生物製品

生物製品系指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料，採用生物學工藝或分離純化技術製備，並以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量製成的生物活性製劑，包括菌苗，疫苗，毒素，類毒素，免疫血清，血液製品，免疫球蛋白，抗原，變態反應原，細胞因子，激素，酶，發酵產品，單克隆抗體，DNA重組產品，體外免疫診斷製品等。

在10世紀時，中國發明了種痘術，用人痘接種法預防天花，這是人工自動免疫預防傳染病的創始。種痘不僅減輕了病情，還減少了死亡。17世紀時，俄國人來中國學習種痘，隨後傳到土耳其、英國、日本、朝鮮、東南亞各國，后又傳入美洲、非洲。1796年英國人E.詹納發明接種牛痘苗方法預防天花，他用弱毒病毒（牛痘）給人接種，預防強毒病毒（天花）感染，使人不得天花。

此法安全有效，很快推廣到世界各地。牛痘苗可算作第一種安全有效的生物製品。微生物學和化學的發展促進了生物製品的研究與製作。19世紀中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法國人L.巴斯德發明狂犬病疫苗，用人工方法減弱病毒的致病毒力，做成疫苗，被狂犬咬傷的人及時注射疫苗后，可避免發生狂犬病。巴斯德用同樣方法製成雞霍亂活疫苗、炭疽活疫苗，將過去以毒攻毒的辦法改為以弱制強。D.E.沙門、H.O.史密斯等人研究加熱滅活疫苗，先後研製成功傷寒、霍亂等滅活疫苗。19世紀末日本人北里柴三郎和德國人貝林，E.(A.）用化學法處理白喉和破傷風毒素，使其在處理后失去了致病力，接種動物后的血清中和相應的毒素，這種血清稱為抗毒素，這種脫毒的毒素稱為類毒素。R.科赫製成結核菌素，用來檢查人體是否有結核菌感染。抗原—抗體反應概念的出現，有助於臨床診斷。這些為微生物和免疫學發展奠定了基礎，繼續發展出各種生物製品，在預防疾病方面越發顯得重要，是控制和消滅傳染病不可缺少的步驟之一。

中國的生物製品事業始於20世紀初。1919年成立了中央防疫處，這是中國第一所生物製品研究所，規模很小，只有牛痘苗和狂犬病疫苗，幾種死菌疫苗、類毒素和血清都是粗製品。中華人民共和國成立后，先後在北京、上海、武漢、成都、長春和蘭州成立了生物製品研究所，建立了中央（現為中國）生物製品檢定所，它執行國家對生物製品質量控制、監督，發放菌毒種和標準品。後來，在昆明設立中國醫學科學院醫學生物學研究所，生產研究脊髓灰質炎疫苗。生物製品現已有龐大的生產研究隊伍，成為免疫學應用研究和計劃免疫科學技術指導中心。湯飛凡1957年發現沙眼病原體，他對中國生物製品事業有很大貢獻。

在控制和消滅傳染病方面，接種預防生物製品效果顯著，在公共衛生措施方面收益最佳，這不僅是一個國家或地區，而且是世界性的措施。世界衛生組織(WHO)1966年發表宣言，提出10年內全球消滅天花，1980年正式宣布天花在地球上被消滅。1978年WHO又作出擴大免疫規劃(EPI），目的是對全球兒童實施免疫。EPI是用四種疫苗預防六種疾病，即卡介苗預防結核病；麻疹活疫苗預防麻疹；脊髓灰質炎疫苗預防脊髓灰質炎；百白破三聯預防百日咳、白喉和破傷風，有計劃地從兒童開始，使世界兒童都得到免疫。1981年，中國響應WHO的號召，實行計劃免疫，按要求用國產四種疫苗預防六種疾病。1988年以省為單位達到了85%的疫苗接種覆蓋率。1990年以縣為單位，兒童達到85%的接種覆蓋率。診斷製劑品種的增多和方法的改進，促進了試驗診斷水平的提高；現已應用到血清流行病學以及疾病的監測。中國生產血液製劑已有30多年的歷史，品種在逐年增加。

