抗磷脂綜合症

抗磷脂綜合症（APS）為一種以反覆動脈或者靜脈血栓，流產，同時伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物實驗持續陽性的疾患。該疾患可繼發於系統性紅斑狼瘡或者其它自身免疫病，但也可單獨出現（原發抗磷脂綜合症）。無論原發或者繼發的APS，其臨床表現及實驗室檢查的特徵並無差別。

雖然該疾患在成人多見，但兒童也有發生。女性發病率明顯多於男性。APS的家族傾向並不明顯，但患者親屬的抗心磷脂或者狼瘡抗凝物檢查常可陽性。

由於在抗磷脂抗體陽性的人群中只有部分出現臨床表現，故APS的發生還與其它因素有關。

抗磷脂抗體如何引起血栓形成目前還不清楚。有研究提示這些抗體可抑制由帶有陰性電荷磷脂催化的凝血瀑布反應。這些反應包括因子X的激活，凝血酶原-凝血酶的轉換，蛋白C的激活，以及激活的蛋白C所致的因子Va的失活。抗磷脂抗體抑制蛋白C激活或者中和對因子Va失活的作用可使病人處於"血栓前狀態"。已經證明抗心磷脂抗體與磷脂醯絲氨酸的交叉反應使之與血小板結合併激活血小板，也可引起血栓形成。其它可能的機理還包括血小板合成的血栓素增加，抑制前列腺環素的合成，以及刺激由內皮細胞產生組織因子。

在抗磷脂抗體介導的血栓形成過程中，一種名為β2糖蛋白1（β2GP1）的血漿蛋白很受關注。β2GP1可結合如磷脂的帶有負電荷的分子，由於β2GP1有抑制由帶有陰性電荷磷脂催化的凝血反應，如凝血酶原-凝血酶的轉化，因此被認為是"天然的抗凝物"。以β2GP1免疫小鼠可同時產生抗β2GP1和抗心磷脂的抗體。除了β2GP1，磷脂結合蛋白包括人IgG抗磷脂抗體也可誘導產生抗心磷脂抗體。目前認為抗磷脂抗體可通過中和β2GP1的抗凝作用引起血栓形成。

一組APS癥狀的出現並不意味著該病人易於出現其它的癥狀。例如，一些反覆流產的婦女可無血栓形成的出現，反之亦然。

所有大小動靜脈血管都易於血栓形成。血栓事件呈散在發生，且與抗體水平的高低無關，這些抗體可多年持續在高水平而不出現血栓形成。多數病人血栓的形成或者 局限在動脈或者是局限在靜脈，這提示影響形成動脈和靜脈血栓的因素可能不同。由於受累血管部位不同，臨床癥狀可變化很大。在靜脈，深靜脈是血栓形成的最好發部位，但也可出現在肺血管，下腔靜脈，腎及肝靜脈。中風或者短暫缺血是最常出現的動脈血栓形成的癥狀，但也有發生心肌，腎上腺，胃腸道梗塞及肢體壞疽的報道。

有些病人可同時或者在短時間內出現多處血栓形成，病情較重甚至危及生命。另外遇到上述情況時還應注意除外血栓性血小板減少性紫癜及瀰漫性血管內凝血。流產。

流產可見於妊娠的任何時期，但在3個月至9個月期間更為常見。一般認為流產是由於胎盤血栓形成所致；另外，抗體與絨毛膜上的磷脂醯絲氨酸交叉反應也可引起胎盤損傷。

APS患者有時可僅表現為血小板減少。但在多數情況下是其它臨床表現伴發輕度到中度的血小板減少（100,000 - 150,000/mm3）。血小板減少並不一定能避免血栓形成，但在這種情況下進行抗凝治療是危險的。

APS患者還可出現其它的臨床表現及實驗室檢查的異常，但其發生頻率及臨床意義目前還不清楚。這些表現包括形成心瓣膜贅生物及瓣膜關閉不全，網狀青斑，下肢潰瘍，偏頭痛。另外還可出現各種神經系統癥狀，包括舞蹈症。

對懷疑有APS的病人均應進行抗心磷脂及狼瘡抗凝物的檢查，因為這兩個實驗可能其中一種陽性而另一種呈陰性。抗心磷脂實驗採用ELISA技術。結果按照抗體的類型（IgG，IgM或者IgA）及水平報告。由於各實驗室間結果的差異，有人建議抗心磷脂的水平可按高（）80單位），中（20 - 80單位），低（10 - 20單位）半定量的方法報告。中度以上的IgG抗心磷脂陽性對APS的診斷最為特異。

