情感行為、攝食、體溫調節、偏頭痛、嘔吐和性行為。下部腦橋和延髓脊上的神經元參與調節傷害感受和運動張力。在外周，5-羥色胺系統幫助調節血管張力和胃腸運動。

儘管多方面證據匯總後表明，5-HT2A受體的激動對5-羥色胺綜合征的發生起主要作用，但似乎單一受體並不能引起此綜合征的發生。其他5-羥色胺受體亞型如5-HT1A，可能通過一種藥效的相互作用促進此綜合征的發生，在此相互作用中，突觸中5-羥色胺激動劑濃度的增加使所有受體亞型都發生飽和。去甲腎上腺素能CNS的機能亢進可能起關鍵作用，因為5-羥色胺綜合征中CNS去甲腎上腺素濃度升高的程度可能與臨床結局相關。其他神經遞質，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑和γ-氨基丁酸(GABA)，可能影響此綜合征的發生，但這些物質的確切作用還不很清楚。多巴胺能受體也參與作用，但此相關性可能緣於藥效的相互作用、5-羥色胺與多巴胺受體之間的直接相互作用、其他機制或將5-羥色胺綜合征誤診為抗精神病藥物惡性綜合征。

沒有實驗室檢查能確診5-羥色胺綜合征。當病人存在震顫、陣攣或者靜坐不能而不伴有其他錐體外束體征時，應使臨床醫師考慮到該診斷，必須根據病人的病史和體格檢查做出推斷。在獲取病史時，醫師應該了解病人使用處方葯和非處方葯、違禁藥和膳食補充劑的情況，因為所有這些藥物都與5-羥色胺綜合征的發生相關。還要對癥狀的演變及其變化速度進行詳細評價。體格檢查應該重點評估深腱反射、陣攣和肌肉強直，此外還要評估瞳孔的大小和反應性、口腔黏膜乾燥情況、腸鳴音強度、皮膚顏色以及有無出汗。

儘管已經提出了幾個診斷標準，但我們描述的診斷規則。在診斷5-羥色胺綜合征時，這些規則比原有標準更簡單、更敏感（84%對75%）和更特異（97%對96%）。（誘發的、自發的和眼球的）陣攣是建立5-羥色胺綜合征診斷的最重要表現。臨床醫師應該始終意識到，高熱和肌張力亢進發生於有生命危險的病例，但肌肉強直可能會掩蓋陣攣和反射亢進這種很有鑒別意義的表現，並因此模糊了5-羥色胺綜合征的診斷。

鑒別診斷包括抗膽鹼能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜合征，這幾種疾病每種都可以依靠臨床背景和用藥史而很容易地與5-羥色胺綜合征進行鑒別。抗膽鹼能綜合征病人反射正常，並表現為“中毒症候群”：瞳孔散大；躁動性譫妄；口腔黏膜乾燥；皮膚髮熱、乾燥、有紅斑；尿瀦留；腸鳴音消失。腸鳴音亢進加上神經肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色可以區分5-羥色胺綜合征與抗膽鹼能中毒症候群。

惡性高熱是一種藥物遺傳學異常，其特徵是潮氣末二氧化碳濃度升高、張力亢進、高熱和代謝性酸中度。該病發生於暴露吸入麻醉劑后數分鐘內。體檢時，皮膚往往呈現為發紺區與鮮紅色斑形成對比的花斑狀。惡性高熱中觀察到的殭屍樣骨骼肌強直和反射減弱可以進一步將該病與5羥色胺綜合征進行區別。

抗精神病藥物惡性綜合征是一種對多巴胺拮抗劑的特發性反應，該病被定義為：緩慢發病、運動徐緩或運動不能、“鉛管樣”肌肉強直、高熱、意識波動和自主神經失調。與5-羥色胺綜合征的迅速發作和運動機能亢進形成對比，抗精神病藥物惡性綜合征的體征和癥狀通常在數日內進展。了解誘發疾病的藥物也有助於區分兩種綜合征：多巴胺拮抗劑產生運動徐緩，而5-羥色胺激動劑產生運動機能亢進。

