依西美坦片

化學名稱：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷

化學結構式：

分子式：C20H24O2

分子量：296.41

本品為白色糖衣片，除去糖衣后顯白色。

25mg。

成人和老年患者：推薦劑量為25 mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。

早期乳腺癌患者應持續服用本品，直至完成5年的聯合序貫輔助內分泌治療（即他莫昔芬序貫依西美坦） 。或服用本品直至出現腫瘤複發。

晚期乳腺癌患者應持續服用本品直至出現腫瘤進展。

肝功能或腎功能不全的患者無需進行調整劑量。

治療早期和晚期乳腺癌患者的推薦劑量為25 mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。

早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治療后，在未出現複發或對側乳腺癌的情況下，應使用本品繼續治療，直至完成5年的聯合序貫輔助內分泌治療（即他莫昔芬序貫依西美坦）。

晚期乳腺癌患者應持續服用本品直至腫瘤進展。

患者同時接受細胞色素P-450(CYP) 3A4誘導劑，如利福平、苯妥英時，本品的推薦劑量為50 mg，每日一次，餐后服用。

尚未進行中度或重度肝腎功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200 mg時，非危及生命的不良事件有中度增加，基於上述經驗無需進行劑量調整。（見【藥物相互作用】，【葯代動力學】項下"特殊人群"和【注意事項】）

所有採用依西美坦每天25 mg標準劑量的臨床研究結果均顯示，依西美坦總體耐受性良好；不良反應常為輕至中度。

在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4%的患者因不良事件退出治療。最常報告的不良反應為潮熱（22%）、關節痛（18%）和疲乏（16%）。

在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8%。最常報告的不良反應為潮熱（14%）和噁心（12%）。

多數不良反應是由於雌激素生成被阻斷後而產生的正常藥理學反應（如潮熱）。

根據發生的頻率和系統器官類別將報告的不良反應列出如下（見表1） 。

發生頻率定義為：很常見 (>10%)，常見 (>1%，<10%)，少見 (>0.1%，<1%)，罕見 (>0.01%，<0.1%)。

[u]血液和淋巴系統異常 [/u]

依西美坦治療晚期乳腺癌患者罕見有血小板減少或白細胞減少的報告。約有20%的患者接受本品后出現偶發的淋巴細胞減少，特別是既往有淋巴細胞減少症的患者；但這些患者的淋巴細胞平均計數並未隨時間延長發生顯著變化，也沒有觀察到相應病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未發現以上異常。

[u]肝膽系統異常 [/u]

發現包括肝酶、膽紅素和鹼性磷酸酶在內的肝功能檢驗參數升高。

[u]早期乳腺癌輔助治療 [/u]

2項嚴格對照研究對依西美坦在絕經后早期乳腺癌婦女中的耐受性進行了評價，該2項臨床研究分別為IES研究（Intergroup Exemestane Study）（見【臨床試驗】）和027研究（特別設計的隨機、安慰劑對照、雙盲、平行研究以評價依西美坦治療2年以上對骨代謝、激素、脂質和凝血因子影響）

基於試驗藥物己知的藥效作用特點和不良反應特徵，某些不良事件通過陽性列表（positive checklist）主動搜索。2項研究的癥狀和體征嚴重程度均根據CTC（Common Toxicity Criteria ）的標準分級。IES研究中，一些疾病/狀況的監測通過陽性列表評估而沒有對其嚴重程度進行評價。這些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、婦產科疾病、骨質疏鬆症、骨質疏鬆性骨折、其它原發性腫瘤和住院治療。

在IES研究中患者接受輔助治療的中位治療時間分別為依西美坦組27.4個月，他莫昔芬組27.3個月。027研究中接受輔助治療的中位治療時間依西美坦組和安慰劑組均為23.9個月。IES研究的中位觀察持續時間為依西美坦組34.5個月，他莫昔芬組34.6個月。027研究的中位觀察持續時間均為30個月。

總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。在IES研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發生率依西美坦組為6.3%，他莫昔芬組為5.1%。027研究中，患者因為不良事件而中斷治療的發生率本品為12.3%，安慰劑組為4.1%。在IES研究中，依西美坦組患者出現任何原因的死亡發生率為1.3%，而他莫昔芬組的患者為1.4%。由於中風死亡的患者依西美坦組有6例，他莫昔芬組有2例。由於心衰死亡的患者依西美坦組有5例，他莫昔芬組有2例。

