鹽酸伐地那非片

品份鹽酸伐非。

化：-[-乙氧基--(-乙基-哌嗪--磺胺基)-苯基]--甲基--丙基--咪唑[，-]-[，，]聯氮--酮單鹽酸鹽

構式：

分子式： C23H32N6O4S·HCl·3H2O

本品為淺橙色至暗橙色的薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

治療男性陰莖勃起功能障礙。

5mg， 10mg， 20mg

用法：口服

推薦劑量：

推薦開始劑量為10mg，在性交之前大約25-60分鐘服用。在臨床試驗中，性交前4-5小時服用，仍顯示藥效。最大推薦劑量使用頻率為一日一次。伐地那非和食物同服或單獨服用均可。需要性刺激作為本能的反應進行治療。

劑量範圍：

根據藥效和耐受性，劑量可以增加到20mg或減少到5mg。最大推薦劑量是每日20mg。

肝損害：

輕度肝損害的患者(Child-Pugh A)不需調整劑量；中度肝損害患者(Child-Pugh B)，由於伐地那非的清除率減少，建議起始劑量為5mg，隨後根據耐受性和藥效逐漸增加到10mg；重度肝損害患者(Child-Pugh C)的伐地那非的葯代動力學研究尚未進行。

腎損害：

輕度、中度或重度腎損害的患者均無需進行劑量調整。透析患者的伐地那非葯代動力學研究尚未進行。

合併用藥：

某些患者同時服用伐地那非和α-受體阻滯劑可能導致癥狀性低血壓。只有當患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩定時，才能合併用藥。對於接受α-受體阻滯劑治療病情穩定的患者，應用伐地那非的劑量應為最低推薦起始劑量5mg，並可在任意時間服用坦洛新。當伐地那非與其它α-受體阻滯劑合併用藥時，應有一定的服藥間歇。對於已服用最佳劑量伐地那非的患者，應用α-受體阻滯劑應從最低劑量開始。對於服用PDF5抑製劑（包括伐地那非）的患者，α-受體阻滯劑劑量的增加可能會引起患者血壓進一步下降。

服用某些CYP3A4抑製劑的患者可能需調整伐地那非的劑量（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋和紅黴素）。

同時使用紅黴素時，伐地那非的最大劑量不超過5mg。服用酮康唑、伊曲康唑時，伐地那非的最大劑量不得超過5mg。當酮康唑、伊曲康唑的劑量超過200mg時，不能服用伐地那非。避免同時服用強效CYP3A4抑製劑茚地那韋和利托那韋。

全球臨床試驗中（截止至2004年3月），超過9500位患者服用了伐地那非，耐受性良好。發生的不良事件通常是一過性、輕度到中度的。

安慰劑對照臨床試驗：

按推薦劑量服用伐地那非時，安慰劑對照的臨床試驗中報道了下述不良反應（截止至2004年3月）：

全球臨床試驗：

全球臨床試驗已報告患者服用伐地那非后發生下列不良反應（截止至2004年3月）。包括WHO 指定的關鍵術語（Critical terms：可能與嚴重疾病有關，應引起特別注意）或其他與臨床相關的不良反應：

上市后

服用伐地那非進行性活動時，曾報道心肌梗死（MI）的發生，但無法確定心肌梗死與伐地那非，或與性活動，或與患者潛在的心血管疾病，或與這些因素綜合作用直接相關。

PDE5抑製劑上市后（包括艾力達在內），曾有報道極少數患者非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）。NAION是一種可導致視力下降甚至永久失明的疾病。這些患者中大多數，但非全部患者，存在易發生NAION的解剖或血管危險因素，包括：小杯盤比（小視乳頭），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血症，吸煙。上述事件是否與PDE5抑製劑的使用或患者潛在的血管危險因素或解剖缺陷，或是這些因素的聯合作用，抑或其他因素直接相關尚不能確定。

PDE5抑製劑上市后（包括艾力達在內），曾有報道極少數患者發生視覺障礙，包括失明（暫時性或永久性）。這些事件是否與PDE5抑製劑的使用，患者潛在的血管危險因素或解剖缺陷，或是這些因素的聯合作用，抑或其他因素直接相關尚不能確定。

PDE5抑製劑上市后（包括艾力達在內）上市后及臨床試驗中，曾有報道少數患者可導致突發性耳聾或聽力喪失。這些事件是否與艾力達的使用，患者潛在的聽力喪失危險因素，或是這些因素的聯合作用，抑或其他因素直接相關尚不能確定。