5-HT綜合征是選擇性5-HT再攝取抑製劑（SSRIs）、三環類抗抑鬱葯（TCAs）、單胺氧化酶抑製劑和其他5-HT能藥物過度刺激5-HT1A受體的結果。SSRIs的使用也綜合征出現的頻率有關。無論年齡與性別，隨著投藥或者5-HT能藥物的超高劑量使用24小時內就可以觀察到發病。5-HT綜合征具有精神、自主性和精神病學障礙三聯征的特徵，出現4個主要癥狀或3個主要癥狀加上2個次級癥狀就可以確診。5-HT綜合征是致命性的，但在眾多的報道中當藥物治療停止均有良好的預后。據報道隨著投藥以賽庚啶或冬眠靈病情即有改善。進一步研究5-HT1A受體阻滯藥物心得安和齊拉西酮的療效尚有待於確證。

5-羥色胺綜合征的治療包括去除誘發疾病的藥物、提供支持治療、控制躁動、使用5-HT2A拮抗劑、控制自主神經失調以及控制高熱。許多5-羥色胺綜合征病例通常在開始治療后和終止5-羥色胺能藥物后24小時內消退，但如果病人所接受藥物的清除半衰期長，代謝產物有活性或作用時間延長，則癥狀可能一直持續。由靜脈輸液和糾正生命體征組成的支持性治療仍然是主要治療。然而，接受保守治療的病人如果病情發生突然惡化，則表明需要做出立即的積極反應。

治療強度取決於疾病嚴重性。輕微病人（如反射亢進、震顫但無發熱）往往只需支持治療、去除誘發疾病的藥物，加用苯並二氮卓類治療。中等嚴重程度的病人需要積極糾正心肺異常和熱量異常，使用5-HT2A拮抗劑可能有益。高熱病人（體溫超過41.1℃）是病情嚴重的病人，應該接受上述各種治療，並加用快速鎮靜、神經肌肉麻痹和經口氣管插管。

無論5-羥色胺綜合征的嚴重程度如何，用苯並二氮卓類藥物控制躁動是治療該綜合征的必要措施。在動物模型中，像安定這樣的苯並二氮卓類能提高生存率，並減弱綜合征中腎上腺素能亢進成分。束縛身體是不可取的，這樣做可通過增強與嚴重乳酸酸中度和高熱相關的等長肌肉收縮而增加死亡率。如果採用了身體束縛，則應立即更換為化學鎮靜。

以藥理學為導向的治療包括5-HT2A拮抗劑。儘管賽庚啶治療5-羥色胺綜合征的療效還沒嚴格確立，但它仍被推薦用於治療該綜合征。在治療成人的5-羥色胺綜合征時，需要的劑量可能為24小時中12～32 mg，該劑量可結合85%～95%的5-羥色胺受體。臨床醫師應該考慮採用的首次劑量是賽庚啶12 mg，然後若癥狀持續存在，則每2小時給葯2 mg。維持劑量為每6小時使用賽庚啶8 mg。賽庚啶只有口服劑型，但可以將藥片碾碎后經鼻飼管給葯。有5-HT2A拮抗劑活性的非典型抗精神病藥物在治療5-羥色胺綜合征時有用。舌下給10 mg奧氮平已被成功應用，但其療效還未被嚴格確定。希望使用腸道外途徑給葯的臨床醫師可以考慮肌肉注射50～100 mg氯丙嗪。儘管氯丙嗪是精神病治療實踐中已被新葯取代的過時藥物，但對於嚴重病例，該葯無疑仍然可以考慮使用。

控制自主神經失調包括穩定波動的脈搏和血壓。由MAOI相互作用引起的低血壓應當採用小劑量直接作用的擬交感神經胺類（如去甲腎上腺素、苯福林和腎上腺素）治療。直接激動劑並不需要細胞內代謝來產生血管活性胺，但它在突觸內的濃度受兒茶酚胺-O-甲基-轉移酶的調節。間接作用的藥物如多巴胺被代謝為腎上腺素和去甲腎上腺素。在正常情況下，單胺氧化酶限制了這些代謝產物在細胞內的濃度。但是，當被抑制時，單胺氧化酶就不能控制腎上腺素和去甲腎上腺素的生成量，隨之發生過強的血流動力學反應。發生了高血壓和心動過速的病人，無論是升壓治療的結果還是中毒本身所致，都應該使用短效藥物（如硝普鈉和艾司洛爾）治療。

