西洛他唑片

化稱：-〔-（-環基--唑--基)丁氧基〕-，，二氫- （） -喹諾酮。

化構式：

式：

分子量：369.47

本品為白色或類白色片。

1．嚴重不良反應

(1)有時會發生充血性心衰、心肌梗死、心絞痛、室性心動過速，發生率不明。發現異常時，應停止給葯，並進行適當處理。

(2)出血：

有發生腦出血等顱內出血（初期癥狀：頭痛、噁心·嘔吐、意識障礙、半身不遂）的可能，發生率不明。有這些癥狀時應停止給葯並進行適當處理。

有發生肺出血（發生率不明）、消化道出血、鼻出血、眼底出血（0.1%以下）等的可能。有這些癥狀時應停止給葯並進行適當處理。

(3)有發生全血細胞減少、粒細胞缺乏症（發生率不明）、血小板減少(0.1%以下)的可能，應充分注意觀察，發現異常時應停止給葯並進行適當處理。

(4)間質性肺炎（發生率不明）：有時出現伴隨發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸性粒細胞增多的間質性肺炎。有上述癥狀時，應停止給葯，並進行給予腎上腺皮質激素等的適當處理。

(5)肝功能障礙（0.1～5%以下）、黃疸（發生率不明）:因為有發生AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH等升高和黃疸等，應充分注意觀察，發現異常時應停止給葯並進行適當處理。

2．一般不良反應

注 1）此時應停止給葯

注 2）此時應給予減量或停止給葯等適當的處理。

1.出血患者（血友病、毛細血管脆弱症、顱內出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃體出血等）（可能增加出血）；

2.充血性心衰患者（可能會加重癥狀）[本品是具有PDE3抑制作用的藥物。在國外有報道，具有PDE3抑制作用的藥物（米力農、維司力農），在以充血性心衰（NYHA分類III～IV）患者為對象的安慰劑對照長期比較試驗中，其存活率比安慰劑低。另外，對未患充血性心衰的患者長期給予包括本品在內的PDE3抑製劑時的預后尚不明確]；

3.對本品的成份有過敏史的患者；

4.妊娠或有可能妊娠的婦女。

1．慎重給葯（以下患者慎重給葯）

(1)月經期的患者（可能增加出血）；

(2)有出血傾向的患者（可能會加重出血）；

(3)正在使用抗凝葯（華法林）或抗血小板葯（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓葯（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1製劑及其衍生物（前列地爾、利馬前列素阿法環糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情況下使用）；

(4)合併冠狀動脈狹窄的患者（給予本葯所致的心率增加有可能誘發心絞痛）；

(5)有糖尿病或糖耐量異常的患者（可能出現出血性不良反應）；

(6)重症肝功能障礙患者（西洛他唑的血中濃度可能升高）、重症腎功能障礙患者（西洛他唑代謝物的血中濃度可能升高）；

(7)血壓持續上升的高血壓患者（惡性高血壓等）。

2．重要的注意事項

(1)對腦梗死患者應在腦梗死癥狀穩定后開始給葯。

(2)在合併冠狀動脈狹窄的患者中，當本品給葯過程中出現過度心率增加時，有誘發心絞痛的可能性，此時，需採取減量或終止給葯等適當的處置。

(3)對腦梗死患者給葯，在注意與其他抑制血小板聚集藥物相互作用的同時，對持續高血壓患者的給葯應慎重，給葯期間需充分控制血壓。

3．其他注意事項

(1)在遺傳性持續顯著高血壓、並已發生腦卒中的SHR-SP大鼠（自發性高血壓腦卒中大鼠）中，與對照組相比，西洛他唑0.3%混餌給葯組存活期縮短（平均壽命：西洛他唑組40.2周、安慰劑組43.5周）。

(2)據國外報道，西洛他唑0.1g與HMG-CoA還原酶抑製劑洛伐他汀80mg合併給葯時，與洛伐他汀單獨給葯相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。

1.孕婦及有可能妊娠的婦女不要服藥（動物（大鼠）試驗中，有異常胎兒增加、出生時體重低，以及死亡仔增多的報道）；

2.哺乳期婦女服藥時應避免授乳（動物（大鼠）試驗中，有進入乳汁的報道）。

對低出生體重兒、新生兒、乳兒、幼兒，以及小兒的安全性尚未確立（使用經驗少）。

本葯主要由肝代謝酶CYP3A4代謝，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代謝，注意合用。

有關人體過量服用本品的資料有限。過量用藥的急性癥狀表現為過強的藥理作用，表現為嚴重的頭痛、腹瀉、低血壓、心動過速，還有可能會有心律不齊。應注意觀察病人並給予輔助治療。由於西洛他唑與蛋白的結合率高，在血液透析和腹膜透析時不易被有效地去除。口服西洛他唑的LD50在小鼠和大鼠是>5.0g/kg，在狗是>2.0g/kg。

一、藥理作用

1．抗血小板作用

（1）體外(In Vitro)

·對於人體血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導致的血小板聚集。此外，還可抑制切應力誘導的血小板聚集。

·對於人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導致的血小板一次聚集，還有解離由誘導因子導致的血小板聚集塊的作用。

·抑制人體血小板中血栓素A2的產生。

·抑制人體血小板中血液凝固的促進活性。

（2）體內(In Vivo)

·用比格犬及豬進行口服給葯試驗，可抑制由ADP、膠原導致的血小板聚集。

·大鼠連續口服給葯，不減弱對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用。

·慢性動脈閉塞症患者及腦梗死患者口服后，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導致的血小板聚集。