1.對藥物的任何成分（活性或非活性成分）有過敏癥狀的患者禁用。

2.與PDE抑制在NO/cGMP通路的作用相同，PDE5抑製劑可能增強硝酸鹽類藥物的降壓效果。因此，服用硝酸鹽類或一氧化氮供體治療的患者避免同時使用伐地那非。

3.避免HIV蛋白激酶抑製劑印地那韋或利托那韋和伐地那非同時使用，因為它們是強效CYP3A4抑製劑。

由於性活動伴有一定程度的心臟危險性，故醫生對患者勃起障礙採取任何治療之前，應首先考慮其心臟狀況。伐地那非的擴血管特性可能導致血壓暫時性的輕度降低。伴左心室流出障礙，如主動脈狹窄和特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄的患者可對擴血管藥物敏感，包括PDE5抑製劑。由於具有潛在的心臟危險性，不推薦心臟病患者進行性交，因此通常不能使用治療勃起障礙的藥物。

一項59例健康男性受試者服用伐地那非對QT間期影響的研究表明，治療劑量（10 mg）和超劑量（80 mg）的伐地那非導致QTc間期的延長。一項上市后的研究表明，當伐地那非和另一種影響QT間期的藥物合用時，與各藥單獨使用相比，對QT間期的影響具有累積作用。因此，對於具有QT間期延長病史或服用延長QT間期藥物的患者，在臨床應用伐地那非時須考慮到這點。先天性QT間期延長(長QT 綜合症)的患者和服用IA類（如奎尼丁，普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物應避免服用伐地那非。

對於陰莖具有解剖畸形的（如：成角，海綿體纖維化，Peyronie’s 病），或者陰莖勃起無法消退（如：鐮狀細胞病，多發性骨髓瘤和白血病）的患者，治療其勃起障礙時需謹慎用藥。

聯合使用其它治療勃起障礙方法時，伐地那非的安全性和療效尚未研究，因此不推薦聯合使用。

對於下列情況的患者，伐地那非的安全性尚未研究，除非有進一步的資料才推薦使用伐地那非：嚴重肝病，需透析的晚期腎病，低血壓（靜息收縮壓[90 mmHg），近期患有腦卒中或心肌梗死（6個月內），不穩定型心絞痛，家族退行性眼部疾病如色素性視網膜炎。

曾有報道短暫的失明及非動脈炎性前部缺血性視神經病變與服用艾力達及其他PDE5抑製劑有關。應建議患者在出現突然失明的情況下停止服用艾力達，並立即找醫生診治。

伐地那非未應用於患有出血異常或消化性潰瘍活動期的患者，因此只有在進行謹慎的利益-風險評估后才能使用。

伐地那非單獨使用或與阿司匹林聯合時，對出血時間沒有影響。

人血小板體外試驗表明，單獨使用伐地那非不會抑制多種血小板因子誘導的血小板凝集。超劑量治療時，觀察到伐地那非輕微地增強硝普鈉、一氧化氮供體的抗凝作用，呈濃度依賴性。伐地那非合用肝素對大鼠的出血時間無影響，但其相互作用未在人體中進行研究。

駕駛和操作機械設備的能力：

駕駛和操作機械之前患者應考慮到自身對伐地那非的反應。

不適用

兒童(出生至16歲)：伐地那非不適用於兒童。

老年患者（≥65歲）伐地那非的清除率減少，起始劑量考慮為5mg。

CYP 抑製劑：

伐地那非主要通過肝臟酶系經由細胞色素P450 (CYP) 同工酶 3A4代謝，CYP3A5 和 CYP2C 同工酶在其代謝中起一定的作用。因此，這些酶的抑製劑可以減少伐地那非的清除。

西咪替丁：健康志願者中，聯合使用伐地那非(20 mg)和非特異性細胞色素P450抑製劑西咪替丁(400 mg，一日二次) ，不影響伐地那非的AUC和 Cmax。

紅黴素：健康志願者中，聯合使用伐地那非(5mg)和CYP3A4抑製劑紅黴素(500 mg，一日三次)，可使伐地那非的AUC和 Cmax 分別增加300%和200%。

酮康唑：健康志願者中，聯合使用伐地那非(5mg)和強CYP3A4抑製劑酮康唑(200 mg)，可使伐地那非的AUC和 Cmax 分別增加900%和300%。

印地那韋：聯合使用伐地那非(10 mg)和 HIV蛋白酶抑製劑印地那韋 (800 mg，一日三次) ，導致伐地那非AUC 增加1500 %，Cmax增加600 %。聯合用藥24小時后，伐地那非的血漿濃度大約是其最大血葯濃度(Cmax)的4%。