春夏季節是麻疹、腮腺炎、狂犬病、肝炎等傳染病高發期，疫苗需求旺盛。上半年，我國生物藥品製造業實現銷售收入1076.63億元，同比增長16.34%，增速較上年同期提高1.18個百分點，較1季度提高1.7個百分點。

2009年以來我國生物藥品製造業產品銷售收入及同比增速

數據來源：國家統計局

2季度，全國共報告法定傳染病207.64萬例，死亡4122人，報告發病數呈逐月增加趨勢。夏季為肝炎高發期，2季度，病毒性肝炎發病數36.18萬例，占甲乙類傳染病報告發病數的37.25%；丙類傳染病報告發病數居前三位的病種依次為手足口病、其它感染性腹瀉病和流行性腮腺炎，其中流行性腮腺炎報告發病總數為12.66萬例，占丙類傳染病報告發病數的11.46%。

隨著微生物學、免疫學和分子生物及其他學科的發展，生物製品已改變了傳統概念。對微生物結構、生長繁殖、傳染基因等，也從分子水平去分析，現已能識別蛋白質中的抗原決定簇，並可分離提取，進而可人工合成多肽疫苗。對微生物的遺傳基因已有了進一步認識，可以用人工方法進行基因重組，將所需抗原基因重組到無害而易於培養的微生物中，改造其遺傳特徵，在培養過程中產生所需的抗原，這就是所謂基因工程，由此可研製一些新的疫苗。70年代後期，雜交瘤技術興起，用傳代的瘤細胞與可以產生抗體的脾細胞雜交，可以得到一種既可傳代又可分泌抗體的雜交瘤細胞，所產生的抗體稱為單克隆抗體，這一技術屬於細胞工程。這些單克隆抗體可廣泛應用於診斷試劑，有的也可用於治療。科學的突飛猛進，使生物製品不再單純限於預防、治療和診斷傳染病，而擴展到非傳染病領域，如心血管疾病、腫瘤等，甚至突破了免疫製品的範疇。中國生物製品界首先提出生物製品學的概念，而有的國家則稱之為疫苗學。進入21世紀，張勇飛等專家根據中藥歸經理論發現了許多中藥的提取物——多糖、皂苷等，具有對生物活性分子和低級活性生物具有特殊的保護作用，富含羥基的中藥多糖、親水親脂的中藥皂苷能和生物活性分子和低級活性生物結合，構建多維網路空間氫鍵結構，在生物活性分子和低級活性生物表面形成假性水化膜，通過這種多維網路空間氫鍵假性水化膜實現對生物活性分子和低級活性生物的保護作用，這樣形成了穩定、堅固的多維網路空間氫鍵水化膜，更好地保護生物活性分子和低級活性生物免受外界環境的破壞。在這獨創的多維網路空間氫鍵膜理論指導下，成功地將中多糖和皂苷應用到疫苗和抗體的製造，實現了中藥歸經、免疫原及免疫蛋白保護和免疫增強一體化的生物製品新功能，取得很好的臨床效果。

根據生物製品的用途可分為預防用生物製品、治療用生物製品和診斷用生物製品三大類。

預防用生物製品　均用於傳染病的預防。包括疫苗、類毒素和γ-球蛋白三類。

疫苗是由細菌或病毒加工製成的。過去中國生物製品界和衛生防疫界習慣將細菌製備的稱作菌苗，病毒製備的稱作疫苗，有的國家將二者都稱作疫苗。類毒素也可稱作疫苗。疫苗分滅活疫苗和活疫苗。

製備過程是先從病人分離得到致病的病原細菌或病毒，經過選擇，將細菌放在人工培養基上培養，收穫大量細菌，再用物理或化學法將其滅活（殺死），可除掉其致病性而保留其抗原性（免疫原理）；病毒只能在活體上培養，如動物、雞胚或細胞培養中複製增殖，從這些培養物中收穫病毒，滅活后製成疫苗。

指人工選育的減毒或自然無毒的細菌或病毒，具有免疫原性而不致病，經大量培養收穫病毒或細菌製成。活疫苗用量小，只需接種一次，便可在體內增殖而達到免疫功效，而滅活疫苗用量大，並且需接種2～3次方能達到免疫功效。二者各有優缺點。現在，疫苗可通過基因重組技術來製備，主要用於尚不能用人工培養的細菌或病毒。