·人體給葯后迅速產生血小板聚集抑制作用，連續服用也可維持效果而不減弱。

· 停用本品即可使被抑制的血小板聚集能隨本品血葯濃度的衰減而恢復到給葯前值，未發現反跳現象（聚集亢進）。

2．抗血栓作用

·可抑制因從靜脈向小鼠體內注入ADP、膠原而誘發的肺栓塞致死。

·可抑制因向犬的股動脈注入月桂酸鈉，而誘發的血栓性後肢循環不全的進展。

·可抑制將犬的股動脈置換為人工血管，而誘發的局部血栓栓塞癥狀。

·可抑制豬頸動脈電刺激誘發的血栓形成。

·可減少家兔頸內動脈中注入花生四烯酸而出現的腦梗死域。

·可減少一過性腦缺血發作患者的發作次數。

3．血管擴張作用

·可鬆弛KCl、前列腺素F2α引起的犬離體股動脈、大腦中動脈及基底動脈的收縮。

·增加麻醉犬股動脈、椎動脈、頸總動脈及頸內動脈的血流量。

·增加麻醉犬及麻醉貓的腦皮質的血流量。

·增加未麻醉大鼠的腦皮質或丘腦下部的血流量。

·對慢性動脈閉塞症患者通過體積描記法可以觀察到踝關節、腓腸部組織血流量有所增加。進而，通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。

·通過氙吸入法發現本品可增加缺血性腦血管障礙患者的腦血流量。

4. 對血管細胞的作用

·抑制人的培養血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝入。

·抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人體的培養內皮細胞導致的乳酸脫氫酶漏出。

5. 作用機理

·本品可抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，還可抑制血栓素A2導致的血小板聚集。

·本品通過選擇性地抑制血小板及血管平滑肌內的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性，發揮抗血小板作用及血管擴張作用。

·在培養的人體血管內皮細胞或前列腺素E1存在下，本品增強人血小板中血小板聚集的抑制作用。

·在前列環素或腺苷存在下，本品增強犬血小板中血小板聚集的抑制作用。

二、毒理研究

1．急性毒性

小白鼠、大白鼠口服西洛他唑LD50值均大於5g/kg，犬口服西洛他唑LD50值大於2g/kg。

2．亞急性·慢性毒性

犬的亞急性毒性試驗（口服13周）及慢性毒性試驗（口服52周），使用高劑量可發現左心室心內膜肥厚及冠狀動脈病變，安全劑量分別為30mg/kg/day、12mg/kg/day。在大鼠及猴中未發現心臟變化。在1周靜脈內給葯心臟毒性試驗中，在犬左心室心內膜、右心房心外膜及冠狀動脈可發現變化，而在猴中發現輕度的左心室內膜出血性變化。在其他的PDE抑製劑和血管擴張劑中，也發現對動物有心臟毒性，特別報道犬是一種容易發現心臟毒性的動物。

3．生殖毒性試驗

大鼠的妊娠及妊娠初期的給葯試驗，對交尾及受胎能力沒有影響，大白鼠的器官形成期的給葯試驗，在1g/kg/day劑量下異常胎仔數有輕度增加，但用日本家兔進行試驗未見有影響。大白鼠的圍產期及哺乳期的給葯試驗，在0.15g/kg/day以上劑量時有出生時體重低及死亡仔增多現象，但生育后發育良好。

4．抗原性

未見抗原性。

5．致突變性

用細菌及小白鼠骨髓細胞進行試驗未發現致突變性。

6．致癌性

用小白鼠及大白鼠進行試驗未發現致癌性。

三、一般藥理

除有鬆弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強作用等循環系統作用外，幾乎未見其他作用。

1．血葯濃度

給健康成年男子空腹口服給葯1次0.1g時，血葯濃度迅速上升，服藥后3小時可達最高濃度763.9ng/mL。另外，血葯濃度的半衰期呈二室模型，α相為2.2小時，β相為18.0小時。另外，在血漿中可檢出，西洛他唑經脫水生成的OPC-13015及經羥基化而生成的OPC-13213等活性代謝物。

給健康成年男子空腹及飯後單次口服西洛他唑50mg時，飯後給葯的Cmax及AUCinf分別為空腹時的2.3倍及1.4倍。

2．代謝酶

西洛他唑主要被肝微粒體中細胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代謝（in vitro）。

3．蛋白結合率

西洛他唑:95%以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）

活性代謝物OPC-13015:97.4%（in vitro、超濾法、1μg/mL）

活性代謝物OPC-13213:53.7%（in vitro、超濾法、1μg/mL）

4. 在腎功能障礙患者中的體內代謝

給重度腎功能障礙患者連續8天口服西洛他唑1天0.1g時，與健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分別減少了29%、39%，而活性代謝產物OPC-13213的Cmax、AUC分別增加了173%、209%。在輕度及中度患者中未發現差異。

5． 在肝功能障礙患者中的體內代謝

給輕度及中度肝功能障礙患者單次口服西洛他唑0.1g時，血葯濃度與健康成人相比未發現差異。（西洛他唑的Cmax減少了7%、AUC增加了8%。）

6．分佈

給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時，給葯后1小時的最高分佈臟器是胃，在肝、腎的分佈也比血葯濃度高，在中樞神經系統的分佈極低。

7．排泄

給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時，至給葯后72小時的排泄率，尿中為42.7%，糞便中為61.7%。

8．通過胎盤及進入乳汁

用大鼠進行試驗，發現有進入胎盤及乳汁的現象。

鋁塑包裝，每板6片，每盒1板；每板12片，每盒1板、2板。

國家藥品標準，WS1-(X-001)-2001Z