利托那韋：(600 mg，一日二次)和伐地那非5mg同時使用，導致伐地那非Cmax增至13倍，AUC0-24增至49倍。強CYP3A4抑製劑利托那韋（也抑制CYP2C9酶）可阻斷伐地那非的經肝代謝，利托那韋顯著延長伐地那非的半衰期至25.7 小時。

硝酸鹽類，一氧化氮供體：

一項對18名健康受試者的研究表明，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）前在一定時間內（24小時至1小時）合併服用伐地那非（10mg）時，未發現有強力的降血壓作用。

健康中年受試者服用伐地那非1至4小時后，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）降血壓作用增強。服用硝酸甘油前24小時使用伐地那非20mg未觀察到此作用。

目前尚無資料證實患者合併應用伐地那非和硝酸鹽類藥物具有潛在的降壓作用，應避免合併用藥。

其它：

伐地那非(20 mg)與格列苯脲（3.5 mg）聯合使用時，不影響格列本脲的相對生物利用度（不影響格列本脲的AUC 和 Cmax）。無資料顯示合併應用格列本脲影響伐地那非的葯代動力學。

伐地那非(20 mg)與華法林(25 mg)聯合使用時，未發現葯代動力學與藥效學（凝血酶原時間和凝血因子II， VII 和 X）的相互作用。聯合使用華法林不影響伐地那非的葯代動力學。

伐地那非(20 mg)與硝苯地平(30 或 60 mg)聯合使用時，未發現其相關的葯代動力學相互作用，也不會產生藥效學相互作用（與安慰劑相比，伐地那非導致額外的血壓降低，仰卧位收縮壓和舒張壓平均分別降低了5.9 mmHg 和5.2 mm Hg）。

α-受體阻滯劑：

由於α-受體阻滯劑可顯著降低血壓，尤其會導致體位性低血壓和昏厥，因此研究了α-受體阻滯劑和伐地那非的相互作用。血壓正常的志願者，短期每日合併服用特拉唑嗪 10 mg或坦洛新 0.4 mg和伐地那非10 mg 和 20 mg，兩類藥物同時達到Cmax，會導致某些病例立位收縮壓[ 85mmHg，或降低 30mmHg並出現體位性低血壓。當Cmax間隔6小時，上述情況較少發生，尤其是和坦洛新服用時。伐地那非和坦洛新合併應用時，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低8 mmHg和7 mmHg（不論服藥間歇長短）。對長期接受α-阻滯劑治療(坦洛新0.4mg或特拉唑嗪5mg，10mg) 的良性前列腺增生 (BPH)患者服用伐地那非5mg作了進一步的研究，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低6 mmHg和3 mmHg（不論服藥間歇長短或何種α-阻滯劑）。3名患者合併應用坦洛新和伐地那非后，至少出現一次短暫的立位收縮壓[ 85 mmHg，但無低血壓癥狀；接受特拉唑嗪治療的患者同時服用伐地那非5mg ，5例立位收縮壓下降 30mmHg （安慰劑組2例），1例立位收縮壓[ 85 mmHg伴眩暈。但伐地那非5mg和特拉唑嗪間隔6小時服用不會出現上述現象。

當地高辛（0.375 mg）達到穩態時，聯合使用伐地那非(20 mg)，隔日一次，持續使用14天以上，尚無資料發現其相關的葯代動力學相互作用。

單劑量Maalox (抗酸劑，氫氧化鎂/氫氧化鋁)不影響伐地那非的生物利用度(AUC)或最大血葯濃度(Cmax)。

聯合使用H2-受體拮抗劑雷尼替丁(150 mg 一日二次)和西咪替丁(400 mg 一日二次)不影響伐地那非(20 mg)的生物利用度。

單獨或聯合使用小劑量阿司匹林(2x 81 mg 片)時，伐地那非(10 mg和20mg)不影響出血時間。

伐地那非不增強酒精(按體重，0.5 g /kg)的降壓效果。其葯代動力學未發生改變。

Ⅲ期臨床試驗的葯代動力學資料顯示，阿司匹林、ACE-抑製劑、β-受體阻斷劑、弱CYP 3A4-抑製劑、利尿劑和用於糖尿病的治療藥物（磺脲類和二甲雙胍）對伐地那非的葯代動力學沒有顯著影響。

