枸櫞酸西地那非片

本品主要成分及其化學名稱為：1－[4－乙氧基－3－（6，7－二氫－1－甲基－7－氧代－3－丙基－1氫－吡唑並[4，3d]嘧啶－5－基）苯 磺醯]－4－甲基哌嗪枸櫞酸鹽

化學結構式：

分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7

分子量：666.70

本品為藍色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

西地那非適用於治療勃起功能障礙。

(1)25mg (2)50mg (3)0.1g

對大多數患者，推薦劑量為50毫克，在性活動前約1小時按需服用；但在性活動前0.5－4小時內的任何時候服用均可。基於藥效和耐受性，劑量可增加至100毫克（最大推薦劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。

下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率[30 毫升/分，增加100%）、同時服用強效細胞色素P4503A4抑製劑〔酮康唑、伊曲康唑（增加200%）、紅黴素（增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。由於血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以25毫克為宜。

一項在無HIV感染的健康受試者中進行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍，見“藥物相互作用”）。鑒於此，建議同時服用ritonavir的患者，每48小時內用藥劑量最多不超過25毫克。

西地那非可增強硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合併使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應用α受體阻滯劑治療達到穩定狀態，而且西地那非應該從最低劑量開始服用（見【藥物相互作用】）。

上市前的經驗：

在全球範圍的臨床試驗中，三千七百多名患者（年齡19－87 歲）服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治療時間在一年以上。

在安慰劑對照臨床試驗中，試驗組因不良事件停葯率（2.5%）較安慰劑組（2.3%）無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質多為輕到中度。

在各種形式的臨床試驗中，試驗組患者報告的不良事件通常相似。固定劑量試驗中，某些不良事件的發生隨劑量增加而增加。通常，靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的性質與固定劑量試驗相似。

在靈活劑量、安慰劑對照臨床試驗中，按推薦方法服用西地那非（按需服藥），患者報告了以下不良事件：

以下不良事件雖然發生率2%，但試驗組與安慰劑組發生率相同。它們是：呼吸道感染、背痛、流感癥狀和關節痛。

在固定劑量試驗中，消化不良（17%）和視覺異常（11%）在100毫克劑量組比低劑量組常見。超過推薦劑量範圍時，不良事件的表現與前相似，但報告頻度增加。

以下為對照臨床試驗中，發生率[2%的不良事件。尚不能肯定其發生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關的事件，但省略了輕微事件和不準確的報告。

全身反應：面部水腫、光敏反應、休克、乏力、疼痛、寒戰、意外跌倒、腹痛、過敏反應、胸痛、意外損傷。

心血管系統：心絞痛、房室傳導阻滯、偏頭痛、暈厥、心動過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。

消化系統：嘔吐、舌炎、結腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口乾、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。

血液和淋巴系統：貧血和白細胞減少症。

代謝和營養：口渴、水腫、痛風、不穩定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血症、低血糖反應、高鈉血症。

骨骼肌肉系統：關節炎、關節病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。

神經系統：共濟失調、肌張力過高、神經痛、神經病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑鬱、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍。

呼吸系統：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。

皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。

特殊感覺：瞳孔擴大、結膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳聾、耳痛、眼出血、白內障、眼干。

泌尿生殖系統：膀胱炎、夜尿、尿頻、乳腺增大、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮。

上市后的經驗：

心血管系統

上市后曾報告下列與應用西地那非有時間聯繫的嚴重心血管不良事件：心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血和高血壓。上述患者絕大多數（雖非全部）原已存在心血管危險因素。所報告的事件許多發生於性活動過程中或剛剛結束后；個別發生在服用西地那非后不久尚未進行性活動時。還有一些報告的事件發生在服藥或性活動後幾小時甚至幾天。對於這些事件，尚無法確定它們是否直接與西地那非相關，還是與性活動、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關（心血管方面的重要信息詳見“警告”）。