心臟缺血事件的發生率（心肌梗塞、心絞痛和心肌缺血）依西美坦組為1.6%，他莫昔芬組為0.6%。心衰的發生率依西美坦組為0.4%，他莫昔芬組為0.3%。

IES研究中在治療期間和治療結束后1個月內，患者治療后出現的各種原因引起的發生率≥5%的不良事件和疾病見表2。

在IES研究中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組在肌肉骨骼系統和神經系統的不良事件發生率較高，包括以下發生率低於5%的事件[骨質疏鬆症（ 4.6%對2.8%）、骨軟骨病和扳機指（0.3%對0 ）、感覺異常（2.6%對 0.9%）、腕管綜合征（2.4%對0.2%）和神經疾病（0.6%對0.1%）]。腹瀉在依西美坦組發生得更頻繁（4.2%對2.2%）。在依西美坦組中有94例（4.2%）患者發生臨床骨折，他莫昔芬組中有71例（3.1%）。中位治療持續時間約30個月和中位隨訪時間約52個月後，依西美坦組胃潰瘍的發生率比他莫昔芬組稍高（0.7%對<0.1%）。依西美坦組中出現胃潰瘍的大部分患者在研究期間同時接受過非甾體類抗炎藥物治療和/或既往有胃潰瘍病史。

與他莫昔芬相關的具有較高發生率的不良事件有肌肉痙攣（3.1%對1.5%）、血栓栓塞（2.0%對0.9%）、子宮內膜增生（1.7% 對0.6%）和子宮息肉（2.4%對0.4%）。

在IES研究中，依西美坦組和他莫昔芬組缺血性心血管事件發生率分別為4.5%與4.2%。對於任何一個單獨的心血管事件，兩組間未發現有顯著性差異，包括高血壓（9.9%與8.4%）、心肌梗塞（0.6% 與0.2%）和心衰（1.1%與0.7%）。

027研究中常見的不良事件見表3。

在027研究中, 依西美坦與血漿HDL-膽固醇平均7-9%的降低相關，而安慰劑組則增高1%。載脂蛋白A1在依西美坦組降低5-6%，但在安慰劑組降低為0-2%。兩組中，其他血脂指標的分析結果（總膽固醇、LDL膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白 B、脂蛋白-a）相似。這些結果的臨床意義尚不清楚。

[u]晚期乳腺癌的治療[/u]

在臨床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25 mg/天的治療。總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。僅有1例患者的死亡可能與接受依西美坦治療有關。1例患有冠心病的80歲女性患者在接受依西美坦治療后第9周出現心肌梗塞伴隨多臟器功能衰竭。在上述臨床研究中，僅有3%的患者因為不良事件而停止治療，主要發生在治療的前10周，之後因為不良事件而停止治療的很少見（0.3%）。

在一項對照研究中，對358名接受依西美坦治療的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治療的患者進行了不良反應評價。接受依西美坦治療的患者因為不良事件而停止治療的發生率低於醋酸甲地孕酮組，分別為2%和5%。與藥物有關或不能確定原因的不良事件中依西美坦組和醋酸甲地孕酮組的發生率分別為：潮熱（13%對5%）、噁心（9%對5%）、乏力（8%對10%）、出汗增多（4%對8%）和食慾增加(3%對6%）。醋酸甲地孕酮組中患者體重增加（>10%基線體重）的比例顯著高於依西美坦組，分別為17%和8%。

在該項對照研究中，接受依西美坦25 mg/天治療的患者中，任何原因引起的較少發生的不良事件（發生率2%-5%）有發熱、疲乏、感覺異常、病理性骨折、支氣管炎、鼻竇炎、皮疹、瘙癢、尿路感染和淋巴水腫。

在全部臨床研究中（N=1058），接受依西美坦25 mg/天治療的患者(除對照研究外)中觀察到的任何原因引起的發生率≥5%的其它不良事件有腫瘤局部疼痛（8%）、虛弱（6%）和發熱（5%）。上述臨床研究的患者中，任何原因引起的發生率為2%-5%的不良事件有胸痛、感覺遲鈍、意識錯亂、消化不良、關節痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脫髮。