食物和日常飲食：

伐地那非與高脂飲食（脂含量57%）同時攝入時，伐地那非的吸收率降低，Tmax延長60分鐘， Cmax值平均降低20 %，但AUC不受影響。伐地那非與普通飲食（脂含量30 %）同時攝入時，其葯代動力學參數（Cmax，Tmax，和AUC）不受影響。因此，伐地那非和食物同服或單獨服用均可。

單劑量受試者研究中，最高試驗劑量達到每日80mg。最高試驗劑量（每日80mg）耐受性良好而未發生任何嚴重的藥物不良反應。同樣的結果在另一項應用40mg伐地那非（每日一次），連續服藥4周的臨床試驗中得到證實。

當伐地那非以40mg每日兩次的劑量服用時，觀察到幾例較嚴重的背痛，然而並未證實有肌肉或神經毒性作用。

服藥過量時，應根據需要給予一般的對症治療措施。由於伐地那非與血漿蛋白結合率很高，且不主要由尿液清除，因此腎透析不會提高其體內的清除率。

脊髓損傷的患者

一項安慰劑對照，雙盲，可調整劑量的臨床試驗表明，對於由外傷性脊髓損傷所引起的勃起功能障礙患者，伐地那非對改善勃起功能具有顯著的臨床價值和統計學意義。與安慰劑組相比，伐地那非能顯著改善勃起功能評分，成功勃起完成成功性交率以及陰頸硬度。伐地那非組患者恢復至正常IIEF評分（≥26）的人數為53%，而安慰劑組為9%。治療三個月後，服用伐地那非的患者成功勃起率和成功性交率分別為76%和59%，而安慰劑組分別為41%和22%，具有臨床和統計學顯著性差異（p<0.001）。在這個對常規治療療效欠佳的人群中，完成三個月的治療后，服用伐地那非的患者基於GAQ的改善勃起功能有效率是83%，安慰劑組僅為26%。

QT間期延長

一項對44位健康志願者進行的獨立上市后研究表明，當單劑量伐地那非10mg或單劑量西地那非50mg與能延長QT間期的加替沙星400mg合用時，與單葯相比，伐地那非和西地那非均出現QTc間期（Fridericia方法）延長累積的作用（伐地那非：4毫秒，西地那非：5毫秒）。QT變化的臨床影響尚不清楚（見【注意事項】）。

對視覺的影響

在另一項雙盲，安慰劑對照的臨床試驗中，受試者至少服用15次20mg伐地那非或安慰劑達8周以上，用ERG和FM-100檢查給葯后2，6和24小時的視網膜功能，與安慰劑相比，在健康男性中伐地那非對視網膜功能並無顯著影響。

對精子活動度和形態的影響

在一項安慰劑對照，日服伐地那非20mg共六個月的臨床試驗中，未發現伐地那非對精子濃度，數量，活動度或形態有影響。另外，伐地那非對睾酮、黃體生成素或卵泡刺激素的血清水平也無影響。

藥理作用

陰莖勃起是涉及陰莖海綿體及其相關小動脈血管平滑肌的鬆弛的血流動力學過程。在性刺激過程中，陰莖海綿體內的神經元末梢釋放一氧化氮（NO）， NO激活平滑肌細胞的鳥苷酸環化酶，使細胞內環鳥苷酸（cGMP）水平增加，最終導致平滑肌鬆弛，增加陰莖內的血流量。cGMP的實際水平受到鳥苷酸環化酶合成速率和磷酸二酯酶（PDEs降解）cGMP速率共同調節。

cGMP特異性磷酸二酯酶5（PDE5）是存在於人體陰莖海綿體上最主要的PDE。

伐地那非通過抑制人體陰莖海綿體內降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海綿體局部內源性的一氧化氮的釋放，從而增強性刺激的自然反應。

酶的純化試驗表明，伐地那非是一種高效，高選擇性的PDF5抑製劑，其對人PDE5的IC50為0.7nM。

伐地那非對PDE5的抑制作用遠遠高於對其他PDE的作用（是PDE6的15倍，PDE1的130倍，PDE11的300倍，PDE2，3，4，7，8，9，10的1000倍）。在體外試驗中，伐地那非通過增加離體人陰莖海綿體的cGMP水平來鬆弛平滑肌。

在清醒的兔試驗中，伐地那非使陰莖勃起的作用依賴於內源性一氧化氮合酶的水平，且該作用能被一氧化氮供體加強。

勃起反應

一項有安慰劑對照的Rigiscan研究顯示，部分受試者在服用伐地那非20mg15分鐘后陰莖就能充分勃起並完成插入（≥60%硬度）所有服用伐地那非的受試者與安慰劑組相比，陰莖的勃起反應在給葯25分鐘后具有顯著性差異。