一些細菌在培養過程中產生的毒性物質稱為外毒素，外毒素經化學法處理后，失去毒力作用，而保留抗原這種類似毒素而無毒力作用的稱為類毒素，如破傷風類毒素。接種人體可產生相應抗體，保持不患相應疾病。

是血液成分之一，含有各種抗體。人在一生中不免要患一些疾病，病癒后血液中即存在相應抗體，胎盤血也是一樣。有些傳染病在沒有特異疫苗時，可用γ－球蛋白作為預防製劑。現今給獻血人員接種某些疫苗或類毒素，從而產生高效價抗體，用其製備的γ-球蛋白稱特異γ-球蛋白，如破傷風、狂犬病、乙型肝炎特異γ-球蛋白。有人認為γ-球蛋白是“補品”而當作保健品用，這是不對的。

細菌多糖疫苗是提取有效抗原成分，去掉內毒素，其反應也較輕微。馬血清製備的抗毒素引起的主要不良反應是血清病。現今製品通過精製提純，反應減少，人血液製劑克服了異性蛋白反應。這些製品的反應，有時伴有發熱、蕁麻疹、哮喘，少數偶爾出現一過性血壓降低，過敏性休克和血管性水腫罕見，干擾素等治療免疫製劑，反應情況類似疫苗類，反應輕微。

應用分預防、治療和診斷三個方面。

包括各種血液製劑、免疫製劑如干擾素。按治療作用機理可分為特異的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特異的（如干擾素和人白蛋白等）。臨床醫生將抗毒素及γ-球蛋白作常規治療用藥品，實際上也起預防作用。血液製劑在治療用生物製品中占非常大的比例。中國生產和正在研製的血液製劑已有50餘種。有些單克隆抗體已用於治療。血液中某些含量少的組分整合到微生物基因中，可大量生產，如□因子。主要的預防和治療用生物製品見表主要的預防和治療用生物製品

包括類毒素的發明是為了預防傳染病。大多數烈性傳染病已有疫苗，根據各種傳染病的性質特點、傳染源、傳播方式，用於預防的疫苗有以下幾種：

①消滅傳染病的疫苗。有些人類傳染病病原體沒有中間寄主，有可能用疫苗高度免疫人群，使病原體不能在人群中傳播並最終被消滅，如天花已被消滅。麻疹、脊髓灰質炎用疫苗高度免疫后，有可能被徹底消滅。

②保護群體的疫苗。如中國的乙型腦炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感桿菌多糖疫苗、流腦多糖疫苗、卡介苗等。例如，以昆蟲為中間寄主的傳染病，往往難以消滅其傳染源，但當群體達到一定免疫水平，即易感人群接種疫苗覆蓋率達到85%以上時，就能控制其流行。儘管人群中有少數人沒有接種疫苗，但由於群體具備足夠的免疫能力，阻斷了傳染源，這些人也可受到保護。

③全球性而局部流行或地區性傳染病用疫苗。對傷寒、霍亂、鼠疫、森林腦炎、黃熱病、斑疹傷寒等疾病，在人群中疫苗免疫有針對性，如疫區人群、常發病地區易感部分人群進行普遍接種疫苗。

④保護個體的疫苗。有些疾病只侵襲某種類型的人，或某些人感染了某種疾病後，具有很大的危險性，如流行性感冒對老年體弱的人，水痘病毒對病房體弱兒童。這類疫苗有多價滅活流感疫苗、水痘疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、鏈球菌疫苗等。