實驗室檢查：早期乳腺癌患者中依西美坦組血液學毒性（≥ CTC 1級）的發生率低於他莫昔芬組。2組CTC 3或4級不良反應的發生率都很低（大約0.1%）。在晚期乳腺癌的臨床研究中，約20%接受依西美坦治療的患者發生CTC 3或4級的淋巴細胞減少，其中有89%的患者在治療前就有輕度的淋巴細胞減少，40%的患者在治療后恢復或嚴重程度下降。未觀察到病毒感染顯著增加和機會性感染。在晚期乳腺癌患者的治療中血漿AST、ALT、鹼性磷酸酶和γ-谷氨醯轉移酶水平大於正常範圍上限的5倍（例如≥CTC 3級）的報告罕見，但是大部分出現於有潛在肝和/或骨轉移的患者中。在晚期乳腺癌患者的對照研究中無肝轉移情況下發生CTC 3或4級γ-谷氨醯轉移酶水平升高的發生率在依西美坦組為2.7%，醋酸甲地孕酮組為1.8%。

在早期乳腺癌患者中，依西美坦組比他莫昔芬組或安慰劑組更易發生膽紅素、鹼性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中與治療相關的膽紅素水平的升高（任何CTC等級）的發生率，依西美坦組為5.3%，他莫昔芬組為0.8%；在027研究中依西美坦組為6.9%，安慰劑組沒有發生。CTC 3或4級的膽紅素水平升高的發生率，依西美坦組為0.9%，他莫昔芬組為0.1%。任何CTC等級的鹼性磷酸酶水平升高的發生率，在IES研究中依西美坦組為15.0%，他莫昔芬組為2.6% ；在027研究中依西美坦組為13.7%，安慰劑組為6.9%。肌酐水平升高的發生率，在IES研究中，依西美坦組為5.8%，他莫昔芬組為4.3%；在027研究中依西美坦組為5.5%，安慰劑組沒有發生。

依西美坦組觀察到與治療時間相關的骨密度下降。從基線到治療24個月骨密度的改變見下表。試驗中不允許伴隨使用雙膦酸鹽、補充維生素D和鈣。

藥物/實驗室檢查相互作用：在臨床實驗室檢查的結果中未觀察到臨床相關的改變。

上市后經驗

[u]免疫系統異常[/u]

少見：過敏反應

肝膽系統異常：肝炎，淤膽型肝炎

由於不良反應來自不確定人群的自發報告，故經常無法正確評估其發生頻度或確定與藥物之間的因果關係。

[u]皮膚和皮下組織異常[/u]

常見：蕁麻疹，皮膚瘙癢

禁用於已知對藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經前和妊娠或哺乳期婦女。

妊娠婦女服用依西美坦可能產生胎兒傷害。基於依西美坦的作用機制，預期可引起生殖不良反應。在大鼠和兔的非臨床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流產作用。

依西美坦禁用於妊娠或可能妊娠的婦女。如果患者在妊娠期間使用該葯，或在使用該葯期間發生妊娠，應告知患者該葯對胎兒的潛在危害。

運動員慎用。

本品不適用於內分泌狀態為絕經前的女性。因此，如臨床允許，應進行LH、FSH和雌二醇水平的檢測以確定是否處於絕經后狀態。也不應與含有雌激素的藥物聯合使用，此類藥物將影響其藥理作用。

有肝功能或腎功能損害的患者應慎用。

依西美坦片劑含有蔗糖，對於罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應使用。

依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應（可能表現為遲發性）。

由於本品是強效降低雌激素的藥物，預計會引起骨密度降低。依西美坦用於輔助治療時，患有骨質疏鬆症或有骨質疏鬆風險的女性在治療開始時應採用骨密度測量法對骨礦物質密度進行正規檢查。儘管尚無足夠數據表明本品會引起骨密度降低，但如需要則應進行骨質疏鬆的治療。接受本品治療的患者應仔細監測骨密度。

因為早期乳腺癌婦女中相關的維生素D嚴重缺乏極其普遍，應該在開始芳香酶抑製劑治療前考慮進行25羥基維生素D水平的例行評估。

對於駕駛和機械操作的影響：有使用本品后發生睏倦、嗜睡、衰弱、眩暈的報告。應提醒使用本品的患者，如果發生這些癥狀，其操作機器或駕車的體力和/或精神狀態可能會受到影響。

