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- 氧化還原反應中重要的物質
- 生物機體組織必須的一種輔酶
輔酶I
氧化還原反應中重要的物質
人體氧化還原反應中重要的輔酶,出現在細胞很多代謝反應中。作為生物催化反應必不可少的輔酶,參與上千種生理反應,如細胞三羧酸循環(TCA)、脂肪β氧化等,在糖、脂肪、氨基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。同時亦是輔酶I消耗酶(如NAD+依賴型ADP核糖基轉移酶)的唯一底物。這類酶將輔酶I(NAD+)作為底物分解成ADP核糖和煙醯胺(Nam),在不同細胞中發揮不同生理功能,如參與DNA修復、細胞氧化壓力調節等生理功能。
NAD的吸光曲線
輔酶I(NAD),化學名為煙醯胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷,在哺乳動物體內存在氧化型(NAD+)和還原型(NADH)兩種狀態,是人體氧化還原反應中重要的輔酶。同時,它是輔酶I消耗酶(如NAD+依賴型ADP核糖基轉移酶)的唯一底物,這類酶只能利於輔酶I(NAD+)為底物分解成ADP核糖和煙醯胺(Nam),在不同細胞中發揮不同生理功能。這類酶在體內主要有三種:
1.ADP核糖基轉移酶或聚核糖基聚合酶(PARP):
2.環ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環核糖聚合酶(cADP合酶):
它是由一對細胞外酶組成,稱為淋巴細胞抗原CD38和CD157,它們以NAD為底物生成環ADP核糖(重要的鈣信號(calcium signaling)信使),在鈣穩態維持方面和免疫應答方面具有重要生理意義;
3,Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙醯化酶Sirtuins:
它們是一類組蛋白去乙醯化酶,有7種不同的亞型(SIRT1-SIRT7),在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關的各種疾病,如SIRT1 在利於輔酶I(NAD)的參與下調節組蛋白的乙醯化狀態,對增強心臟耐受氧化應激反應、調節心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用。
上世紀糙皮病肆虐,僅1915年1至10月,造成美國南加利福尼亞州1306人死亡。1916年,美國南部超過10萬人患此病,美洲大陸被恐懼籠罩。直到1937年,Conrad Elvehjem發現煙酸(Nicotinic aid,Na)與煙醯胺(Nicotinamide,Nam)可以治癒糙皮病,數以萬計的生命倖免於難。煙酸在體內可快速轉化成煙醯胺,因此統稱為維生素B,又稱維生素PP,是人體必需的13種維生素之一,對機體生理功能有著重要意義。隨著對維生素B藥理功效的深入研究,發現攝入的維生素B在人體肝臟中轉化為細胞氧化還原反應中必不可少一種關鍵物質——輔酶I(NAD),繼而發揮一系列生理功能。在揭開輔酶I(NAD)神秘面紗過程中,4位諾貝爾獎獲得者作出了重大貢獻。1904年Sir Arthur Harden發現酵母中存在一種重要的輔助因子可以促進發酵,將其命名為輔酶I。困於當時的技術,輔酶I(NAD)未能得到分離純化,限制了進一步的深入研究。直到20年代,Hans von Euler-Chelpin成功從酵母提取物中分離出輔酶I(NAD),並發現其二核苷酸的基本結構,大大加速了它的研究進展。30年代,Otto Warburg和Christian發現了輔酶I(NAD)可以將氫離子轉移到其它分子物質上,在氧化還原反應中具有重要作用,正式拉開輔酶I(NAD)生理功能研究的序幕。