特殊感覺：

上市後有突發聽力減退或喪失的個別病例報導，與使用PDE5 抑製劑（包括本品）有時間相關性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關不良事件的基礎疾病或其它因素。很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發聽力減退或喪失是否與使用本品直接相關，是否與患者已存在聽力喪失的危險因素相關，也無法判斷是否為以上兩個因素的共同作用或是否存在其它原因 (見“【注意事項】/患者須知”部分)。

其它事件

上市后報告的其它與服用西地那非有時間聯繫、但未在上市前研究中出現的不良事件有：

神經系統：癲癇發作和焦慮。

泌尿生殖系統：勃起時間延長、異常勃起（見“警告”）和血尿。

特殊感覺：復視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內壓增高、視網膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫及鼻衄等。

在PDE5 抑製劑包括萬艾可的上市后應用中，均有與用藥時間相關的非動脈性前部缺血性視神經病（NAION）的罕見報告。NAION 是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION 的解剖或血管方面的基礎或危險因素，包括但不限於：低杯盤比，年齡超過50 歲，糖尿病，高血壓，冠狀動脈疾病，高脂血症和吸煙。

不能確定這些事件與應用PDE5 抑製劑直接相關；或與患者的基礎血管危險因素或解剖缺陷有關；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。（見“【注意事項】/患者須知”部分）。

血液淋巴系統：血管阻塞危象與接受萬艾可治療的ED 男性的臨床相關性尚不清楚。

由於已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用（見“藥理毒理”），西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規律服用或間斷服用，均為禁忌症。

患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物（如需要）目前尚不清楚。根據健康志願者葯代動力學資料，單劑口服 100毫克，24小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml（峰值血葯濃度約為440 ng/ml ）（見“葯代動力學”）。以下患者服藥24小時后血漿西地那非濃度較健康志願者高3－8倍：年齡65歲以上、肝損害（如肝硬化）、嚴重腎損害（肌酐清除率30毫升/ 分鐘以下）、同時服用細胞色素P4503A4的強抑製劑如紅黴素等。儘管服藥24小時后的西地那非血葯濃度遠遠低於峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。

已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

一般事項

診斷勃起功能障礙的同時應明確其潛在的病因，進行全面的醫學檢查后確定適當的治療方案。

在給病人應用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：

PDE5（5型磷酸二酯酶）抑製劑與α受體阻滯劑合用時需謹慎。PDE5抑製劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴張劑，都具有降低血壓的作用。當合用血管擴張劑時，可以預期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見【藥物相互作用】）。

還應注意以下情況：

– 患者接受西地那非治療前，應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學不穩定的患者，合用PDE5抑製劑后發生低血壓癥狀的風險增加。

– 接受α受體阻滯劑治療已達穩定狀態的患者，PDE5抑製劑應從最低劑量開始服用。

– 對於已經服用理想劑量PDE5抑製劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應從最低劑量開始。同時服用PDE5抑製劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進一步降低血壓。

– 聯合應用PDE5抑製劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內容量不足和其它抗高血壓藥物。

西地那非使體循環血管擴張，可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。

在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg 或10mg 氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg 時，收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg 和7mmHg（見【藥物相互作用】）。

良性前列腺增生（BPH）患者同時服用α 受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg）和西地那非（25mg），卧位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4 小時內有個別患者出現體位性低血壓癥狀的報告。給予α 受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應在服用α 受體阻滯劑4 小時之內服用。

目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。

以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie 氏病），易引起陰莖異常勃起的疾病（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。

其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經研究。故不推薦聯合使用。

無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。

患者須知

醫生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用（無論後者是規律還是間斷用藥）。

醫生應告知患者，西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合併使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態，並且西地那非應該從最低劑量開始服用。

醫生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、噁心等癥狀，須終止性活動，並與醫生討論這些情況。

醫生應告知患者，若出現單眼或雙眼突然視力喪失，應立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑製劑，包括萬艾可，並向醫生諮詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經病（NAION）的表現，NAION 是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5 抑製劑的上市后應用中均有與用藥時間相關的NAION 的罕見報告。不能確定這些事件與應用PDE5抑製劑直接相關或與其他因素有關。

