華法林

中文名稱：華法林

中文別名：華法令；法華林；殺鼠靈；滅鼠靈；4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯並吡喃-2-酮

英文名稱：Warfarin

英文別名：warfarin;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dione;Unifyl;accurb;austyn;

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one;Elixex;Nuelin;X 115;zoocoumarin;duraphy;

4-hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-phenylbutyl]coumarin;Slo-PhyllinTM;(RS)-3-(α-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin;

unidur;1,3-dimethylxanthine;rac-4-hydroxy-3-[(1R)-3-oxo-1-phenylbutyl]-2H-1-benzopyran-2-one;

2H-1-Benzopyran-2-one, 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-;asmax

CAS號：81-81-2

分子式：C19H16O4

精確質量：308.10500

PSA：67.51000

LogP：3.60960

結構式：

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：1.307 g/cm

熔點：162-164°C(lit.)

沸點：356°C

閃點：188.8ºC

儲存條件：庫房通風低溫乾燥，與食品原料分開儲運

包裝等級：I

危險類別：6.1(a)

危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 1

WGK Germany：3

危險類別碼：R61; R48/25; R52/53

安全說明：S53-S45-S61-S52

RTECS號：GN4550000

危險品標誌：T

本葯為間接作用的香豆素類口服抗凝葯，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、

Ⅹ，從而發揮抗凝作用。在肝臟線粒體內的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，後者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。本葯的作用是抑制羧基化酶，對已經合成的上述因子並無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭后，才能發揮抗凝效應，所以本葯起效緩慢，僅在體內有效，停葯后藥效持續時間較長（直到維生素K依賴性因子逐漸恢復到一定濃度后，抗凝作用才消失）。此外，本葯尚能誘導肝臟產生維生素K依賴性凝血因子前體物質，並使之釋放入血，該物質抗原性與有關凝血因子相同，但並無凝血功能，反而具有抗凝血作用，並能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。因此，在本葯作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而“假凝血因子”亦即“維生素K拮抗藥誘導蛋白質”增多，達到抗凝效應。本葯的葯動學參數較穩定，優於其它口服抗凝葯（如茴茚二酮、苯丙羥香豆素和雙香豆素等）。只有當患者對本葯不耐受時，才選用其它口服抗凝葯。在非風濕性心房顫動患者預防腦卒中時，本葯療效明顯優於阿司匹林。在治療或預防妊娠患者血栓或栓塞形成時，皮下或靜脈注射肝素療效則優於本葯（因肝素分子量大，不易透過胎盤影響胎兒）。

華法林是一種消旋混合物，由兩種具有光學活性的同分異構體R型和S型等比例構成，通過消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志願者口服給葯后在體內90分鐘即可達到最大血葯濃度。消旋華法林的半衰期是36～42小時，通過結合血漿蛋白（主要是白蛋白）在體內循環。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量華法林以原形式從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法林的劑量。華法林可通過胎盤，胎兒血葯濃度接近母體值，但人乳汁中未發現有華法林存在。

華法林的劑量反應（國際標準化比值）關係變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴密監測。華法林的量效關係受遺傳因素及環境因素的影響，包括細胞色素P450基因位點的突變，肝酶對華法林S型異構體氧化代謝的活力。與野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多態性已經被認為與小劑量華法林引起較高的出血併發症的發生率相關。

華法林是雙香豆素衍生物，化學結構為3-（a-苯基丙酮）-4-羥基香豆素。在試管內無抗凝血作用，即不參與體外抗凝血，主要在肝臟微粒體內抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用發生緩慢，最大效應在3-5d內產生。維生素K能促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化轉變成γ-羧基谷氨酸，羧基化能夠促進維生素K依賴性凝血因子結合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要還原型維生素K（維生素KH2）的參與。雙香豆素通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2的生成，進而抑制維生素K依賴性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，維生素K拮抗劑可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。

華法林的抗凝效應能被小劑量維生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大劑量維生素K1（通常大於5mg）可以抵抗華法林的作用達一周以上，因為聚集在肝臟的維生素K1可以通過旁路而被維生素K環氧化物還原酶所還原。

華法林也可以干擾在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期婦女接受華法林治療可導致胎兒嚴重的骨骼發育異常，但尚無證據表明成人或兒童應用華法林會直接影響骨代謝。