狼瘡抗凝物陽性者在體外實驗時可有凝血時間延長。但應除外引起凝血時間延長的其它原因（如凝血因子缺乏以及存在凝血因子抑制物）。通過下面的步驟可確定狼瘡抗凝物的存在：1）部分促凝血酶原激酶時間延長（PTT）；2）將病人血清與正常人血清混合的糾正實驗（除外凝血因子缺乏）；3）通過向病人血清中加入解凍的血小板或者磷脂使凝血時間正常（該現象僅見於狼瘡抗凝物存在的情況）。由於抗凝治療可干擾狼瘡抗凝物實驗的結果，因此抗凝治療的病人不易進行該項檢查。

APS的診斷標準見表1。APS沒有特有的臨床表現及實驗室檢查。在如下情況中應考慮APS的診斷：難以解釋的動脈或者靜脈血栓，血栓形成的部位很不尋常（如腎或者腎上腺靜脈），出現血栓的患者年齡小於50歲，反覆出現的血栓，妊娠3個月至9個月期間出現的流產，以及在同一個病人出現多個APS癥狀。確診應依據狼瘡抗凝物實驗陽性或者出現中度滴度以上的抗心磷脂抗體（最好是IgG型）。

項目

標準

臨床

■動脈血栓形成，或者■靜脈血栓形成，或者■小血管血栓形成

妊娠疾病

■ 妊娠10周后不明原因的解剖結構正常胎兒死亡，或者

■ 妊娠34周前由於子癇，先兆子癇或者台班功能不全所致的解剖結構正常胎兒的早產，或者

■ 除外解剖，遺傳或者激素因素，連續3次以上的流產

抗心磷脂抗體（aCL）

■ 間隔6周2次以上的中度或者高度IgG和/或者IgM型抗體陽性，和

狼瘡抗凝物

■ ELISA方法檢測出的β2GP1依賴的抗心磷脂抗體陽性，和■ 間隔6周2次以上檢出

對於難解釋的靜脈血栓病人還應注意除外蛋白C，蛋白S，或者抗凝血酶III缺乏；異常纖溶酶原血症，異常纖維蛋白原血症；腎病綜合征；真性紅細胞增多症；Behcet氏綜合征；陣發性夜間血紅蛋白尿；以及口服避孕藥所致的副作用。對於動脈阻塞的病人應除外高脂血征，糖尿病，高血壓，血管炎，以及同型胱氨酸尿症。

流產婦女中只有一小部分為抗磷脂綜合征所致。流產的其它原因包括胚胎染色體異常，母體生殖器官解剖異常，以及母體的其它疾患如內分泌，感染，自身免疫及藥物引起的疾病。

對於有靜脈或者動脈血栓的病人往往容易複發，因此口服抗凝藥物是必要的。新近的研究提示將國際標準化比值（INR）調整至3.0通常可有效預防血栓形成。有些研究還建議每日半量阿司匹林與華髮令合用可預防動脈血栓，但這也加大了出血的危險性。對於儘管已經使用華髮令適當抗凝治療的患者，如果再次發生血栓，可每日2次皮下注射肝素使PTT延長至正常的1.5到2倍，或者進行免疫抑制治療（如環磷醯胺每日或者每月靜脈衝擊治療）。然而，這些治療效果差異很大。對於重症APS的病人可使用大劑量強地松，靜脈環磷醯胺衝擊，以及肝素治療後用華髮令維持，但這種治療方案的療效也未被證實。

對於患APS流產的病人，使用每日2次皮下注射肝素（劑量為5000至10,000單位），同時加用小劑量阿司匹林（每日60 - 80mg），可明顯降低流產的發生率。由於長期使用肝素可導致骨質疏鬆，應同時服用維生素D及鈣。肝素治療的副作用可有血小板減少，偶爾也可有血栓形成。如果使用肝素后仍出現流產，可每月給4天衝擊量的γ球蛋白（0.4mg/kg/日），同時加用小劑量的阿司匹林。該治療方案安全有效，但費用昂貴。每日使用20 - 60mg的強地松加上小劑量阿司匹林也可很好地預防流產，但該治療方案只在其它治療方案失敗后使用，並且應使病人充分了解長期大劑量使用激素的副作用。

APS母親所產的兒童，其發育應是正常的，並應告知父母所生產的孩子發生APS的可能性很小。

使用口服抗凝藥物適當治療的病人其血栓形成複發的危險是很小的。對於重症APS病人目前尚無已證實的有效治療方案，對這類病人應密切觀察。

對於有流產史的婦女，以及抗心磷脂或者狼瘡抗凝物檢查陽性的病人其血栓形成的危險性目前還不清楚。