高熱的控制包括消除過度的肌肉活動。儘管在中等嚴重程度病例中苯並二氮卓類有用，但高熱（體溫超過41.1℃）的重度病人應該採用非去極化藥物（如維庫溴銨）迅速誘導肌肉麻痹，隨後進行氣管插管和機械通氣。臨床醫師要避免使用琥珀醯膽鹼，因其有與橫紋肌溶解症相關的高鉀血症所致心律失常的危險。最新的個案報告顯示，過早終止神經肌肉麻痹與高熱複發相關。退熱葯對治療5-羥色胺綜合征不起作用，體溫升高由肌肉活動而不是下丘腦體溫調定點改變所致。

臨床醫師的潛在難點有：誤診5-羥色胺綜合征；未能充分理解其進展的快速性；以藥理學為導向的治療出現不良反應。嚴重肌強直的出現可以使肌陣攣和反射亢進不明顯，從而使診斷變模糊。如果不能明確做出正確診斷，則謹慎的做法是，暫不給予拮抗劑治療，而是提供積極的支持治療，用苯並二氮卓類鎮靜，如有必要，則給予插管和麻痹。考慮到病情衰退的速度，臨床醫師應該在出現臨床指征前預先想到是否需要積極治療。

不推薦使用普萘洛爾、溴隱亭和丹曲林治療。普萘洛爾是一種作用時間很長的5-HT1A拮抗劑，在自主神經失調的病人中可能導致低血壓和休克。而且，普萘洛爾能消除可被用來確定治療持續時間和療效的心動過速。溴隱亭（一種多巴胺的拮抗劑）和丹曲林都是沒有效果的療法，引證該葯有用的病例報告極可能是將其他疾病誤診為5-羥色胺綜合征。溴隱亭與5-羥色胺綜合征的發生有關，在被誤診為抗精神病藥物惡性綜合征的病人中，該葯的使用會使5-羥色胺能體征惡化。根據一項報告，1例5-羥色胺綜合征病人在接受溴隱亭和丹曲林治療后體溫突然升高並最終死亡。這個結果得到觀察性研究的支持，在動物模型中，丹曲林對生存率沒有任何影響。

使用賽庚啶和氯丙嗪的拮抗劑療法可能有些意外效果。賽庚啶用於治療5-羥色胺綜合征的劑量可能引起鎮靜，該作用也是治療的目標之一，不能阻止醫師使用該葯。氯丙嗪已經過時，該葯與嚴重的體位性低血壓相關，而且被認為會加重高熱。那些急需胃腸外給葯治療5-羥色胺綜合征的病人往往有高血壓並且卧床，所以體位性低血壓的危險很小。在使用抗精神病藥物后反應性出現的高熱是一種特發性反應，正常的轉歸是低體溫。雖然如此，氯丙嗪不能用於低血壓或抗精神病藥物惡性綜合征的病人，因為該葯可能使臨床表現惡化。

5-羥色胺綜合征可以通過綜合採用下列措施而避免：藥物基因學研究、醫師培訓、調整下醫囑方式和利用技術進步。運用藥物基因組學原理有可能保護有該綜合徵發病危險的病人不使用5-羥色胺能藥物。一旦發生毒性反應，請藥物毒理學家、臨床藥理學部門或者中毒控制中心會診，可以確定促5-羥色胺能藥物和藥物相互作用，幫助臨床醫師預測不良反應，並提供有價值的臨床決策經驗。避免多葯混用是防止5-羥色胺綜合征的關鍵。但是，如果需要多重用藥，則計算機藥物分類系統和使用個人數字助理（PDA）可以發現藥物相互作用，並且可以減少僅依賴記憶來開藥物醫囑。有人提出將上市后監測結果與醫師培訓聯繫起來，以提高對5-羥色胺綜合征的意。