隨後幾十年,大量研究揭示了輔酶I(NAD)及其代謝物在細胞功能方面具有重要作用。哺乳動物體內許多重要信號通路需要輔酶I參與,如DNA修復過程的聚腺苷二磷酸核糖化〔poly( ADPribosyl) ation〕、免疫應答和g蛋白偶聯過程的單ADP核糖基化(mono-ADP-ribosylation)、細胞內鈣信號中環ADP核糖和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II)的合成。此外,輔酶I(NAD)和它的衍生物在轉錄調控方面有著重要作用,它是酵母和哺乳動物體內的沉默信息因子2(Sir2)蛋白家族發揮去乙醯化活性的必須底物。
在人體內,細胞可利用色氨酸、煙酸、煙醯胺等作為前體,通過多步生化反應生成輔酶I(NAD)。它是人體不可或缺的一種物質,參與各類細胞功能的新陳代謝。細胞內的輔酶I(NAD)含量在1mM內,其中線粒體和細胞溶質含有豐富的輔酶I(NAD),並且它在兩者間的含量因細胞而異。在生理條件下,大部分輔酶I存儲於線粒體中(如心肌細胞中超過70%的輔酶I存儲於線粒體中)。如心肌細胞線粒體內含有穩定和較高含量的輔酶I(NAD),而細胞溶質內的輔酶I(NAD)含量少。在肝細胞內,線粒體里輔酶I(NAD)含量只佔總量的30-40%,大部分位於細胞溶質中。在無線粒體的紅細胞中,細胞溶質內含有豐富的輔酶I。然而在外核苷酸酶類的作用下細胞外的輔酶I(NAD)含量非常低,但發揮重要的信號傳導作用。正常生物液體如血清中含量它的含量維持在0.1至0.5μmol/L之間。
最初輔酶I(NAD)的生理功能集中在細胞物質和能量代謝方面。是線粒體內的輔酶I(NAD)在TCA循環中接受電子傳遞還原成還原型輔酶I(NADH),通過電子傳遞能夠抑制自由基生成,增加谷胱甘肽含量,抑制細胞色素C從線粒體釋放,同時作為電子傳遞鏈最重要的氫供體,1 mol輔酶I(NAD)可以生成3 molATP,是細胞生命活動能量的重要來源。另外,輔酶I(NAD)在體內的代謝物如輔酶II(NADP(H))、煙醯胺(NAM)、ADP核糖等物質在人體細胞能量代謝、氧化壓力調節和信號通路傳遞方面有著重要作用。心臟、大腦、肌肉等高耗能組織中輔酶I的含量明顯大於其他組織。
輔酶I[輔酶I]
在健康狀態下,哺乳動物體內輔酶I(NAD)濃度穩定,維持各項細胞正常功能。體內的輔酶I(NAD)濃度決定了細胞衰老的過程和程度,濃度下降會加速了細胞衰老過程。在Wistar大鼠模型中發現中樞神經系統細胞內輔酶I(NAD)含量和NAD:NADH 比值隨著年齡老化而顯著降低,同時伴隨脂質過氧化和蛋白質氧化增加,總抗氧化能力降低。臨床試驗中,受試者激烈運動時血液中的輔酶I濃度會降低,增加血液中輔酶I的濃度可以降低氧化性應激導致的線粒體有氧呼吸抑制,增加電子轉移效率和ATP合成,減輕受試者疲勞程度。
輔酶I(NAD)具有重要生理意義
輔酶I(NAD)對機體免疫能力有重要作用。在應激氧化壓力和和炎症反應時,線粒體內的輔酶I可以從細胞內釋放出來。在細胞壓力或者炎症情況下,輔酶I會通過溶解或非溶解機制釋放到細胞外。如急性炎症情況下,輔酶I(NAD)會被大量釋放到炎症組織(含量可達1–10 μm),隨著細胞外的輔酶I(NAD)濃度升高,免疫細胞會向炎症病灶聚集。作為一種中性粒細胞存活因子,輔酶I(NAD)可以顯著降低炎症反應中的人中性粒細胞凋亡,延長中性粒細胞存活時間。在小鼠模型中發現,輔酶I 能對抗輻射引起外周血白細胞的下降,降低受照小鼠骨髓細胞的凋亡率,增加受照小鼠的存活率。輔酶I(NAD)具有激活和促進先天免疫細胞成熟、產生抗炎因子和抑制調節性T細胞等作用,進而增強機體免疫應答,顯著抑制小鼠MCA纖維肉瘤、惡性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增長。此外,細胞內的的輔酶I可通過激活免疫細胞促進腫瘤壞死因子(TNF)合成。