孕婦：妊娠分類X。

妊娠婦女應用依西美坦 可能有胎毒性，且對絕經前乳腺癌婦女未證實臨床獲益。依西美坦禁用於妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒有在妊娠婦女中進行足夠且控制良好的研究。

給大鼠口服1 mg/kg 的依西美坦，發現14C 標記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內依西美坦及其代謝產物的濃度大致相等。在交配前14 天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15 或20天，然後在哺乳期第21 天起重新給予依西美坦，當依西美坦的劑量達到4mg/kg/天（約相當於人用推薦劑量的1.5 倍，按mg/m 計算）時可以觀察到胎盤重量的增加。當依西美坦劑量等於或大於20mg/kg/天時可以觀察到過期妊娠和異常分娩或難產。在這些劑量也可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數量下降、胎仔體重下降和骨化延遲。在胎仔器官發生階段給予妊娠大鼠依西美坦，劑量直至810mg/kg/天（約相當於人用推薦劑量的320 倍，按mg/m 計算）也未觀察到胎仔畸形。在胎仔器官發生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天（約相當於人用推薦劑量的70 倍，按mg/m計算）時可以導致胎盤重量的下降。劑量在270mg/kg/天時可以觀察到流產、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在兔子中劑量直至270mg/kg/天（約相當於人用推薦劑量的210 倍，按mg/m2 計算）時未發現胎仔畸形發生率的增加。

如果患者在妊娠期間使用該葯，或在使用該葯期間發生妊娠，應告知患者該葯對胎兒的潛在危害及流產的潛在風險。

哺乳期婦女：本品僅適用於絕經後婦女。然而，大鼠口飼放射標記的依西美坦后15分鐘內乳汁中出現依西美坦相關的放射性標記物。在單次口飼劑量為1 mg/kg的14C標記的依西美坦后24小時，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產物的濃度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因為許多藥物可以泌入人乳汁中，所以應防止哺乳期婦女不慎使用本品。

尚未評估本品在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。

在老年患者中使用本品無特別注意事項。參見【用法用量】。

體外實驗 證據表明本品通過細胞色素P450(CYP) 3A4和醛酮還原酶代謝，並不抑制任何主要的CYP同功酶。在臨床葯代動力學研究中發現，採用酮康唑特異性抑制CYP 3A4對依西美坦的葯代動力學無顯著影響。

在研究本品與利福平（強效CYP 450誘導劑）相互作用的試驗中，利福平劑量為每天600 mg，依西美坦單次劑量為25 mg，兩者聯用，依西美坦血葯濃度-時間曲線下面積（AUC）減少了54%，最大血葯濃度（Cmax）減少了41%。儘管尚未對這種相互作用的臨床意義進行評估，但是與已知對CYP3A4有誘導作用的藥物，如：利福平、抗驚厥葯[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有貫葉連翹提取物 [St John's Wort]的中草藥製劑，合併用藥時，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會降低本品的療效。因此建議同時接受有效的細胞色素P-450(CYP) 3A4誘導劑的患者進行劑量調整（見【用法用量】和【藥物相互作用】）。

徠依西美坦應慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯合使用。尚無本品與其他抗癌藥物聯合使用的臨床經驗。不應將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯合使用，這將會降低其藥理作用。

在依西美坦的臨床研究中，女性健康志願者單次給藥劑量高達800 mg，絕經后的晚期乳腺癌女性高達每日600 mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導致出現危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實驗中，當單次口服劑量分別相當於人用推薦劑量的2000和4000倍時（按mg/m計算），可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，應給予對症處理。應採用常規支持性治療，包括對患者密切的生命體征監測和臨床觀察。

曾有1名男童（年齡不詳）誤服依西美坦片1片（25 mg），最初的體檢正常，但1小時后血常規檢測提示白細胞增多（白細胞25000/mm，中性粒細胞90%）。4天後血常規檢測正常，未給予任何治療。

以下信息主要來自國外進行的臨床試驗。

早期乳腺癌的輔助治療

IES 031是一項針對絕經后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25 mg/天)對比他莫昔芬(20或30 mg/天)治療的國際多中心隨機雙盲研究。在接受他莫昔芬輔助治療2-3年後疾病無進展的患者，隨機給予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治療，以完成共5年的內分泌治療。