醫生應告知曾發生過單眼NAION 的患者：不論血管擴張藥物如PDE5 抑製劑是否會對他們有不良影響（見“【不良反應】/上市后經驗/特殊感覺”部分），他們再次發生NAION 的風險都會增加。

醫生應告知患者，如果突然發生聽力減退或喪失，應停止服用PDE5 抑製劑（包括本品），並儘快就醫。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據報導與服用PDE5 抑製劑（包括本品）有時間相關性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5 抑製劑或其它因素有直接關係(見【不良反應】/上市前經驗部分及上市后經驗部分)。

醫生應警告患者：國外批准本品上市后，有少量勃起時間延長（超過4 小時）和異常勃起（痛性勃起超過6 小時）的報告。如持續勃起超過4 小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害並可能導致永久性的勃起功能喪失。

醫生應告知患者，本品不應與其它PDE5 抑製劑合用。本品與其它PDE5 抑製劑合用的安全性和有效性尚未經研究。

西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾病（包括人類免疫缺陷病毒，HIV）的措施。

西地那非不適用於新生兒、兒童或婦女。

同上

健康老年志願者（]65歲）的西地那非清除率降低（見“葯代動力學：特殊人群的葯代動力學”）。鑒於血葯濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發生，故起始劑量以25毫克為宜（見“用法與用量”）。

其他藥物對西地那非的作用

體外實驗：本品代謝主要通過細胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）。故這些同功酶的抑製劑會降低西地那非的清除。

體內試驗：健康志願者同時服用本品50毫克和西咪替丁（一種非特異性細胞色素P450抑製劑）800毫克，導致血漿西地那非濃度增高56%。

當單劑西地那非100毫克與細胞色素P4503A4的特異性抑製劑紅黴素（500毫克一日兩次，共5天達到穩態）合用時，西地那非的葯時曲線下面積（AUC）升高182%。此外，在健康男性志願者進行的一項研究中，當HIV蛋白酶抑製劑saquinavir（另一種CYP4503A4抑製劑）達穩態時（1200毫克，一日三次），服用單劑100毫克西地那非則後者的Cmax提高140%，AUC增加210%。西地那非不影響saquinavir的葯代動力學。酮康唑和伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑製劑，上述作用可能更大。臨床試驗的人群數據亦表明，當與CYP4503A4抑製劑（如酮康唑、紅黴素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低（見“用法與用量”）。

在健康男性志願者進行的另一項研究中，當HIV蛋白酶抑製劑retonavir（為CYP450的高效抑製劑）達穩態時（500毫克，一日兩次），單劑服用100毫克西地那非則後者Cmax提高300%（4倍），AUC增加1000%（11倍）。服藥24小時后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時僅約5ng/ml。這與retonavir對很多CYP450底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir的葯代動力學（見“用法與用量”）。

雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑製劑合用后的相互作用，但可以預測合用後會提高西地那非的血漿濃度水平。

一項男性健康志願者的研究發現，聯合應用穩態劑量的西地那非(80 mg，每日三次)與穩態劑量的內皮素受體拮抗劑波生坦 (125 mg，每日兩次，一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強度誘導劑，也可能是細胞色素 P450 2C19 的中等強度誘導劑)時，西地那非AUC 下降63%，西地那非Cmax 下降55%。可以預測，同時服用強效CYP3A4 誘導劑如利福平會引起血漿西地那非水平更多地下降。

單劑抗酸葯（氫氧化鎂/氫氧化鋁）對本品的生物利用度沒有影響。

臨床試驗中患者的葯代動力學數據顯示，CYP4502C9抑製劑（如甲苯磺丁脲，華法林）、CYP4502D6抑製劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑製劑，三環抗抑鬱葯）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑製劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的葯代動力學沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b－受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。

西地那非對其他藥物的作用

體外實驗：本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、 2C19、2D6、2E1和3A4（IC50]150μM）的弱抑製劑。由於服用推 薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變 這些同功酶作用 底物的清除。