毒理研究

急性毒性：大鼠的LD50是190 mg/kg，光鏡、電鏡及視覺等檢查均未發現藥物對視覺的影響。

長期毒性：大鼠和犬的最大無毒劑量（NOEL）均為3 mg/kg。此外，動物均表現出與PDE5有關的心血管毒性，大鼠還表現出與PDE有關的胰腺、外分泌腺和甲狀腺毒性。

遺傳毒性：離體鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、哺乳動物細胞HPRT突變試驗、染色體畸變試驗、以及在體小鼠微核試驗，未發現伐地那非具有基因毒性和致突變性。

生殖毒性：大鼠和家兔經口給予伐地那非，未見伐地那非對動物生育力和胚胎髮育產生影響。

致癌性：大鼠和小鼠分別連續24個月經口給予伐地那非，給藥劑量按體表面積折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20mg的225倍和450倍，按葯時曲線下面積（AUC）折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20 mg的360倍和25倍，此時未見伐地那非具有致癌性。

吸收：

伐地那非口服給葯后迅速吸收，禁食狀態下最快15分鐘達到最大血葯濃度（Cmax），達峰時間（Tmax）90%為30-120分鐘(平均為60分鐘)。由於顯著的首過效應，口服伐地那非的平均絕對生物利用度大約是15%。在推薦劑量5 - 20 mg範圍內，口服伐地那非后，AUC（藥物濃度-時間曲線下面積）和Cmax的增加幾乎與劑量增加成正比。

分佈：

伐地那非達到穩態時平均分佈容積為208 L。伐地那非及其主要活性代謝物M1與人血漿蛋白高度結合（約為95 %），這種結合和藥物總濃度無關且可逆。健康志願者服用伐地那非90分鐘后精液中藥物濃度不超過服用劑量的0.00012% 。

代謝：

伐地那非主要通過肝臟酶系CYP3A4型代謝，小部分通過CYP3A5和CYP2C9同工酶代謝。伐地那非血漿消除半衰期大約為4-5小時。體內伐地那非主要的循環代謝物(M1)來自哌嗪枸櫞酸鹽脫乙基，然後M1繼續代謝。M1的血漿消除半衰期與原形葯相似，約為4小時。體循環中，部分M1為結合型葡萄糖醛酸苷。血漿中非葡萄糖醛酸苷的M1約佔原形葯成分的26%。代謝物M1具有與伐地那非相似的磷酸二酯酶選擇性，在體外試驗中，M1抑制PDE5的作用約為伐地那非的28 %，占藥效的7 %。

排泄：

伐地那非在體內的總清除率為56升/小時，其終末半衰期為4－5小時。口服用藥后，伐地那非以代謝物的形式排泄，大部分通過糞便排泄（91－95%），小部分通過尿液排泄（2－6%）。

特殊人群葯代動力學：

老年：

老年志願者的伐地那非肝臟清除率（≥65歲）和中青年志願者（≤45歲）相比顯著降低。老年男性的AUC 高於青年男性52 %，此在臨床試驗的變異範圍內。安慰劑對照臨床試驗中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性無差異。

腎功能不全：

輕度（肌酐清除率CLcr ：50－80毫升/分鐘）、中度（CLcr ：30－50毫升/分鐘）的腎損害患者，伐地那非葯代動力學與腎功能正常對照組相似。重度腎損害志願者(CLcr [ 30 ml/min) 和無腎損害志願者相比平均AUC增加21%，平均Cmax降低23%。

肌酐清除率（CLcr）與伐地那非的血漿暴露(AUC和Cmax)無明顯的相關性。對於需要透析治療的腎損害患者，伐地那非的葯代動力學研究尚未進行。

肝功能不全：

輕度到中度肝損害患者（Child-PughA）伐地那非的清除率降低與肝損害的程度成正比。

與健康對照相比，輕度肝損害患者（Child-PughA）伐地那非的AUC 增加17%， Cmax增加 22%。中度肝損害患者（Child-PughB）伐地那非的AUC增加160%，Cmax增加130%。

重度肝損害（Child-PughC）患者，伐地那非的葯代動力學尚未研究。

低於25℃密閉保存，請將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

鋁塑包裝；

5mg： 1片/盒，4片/盒；

10mg：1片/盒，4片/盒；

20mg：1片/盒，2片/盒，4片/盒。

36個月。

進口藥品註冊標準JX20030240