⑤控制先天性疾病的疫苗。如風疹活疫苗。風疹病毒對受感者本身沒有多大危害，但若孕婦感染，可侵犯子宮內發育的胎兒，造成新生兒先天性畸形。

⑥有接觸某些傳染病危險的人用疫苗。如接觸狂犬病後或去疫區應接種這種疫苗。中國無黃熱病，但去非洲、南美洲的人員必須接種黃熱病疫苗。疫苗類製劑都含有抗原，接種人體后，刺激體內免疫系統細胞，產生體液免疫或細胞免疫，以防止相應病原體的感染，這種免疫稱作自動免疫。γ－球蛋白（包括一些抗毒素）是起預防作用的抗體，給人注射后可不感染相應疾病，這種免疫稱作被動免疫。由於體內的新陳代謝，所注入的抗體半衰期很短，1～2周即消失，但其優點在於生效快。各種疫苗的使用大多有一定對象，不同疫苗有不同的接種途徑。接種方法有肌肉、皮下、皮內、皮上划痕；口服有糖丸、膠囊或液體；氣霧法分氣溶膠法（如腮腺炎活疫苗）、噴鼻法（如流感疫苗）。一般來說，濃度較大的疫苗宜採用肌肉或深部皮下注射，如果注射皮下淺層，往往局部出現硬塊或無菌化膿。皮上划痕疫苗不可注射。皮內注射疫苗用量少，但有的可能反應較強，有的免疫持久性差。口服疫苗方法簡便，較為理想。常規用的只有脊髓灰質炎活疫苗和口服卡介苗，正在研製的有口服傷寒疫苗、口服痢疾和霍亂疫苗等。治療用於治療的生物製品包括各種血液製劑、抗毒素和其他免疫製劑。按其作用機理可分為特異性免疫治療和非特異性治療。前者如各種抗毒素和特異的丙種球蛋白；後者如干擾素、轉移因子、白蛋白等。血液製劑是指健康人或胎盤血液經分離提純后製成的多種有效的血液成分，每種成分都有其獨特生理性能。對病人來說，除大量失血者外，絕大多數人只需要某一種或幾種成分，如甲型血友病人只缺□因子，補充□因子即可滿足需要，這樣既節省血液，又可提高療效。血漿可代替全血功能，白蛋白可代替血漿。γ-球蛋白除用於防治某些傳染病外，還可用於治療γ-球蛋白缺乏症。干擾素有廣譜抗病毒、抗腫瘤生長、調節機體的免疫反應等多種物質活性，是免疫反應介質之一。轉移因子是細胞免疫中的重要介質，能激活細胞免疫反應，凡細胞免疫低下引起的疾病均可採用。轉移因子還可抗感染（增強細胞免疫功能），可用於治療惡性腫瘤和自身免疫病。

大都用於檢測相應抗原、抗體或機體免疫狀態，屬於免疫學方法診斷。隨著免疫學技術的發展，診斷用生物製品的種類不斷增多，不僅用於傳染病，也用於其他疾病。主要包括兩類：①診斷血清，包括細菌類、病毒立克次氏體類、抗毒素類、腫瘤類、激素類、血型及HLA、免疫球蛋白診斷血清、轉鐵蛋白、紅細胞溶血素、生化製劑等。②診斷抗原，包括細菌類、病毒立克次氏體類、毒素類、梅毒診斷抗原、鼠疫噬菌體等。此外還有紅細胞類、熒光抗體、酶聯免疫的酶標記製劑、放射性核標記的放射免疫製劑、妊娠診斷製劑（激素類）、診斷用單克隆抗體。

用於診斷的生物製品可分以下幾類：

①體內試驗診斷製劑類。常用的有布魯斯氏菌素、結核菌素和錫克試驗毒素（白喉）三種，皮內注射0.1ml，觀察反應，判斷是否患過相應疾病或免疫接種成功否。

②一般傳染病的診斷製劑類。包括各種診斷菌液、病毒液和診斷血清。

③診斷腫瘤用製劑。如甲胎蛋白血清、癌胚抗原診斷試劑盒等。

④測定免疫水平的診斷製劑。測定人體內所含的五種免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE），以Ig單價診斷血清與患者血清作定量測定，用於疾病診斷、治療以及機體免疫功能的測定，亦是臨床診斷某些疾病的重要指標。