該研究的主要目的是評價無病生存期（DFS），即比較絕經后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年後序貫依西美坦與繼續使用他莫昔芬完成5年內分泌治療的療效。無病生存期（DFS）定義為患者隨機入組到出現乳腺癌局部或遠處複發、對側乳腺癌或任何原因死亡的時間。

該研究的次要目的是比較兩組的總生存期和長期耐受性。觀察指標還包括出現對側乳腺癌的時間和無遠處複發時間。

在意向性治療分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年後隨機分為序貫依西美坦（25 mg/天，N=2352）和繼續接受他莫昔芬組（每天劑量與隨機入組前相同，N=2372）。人口統計學特徵和腫瘤基線特徵見表1，既往乳腺癌治療見表2。

表6. IES研究中絕經后早期乳腺癌患者的人口統計學特徵和腫瘤基線特徵（ITT人群）

表7. IES研究中絕經后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治療情況（ITT人群）

經過約30個月（中位值）的治療，隨訪約52個月（中位值）的結果顯示：2-3年的他莫昔芬輔助治療後序貫應用依西美坦的患者與持續接受他莫昔芬輔助治療的患者相比，序貫應用依西美坦的患者的無病生存率（DFS）提高，具有臨床和統計學意義。分析顯示與他莫昔芬相比，在研究觀察期依西美坦降低了24%的乳腺癌複發風險（風險比=0.76，p=0.00015）。依西美坦相對於他莫昔芬的無病生存療效獲益更明顯，與淋巴結情況或既往化療無關。

依西美坦還顯著降低了對側乳腺癌發生的風險（風險比=0.57，p=0.04158）。

在所有研究人群中，觀察到依西美坦組（222例死亡）比他莫昔芬組（262例死亡）的總生存有提高的趨勢，風險比為0.85（log-rank 檢驗：p=0.07362），顯示依西美坦組死亡風險降低了15%。在對事先設定的預后因素（如雌激素受體狀態，淋巴結狀態，既往化療，激素替代治療藥物的使用和雙膦酸鹽藥物的使用）進行校正後，觀察到依西美坦組比他莫昔芬組死亡風險減低了23%（風險比為0.77 ；Wald Chi square檢驗：p=0.0069），具有統計學意義。

表8.總結了所有患者（意向性治療人群）和雌激素受體陽性患者的主要療效結果。

對雌激素受體陽性或受體狀態不明患者進行的進一步亞組分析顯示，未經調整的死亡風險比為0.83（log-rank 檢驗：p=0.04250），顯示本品可降低17%的死亡風險，具有臨床和統計學意義。

關於骨的亞組研究分析結果表明，採用2-3年的他莫昔芬輔助治療後序貫應用依西美坦治療，患者的骨密度出現中度降低。在總分析中，30個月的治療過程中依西美坦組新發骨折的比例高於他莫昔芬組（分別為4.5%和3.3%，p=0.038）。

一項關於子宮內膜的亞組分析結果表明，接受依西美坦治療2年後患者的子宮內膜厚度平均減少了33%，而他莫昔芬組則無明顯變化。研究治療開始時報告有子宮內膜增厚的患者，在採用依西美坦治療後有54%的患者得到了逆轉([5 mm)。

中位隨訪87 個月

在 30 個月的中位治療期和87 個月的中位隨訪期后的結果顯示，相較於三苯氧胺連續治療，三苯氧胺輔助治療2 至3 年後序貫應用依西美坦治療與DFS 具有臨床和統計學顯著改善相關。分析顯示，在觀察研究期間依西美坦較三苯氧胺降低了16% 的乳腺癌複發風險 (風險比為0.84, p =0.002)。無論淋巴結狀態或既往化療狀況如何，依西美坦在DFS 方面的獲益效應均超過三苯氧胺。

依西美坦亦顯著延長無乳腺癌生存期(風險比為 0.82, p = 0.00263)，以及無遠處複發生存期(風險比為 0.85, p = 0.02425)。依西美坦亦降低了對側乳腺癌發生風險，但是該效應不具有統計學意義(風險比為 0.74, p = 0.12983)。在整體研究人群中，與三苯氧胺 (420 例死亡) 相比，在依西美坦組(373例死亡)中觀察到有改善總生存期的趨勢，風險比為 0.89 (log-rank 檢驗: p = 0.08972)，這意味著依西美坦可降低11%死亡風險。而在雌激素受體陽性或狀態未知的亞組患者中，未校正的總生存風險比為0.86 (log-rank 檢驗: p = 0.04262)，意味著降低了14%死亡風險，具有臨床和統計學意義。