華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴大和延展，抑制在血栓的基礎上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發生，有利於機體纖溶系統清除已經形成的血栓。華法林沒有溶栓（化栓）的作用，使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑制新的血栓形成的同時，機體清除血栓的機制（纖溶）作用的結果。

適用於預防和治療血栓栓塞性疾病。僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝者才選用本品，需要迅速抗凝時，應選用肝素，或在肝素治療基礎上加用本品。

1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成與發展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發病率和死亡率，減少外科大手術，風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜手術等的靜脈血栓發生率。

2.心肌梗塞的輔助用藥。

口服第一日0.5-2.0mg，次日起用維持量，每日2.5-7.5mg。

成人常用量：一日10mg，連服3日。最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短壽命凝血因子Ⅶ的消失程度，這時的抗凝作用不穩定。約3日後，因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ均耗盡，才能充分顯示抗凝效應。凝血酶原時間也更確切反映維生素K依賴性凝血因子的減少程度，可據此以確定維持量。

小兒常用量：應按個體所需。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

1.易通過胎盤並致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎兒華法林綜合征”，發生率可達5～30%。表現為骨骺分離、鼻發育不全、視神經萎縮、智力遲純，心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。妊娠後期應用可致出血和死胎，故妊娠早期3個月及妊娠後期3個月禁用本品。遺傳性易栓症孕婦應用本品治療時可給予小劑量肝素並接受嚴密的實驗監控。

2.少量華法林可由乳汁分泌，哺乳期婦女每日服5～10mg，血葯濃度一般為0.48-1.8μg/ml，乳汁及嬰兒血漿中藥物濃度極低，對嬰兒影響較小。

（1）本品易通過胎盤並致畸胎及中樞神經系統異常。流產或死胎率均高達 16-17%。妊娠後期3個月應用可引起母體及胎兒出血及死胎。因此妊娠期禁用本品。抗凝治療可給予小劑量肝素。

（2）老年人用量適當減少。

（3）禁忌症原則上與雙香豆乙酯同，特別對肝、腎功能不全，嚴重高血壓伴有出血傾向患者。

有出血傾向、血友病、血小板減少性紫癜、嚴重肝腎疾患、活動性消化性潰瘍、腦、脊髓及眼科手術患者禁用。惡病質、衰弱、發熱、慢性酒精中毒、活動性肺結核、充血性心力衰竭、重度高血壓、亞急性細菌性心內膜炎、月經過多、先兆流產等慎用。

嚴格掌握適應證。在無凝血酶原測定的條件時，切不可濫用本品。不同患者對本品的反應不一，用量務必個體化。依據凝血酶原時間而調整用量。一般維持正常對照值的1.5-2.5倍。由於本品系間接作用抗凝葯，半衰期長，給葯5-7日後療效才可穩定，維持量的足夠與否務必觀察5-7日後方能作定論。當凝血酶原時間已顯著延長至正常2.5倍以上，或發生少量出血傾向時，應即減量或停用。出血嚴重者可靜脈推注維生素K1 2.5-20mg，用量以能控制出血為指標，必要時可給冷凍血漿沉澱物、全血、血漿或凝血酶原複合物。

本品的個體差異明顯，過量易致出血，治療期間宜嚴密觀察口腔粘膜、鼻腔、皮下出血，減少不必要的手術操作，避免過度勞累和易致損傷的活動。療程中應隨訪檢查凝血酶原時間、大便潛血及尿隱血等。在長期應用最低維持量期間，如需進行手術，可先靜注維生素K1 50mg，但進行中樞神經系統及眼科手術前，應先停葯。胃腸手術后，應檢查大便潛血。

與口服抗凝葯一致，過量易致出血。早期可有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血經久不愈、月經過多等。出血可發生在任何部位，特別是泌尿和消化道。腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，也見於硬膜下和顱內。任何穿刺均可引起血腫，嚴重時局部壓迫癥狀明顯，不常見的不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應和皮膚壞死。大量口服甚至有雙側乳房壞死、微血管病或溶血性貧血以及大範圍皮膚壞疽等報道；一次量過大時尤其危險。