⑤激素用診斷製劑。如妊娠診斷製劑。不良反應使用生物製品后可能會發生不良反應，這與製品的菌種毒種、型別、抗原濃度、所用培養基、滅活或減毒過程、佐劑、保護劑、受者個體差異、年齡、性別、接種史、傳染病史、被動獲得抗體等因素有關。接種疫苗和類毒素常見的反應，如細菌內毒素引起的毒性反應，所有細菌製劑都可引起發燒和局部的腫、痛、熱的炎症反應，一般在接種后48小時內發生。精製類毒素和病毒類疫苗，一般反應比較輕微。活疫苗類接種后實際上產生一次輕度感染過程，在活菌或病毒增殖到引起發燒或其他反應之前，常有幾天或長一些的潛伏期，這些感染反應常伴有低熱，有的有皮疹、淋巴結腫大等。

（一）基本生產條件生產生物製品的單位應有合乎微生物操作的實驗室；應具備滅菌操作條件；有冷藏設施；應能對產品自檢；生產應由主管技師以上職稱者主持並做到文明生產；產品要符合國務院衛生行政部門制定的《生物製品規程》。

（二）管理許可權與範圍生物製品：統一由衛生部管理，由部直屬的生物製品研究所生產。其它特殊需要的產品需由省衛生行政部門向衛生部報告審核批准后，方可生產。

血液製品：除衛生部屬的生物製品研究所生產外，各省、自治區、直轄市也可生產，但只能有1～2個生產點，由省葯檢所監督檢驗產品質量。

其它醫療衛生單位不準生產生物製品及血液製品。個別因科研需要又無生產單位正常供應的品種，要具備一定條件，經省衛生行政部門同意方可研製，經檢定機構同意，並報省衛生行政部門審核批准后，才能在一定範圍內上人體試用，但是不得進一步中試投產。

（三）頒發營業執照衛生部所屬的生物製品研究所生產的生物製品由國務院衛生行政部門和國家工商行政管理總局批准。省屬的生物製品生產單位由省衛生行政部門會同省工商行政管理局審核批准後方可頒發營業執照。

（四）質量標準按衛生部一九七九年頒發的《生物製品規程》所規定的質量標準檢驗。

（五）生產、銷售和儲備衛生部屬單位的生物製品的生產、銷售、儲備由衛生部統一平衡。省屬血站的血液製劑生產、銷售由省衛生廳安排。

（六）進口生物製品由衛生部檢定所檢驗。血液製品由口岸葯檢所檢驗。中國血源充裕國外的AIDS病已四外蔓延，進口血液製品必須嚴格控制。

（七）價格的制定與調整由衛生部統一管理。新產品試銷時，或參照同類產品自訂，報衛生部備案，投產後再報衛生部批准。

（八）醫院購進的生物製品的管理應嚴格按儲備條件要求，預以儲藏，按有效期先後使用。嚴格適應證，防止濫用（詳見22章）。加強血液製品的監測，杜絕由於使用血液製品而傳播的疾病。

第一部分 治療用生物製品

1.未在國內外上市銷售的生物製品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細胞治療及其製品。

4.變態反應原製品。

5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵製備的具有生物活性的多組份製品。

6.由已上市銷售生物製品組成新的復方製品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物製品。

8.含未經批准菌種製備的微生態製品。

9.與已上市銷售製品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的製品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。

10.與已上市銷售製品製備方法不同的製品（例如採用不同表達體系、宿主細胞等）。

11.首次採用DNA重組技術製備的製品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等）。

12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給葯，或者由局部用藥改為全身給葯的製品。

13.改變已上市銷售製品的劑型但不改變給葯途徑的生物製品。

14.改變給葯途徑的生物製品（不包括上述12項）。

15.已有國家藥品標準的生物製品。

第二部分 預防用生物製品

1.未在國內外上市銷售的疫苗。

2.DNA疫苗。

3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4.由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

5.採用未經國內批准的菌毒種生產的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

6.已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。

7.採用國內已上市銷售的疫苗製備的結合疫苗或者聯合疫苗。

8.與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。

9.更換其他已批准表達體系或者已批准細胞基質生產的疫苗；採用新工藝製備並且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

11.改變給葯途徑的疫苗。

12.改變國內已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給葯途徑的疫苗。

13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14.擴大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

15.已有國家藥品標準的疫苗。