在整體研究人群中，根據預先設定的預后因素(即：雌激素狀態, 淋巴結狀態, 既往化療, 應用HRT和應用雙磷酸鹽)進行校正時，依西美坦較三苯氧胺可降低18%的死亡風險，具有統計學意義 (總生存風險比為 0.82； Wald Chi square 檢驗：p = 0.0082) 。

與僅接受三苯氧胺治療的患者相比，依西美坦治療患者的第二(非乳腺) 原發癌發生率較低 (5.6% vs.7.6%)。(參考：96-OEXE-031 臨床研究方案概要)。

關於骨的亞組研究結果顯示，採用2－3年的三苯氧胺後序貫依西美坦 2 至3年在治療期間增加了骨丟失（依西美坦組，36個月時BMD自基線百分比變化：-3.37 [脊柱], -2.96 [全髖部；以及三苯氧胺組：-1.29 [脊柱]，-2.02 [全髖部])。但在隨訪期末，治療組之間BMD較基線改變的差異很小，但三苯氧胺組所有部位的 BMD最終降低幅度略微大些(依西美坦組，治療后24個月時BMD自基線百分比變化 -2.17 [脊柱], -3.06 [全髖部]，以及三苯氧胺組：-3.44 [脊柱], -4.15 [全髖部])。

晚期乳腺癌的治療

一項經同行審核的隨機對照臨床研究評價了依西美坦對晚期乳腺癌的療效。試驗比較了依西美坦（25 mg/天）和標準甲地孕酮治療經他莫昔芬輔助或一線治療期間或之後出現疾病進展的絕經後晚期乳腺癌患者，結果表明依西美坦能延長生存期、腫瘤進展時間（TTP）、腫瘤治療失敗時間（TTF）。

在一項國際多中心隨機雙盲研究及2項多中心單組研究中，經他莫昔芬針對轉移病灶或輔助治療后疾病仍有進展的絕經後晚期乳腺癌婦女，給予依西美坦（25 mg/天）。一些患者既往接受過細胞毒藥物作為輔助治療或針對轉移病灶的治療。

這三項研究的主要目的是評價客觀緩解率（完全緩解[CR]和部分緩解[PR]）。在對照研究中腫瘤進展時間和總生存期也作為評價指標。客觀緩解率按照世界衛生組織（WHO）標準判定，在對照研究中提交到對患者治療不知情的獨立評審委員會評判。在對照研究中，769例患者隨機接受依西美坦25 mg/天治療（N=366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40 mg治療（N=403）。人口統計學特徵和基線特徵見表9。

表9. 對照研究中接受他莫昔芬治療后疾病進展的絕經後晚期乳腺癌患者的人口統計學特徵和基線特徵

對照研究的治療結果見表10。對照研究中，依西美坦的客觀緩解率與醋酸甲地孕酮組比較沒有差異。在2項單組研究中，依西美坦的緩解率分別為23.4%和28.1%。

表10. 在對照研究中針對經他莫昔芬治療后疾病進展的絕經後晚期乳腺患者的療效結果

在治療組中極少出現死亡病例，因此無總生存期差異。在對照研究中腫瘤進展時間的Kaplan-Meier曲線見圖1

1.藥理

依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑製劑，其結構與天然雄烯二酮底物相似。絕經後婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉化而成。通過抑制芳香化酶從而阻斷患者體內雌激素的生成是一種有效的、選擇性的治療絕經后激素依賴型乳腺癌的方法。5 mg的依西美坦即可顯著降低絕經後婦女的血清雌激素水平，劑量達10-25 mg時可最大程度（>90%）降低雌激素水平。絕經后的乳腺癌患者接受每日25 mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98%。

依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17-羥衍生物的結構有關，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時可見。在依西美坦重複每日給葯的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。

因此，應用依西美坦的患者不需要使用糖皮質激素或鹽皮質激素的替代療法。在低劑量應用依西美坦時可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應預計與其藥理學特性有關，可能是由雌激素水平下降導致垂體水平的反饋導致的。體內雌激素水平的降低會刺激垂體分泌促性腺激素，絕經後婦女也如此。