可引起出血、血尿、瘀斑、便血等。可引起肝腎損害，停葯后癥狀消失。主要不良反應是出血，最常見為鼻衄、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。用藥期間應定時測定凝血酶原時間，應保持在25-30秒，凝血酶原活性至少應為正常值的25%～40%。不能用凝血時間或出血時間代替上述二 指標。無測定凝血酶原時間或凝血酶原活性的條件時，切勿隨便使用本品，以防過量引起低凝血酶原血症，導致出血。凝血酶原時間超過正常的2.5倍（正常值為12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出現出血時，應立即停葯。嚴重時可用維生素K，口服（4-20mg）或緩慢靜注（10-20mg），用藥后6小時凝血酶原時間可恢復至安全水平。必要時也可輸入新鮮全血、血漿或凝血酶原複合物。

（1）與本品合用能增強抗凝作用的藥物有：①與血漿蛋白的親和力比本品強，競爭結果遊離的雙香豆乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羥基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯（安妥明）、磺胺類葯、丙磺舒等；②抑制肝微粒體酶，使本品代謝降低而增效，如氯黴素、別嘌醇、單胺氧化酶抑製藥、甲硝唑（滅滴靈）、西咪替丁等；③ 減少維生素K的吸收和影響凝血酶原合成的藥物，如各種廣譜抗生素、長期服用液狀石蠟或考來烯胺（消膽胺）等；④能促使本品與受體結合的藥物，如奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍；⑤干擾血小板功能，促使抗凝作用更明顯的藥物，如大劑量阿司匹林、水楊酸類、前列腺素合成酶抑製藥、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增強抗凝作用的藥物還有丙硫氧嘧啶、二氮嗪（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降糖葯、磺吡酮（抗痛風葯）等，機制尚不明確；⑦腎上腺皮質激素和苯妥英鈉既可增加，也可減弱抗凝的作用，有導致胃腸道出血的危險，一般不合用；⑧不能與鏈激酶、尿激酶合用，否則易導致重危出血。

（2）與本品合用能減弱抗凝作用的藥物：①抑制口服抗凝葯的吸收，包括制酸葯、輕瀉藥、灰黃黴素、利福平、格魯米特（導眠能）、甲丙氨酯（安寧）等；②維生素K、口服避孕藥和雌激素等，競爭有關酶蛋白，促進因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

服用過量易引起出血。禁忌症同肝素。孕婦禁用。

華法林可以透過胎盤屏障，引起胎兒的骨骼發育遲緩。

如有下列情形應先停葯並立即至醫院診治

1.刷牙時或割傷后流血不止

2.無故瘀傷且範圍擴大

3.咳血，吐血，血尿，血便或黑便

4.嚴重頭痛，胃痛

5.女性生理期期間，月經量過多

6.女性若有懷孕計劃，要先告知醫師

7.手術后3天內、妊娠後期、哺乳期、有出血傾向患者（如血友病、血小板減少性紫癜）嚴重肝腎疾病，活動性消化性潰瘍，腦、脊髓及眼科手術患者禁用。

8.以下情況須慎用：惡病質、衰弱、發熱、慢性酒精中毒、活動性肺結核、充血性心力衰竭、重度高血壓、亞急性細菌性心內膜炎、月經過多、先兆流產等。

9.在長期應用最低維持量期間，如需進行手術，可先靜注維生素K1150mg，但進行中樞神經系統及眼科手術前，應先停葯。胃腸手術后，應檢查大便潛血。

本品優點是口服有效，作用時間長。缺點是顯效慢，作用過於持久，不易控制。對需快速抗凝者則應先用肝素髮揮治療做用后，再用華法林維持療效。華法林於抗血小板葯合用，可減少外科大手術、風濕性心臟病、人工瓣膜置換術的靜脈血栓放發生率。用藥期間必須測定凝血酶原時間，一般控制在25-30秒較好。損傷釋放的組織因子（因子III）與因子VII結合成複合物激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）變成凝血酶（因子IIa），同時因子III/VIIa複合物還激活因子IX，對凝血瀑布反應起放大作用。

華法林影響與外源性凝血系統有關的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服華法林后通過監測其對外源性凝血系統的影響（凝血酶原時間，PT）來調整劑量。PT的測定是在血漿中加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統，計算血漿發生凝固的時間，PT越長，凝血因子受抑制的程度越明顯。

臨床上使用的凝血活酶試劑有不同的來源，每一個批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測得的PT不同，無法比較和進行標準化，不便於臨床診斷和用藥監測。臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值（INR）來調整華法林的用藥劑量。INR=PTR，其中ISI為國際敏感指數，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。雖然同一份血漿使用不同試劑測得的PT不同，但如採用INR結果都是一樣的。原則上ISI越接近1越好。