2.毒理研究

毒理學研究：大鼠和犬的重複給葯的毒理學效應通常因依西美坦的藥理學活性所致，如對生殖系統和附屬器官產生的影響。其他毒理學效應（肝、腎或中樞神經系統）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時發生，一般認為無臨床意義。

致突變性：在體外細菌（Ames 實驗）和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺細胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對人類淋巴細胞有致畸變作用，但在體內（在小鼠骨髓中進行的微核實驗）沒有致畸變作用。在體外實驗中依西美坦不增加大鼠肝細胞非常規DNA合成。

生殖毒性：與人體系統暴露量（應用25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會導致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據。

致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關的腫瘤發生。雄性大鼠研究中，由於慢性腎病導致的早期死亡，於第92周終止實驗。小鼠2年的致癌性研究中，發現中、高劑量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發生率。這一發現被認為與肝臟微粒體酶的誘導有關，微粒體酶的誘導只在小鼠體內而未在臨床研究中發現。高劑量依西美坦（450 mg/kg/天）作用於小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時才發生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關的上述效應。

健康絕經後婦女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在達到血漿峰濃度后其濃度以多指數形式下降，平均終末半衰期約24小時。依西美坦在體內廣泛分佈，並主要通過代謝從體循環中清除。在單次（10mg至200 mg）或多次（0.5mg至50 mg）口服給葯后，依西美坦的葯代動力學呈劑量-效應關係。在多次給予依西美坦25 mg/天之後，其血漿濃度與單次給葯后的水平相似。

對絕經後晚期乳腺癌患者和健康絕經後婦女，在單次或多次給葯后對其葯代動力學參數進行比較，依西美坦在乳腺癌患者體內比在健康婦女體內吸收的更快，平均達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。在多次給葯之後，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經後婦女低45%，同時系統暴露量相對較高。在多次給葯后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4 ng·hr/mL)大約是健康婦女的2倍(41.4 ng·hr/mL)。

吸收：在口服放射性標記的依西美坦后，至少42%的放射性物質由胃腸道吸收。依西美坦的血漿濃度在高脂肪早餐后大約增加40%。

分佈：依西美坦廣泛地分佈於組織內。90%與血漿蛋白結合而且血漿結合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結合。分佈在血細胞中的依西美坦及其代謝產物的量可以忽略。

代謝和排泄：給予健康絕經後婦女放射性標記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質的累積排泄量相似（1周內尿樣中為42±3%，糞便中為42±6%）。經尿排泄的原形葯低於給藥劑量的1%。依西美坦被大量代謝，在血漿中原形葯的量低於總給藥量10%。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨後形成許多二級代謝產物。各代謝產物僅佔少量的藥物相關物質。代謝產物是非活性的或與原葯相比其對芳香化酶的抑制作用下降。1種代謝產物可能具有雄激素活性。人肝臟離體研究結果顯示，細胞色素P-450(CYP) 3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。

特殊人群

老年人：對年齡在43-68歲的健康絕經後婦女進行葯代動力學研究，沒有發現該年齡段有年齡相關的依西美坦葯代動力學的改變。

性別：禁食條件下，依西美坦單次給葯25 mg后，健康男性（平均年齡32歲）的葯代動力學與健康絕經後婦女（平均年齡55歲）相似。

人種：尚未評估人種對依西美坦葯代動力學的影響。

肝功能不全 ：在中度或重度肝功能不全（Childs-Pugh B或C級）的受試者中進行了依西美坦葯代動力學研究。 25 mg單劑量口服給葯后，依西美坦的AUC（血葯濃度-時間曲線下面積）約比健康志願者AUC高3倍。尚未進行中度或重度肝功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200 mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基於上述經驗無需進行劑量調整。

腎功能不全：依西美坦25 mg單劑量口服給葯后，中度或重度腎功能不全（肌酐清除率<35 mL/min/1.73 m2）的受試者AUC約比健康志願者高3倍。尚未進行中度或重度腎功能不全患者長期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200 mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基於上述經驗無需進行劑量調整。

兒童：尚未進行兒童患者葯代動力學研究。

30℃以下保存。

水泡眼包裝(PVC/鋁箔)，30 片/盒，15 片/盒，7 片/盒

白色塑料瓶，30 片/瓶，15 片/瓶，7 片/瓶

36個月

進口藥品註冊標準JX20000423