體內試驗：高血壓患者同時服用西地那非（100毫克）和氨氯地平5毫克或10毫克，仰卧位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg。

未發現經CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250毫克）和華法林（40毫克）與西地那非有明顯的相互作用。

西地那非（50毫克）不增加阿司匹林（150毫克）所致的出血時間延長。

健康志願者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50毫克）不增強酒精的降壓作用。

一項健康男性志願者的研究表明：西地那非（100毫克）不影響 HIV蛋白酶抑製劑saquinavir和ritonavir穩態時的葯代動力學，后兩者都是CYP4503A4的底物。

穩態劑量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日兩次)的AUC 增加50%，Cmax 提高42%。

健康志願者單次劑量至800毫克，不良事件與低劑量時相似，但發生率增加。

當發生藥物過量時，應根據需要採取常規支持療法。因西地那非與血漿蛋白結合率高，且不從尿中清除，故腎臟透析不會增加清除率。

藥理作用

本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑製劑。

作用機制

陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO 激活鳥苷酸環化酶，導致環磷酸鳥苷 (cGMP) 水平增高，使得海綿體內平滑肌鬆弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接鬆弛作用，但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶（PDE5）來增強一氧化氮（NO）的作用。當性刺激引起局部NO 釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP 水平，鬆弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。

體外實驗顯示西地那非對PDE5 具有選擇性。它對PDE5 的作用遠較對其他已知的磷酸二酯酶強（是對PDE6 作用的10 倍，對PDE1 作用的80 多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11 作用的700 多倍）。西地那非對PDE5 的選擇性大約為對PDE3 的4000 倍，由於後者與心肌收縮力的控制有關，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5 的作用約是對PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在於視網膜中的一種酶，與視網膜的光轉化通路有關。西地那非對PDE6 的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現色覺異常的原因。

除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內臟平滑肌以及骨骼肌內也發現低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5 的抑制，可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實驗）、抑制血小板血栓形成（體內實驗）以及舒張外周動靜脈（體內實驗）的基礎。

西地那非對勃起反應的作用：對器質性或心理性勃起功能障礙患者進行的8 個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經硬度計測量勃起硬度和持續時間發現：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數試驗在服藥后約60 分鐘評估西地那非的藥效。經硬度計測量發現，勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續時間的試驗顯示，藥效可持續至4 小時，但反應較2 小時時弱。

西地那非對血壓的影響：健康男性志願者單劑口服西地那非100mg，導致坐位血壓下降（收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3 mmHg）。服藥后 1-2 小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg 或100mg 西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量範圍內，這一作用與藥物劑量和血葯濃度無關。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大（見【禁忌】）。

圖1 健康志願者坐位收縮壓較服藥前變化的均值

西地那非對心臟參數的影響

正常男性志願者單劑口服本品至 100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。

相關的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規模的開放性、非對照前期試驗中，8 位穩定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz 導管監測下，分4 次靜脈注射了總量為40mg 的西地那非。該試驗結果見表2。靜息狀態下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。儘管此靜脈注射劑量下的血葯濃度較健康男性志願者單劑口服100mg 西地那非的平均峰值血葯濃度高2－5 倍，但上述患者運動時的血流動力學應答仍存在。

表2 穩定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg 后的血流動力學資料

在一項雙盲試驗中，144 例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運動限制性慢性心絞痛患者在進行運動試驗前1 小時隨機給予單劑量安慰劑或100mg 西地那非。主要終點指標為可評價人群中限制性心絞痛發作的時間。西地那非組（N=70）和安慰劑組的限制性心絞痛平均發作時間（通過基線調整）分別為423.6 秒和403.7 秒。這一結果證明西地那非對於主要終點的影響統計學上不劣於安慰劑。

西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg 和200mg 藥物后，經Farnsworth-Munsell-100 色調檢查發現有一過性藍/綠顏色辨別異常，其發生與劑量相關；峰效應時間接近血葯濃度峰值時間。這一現象與該藥物對PDE6 的抑制作用一致。PDE6 參與視網膜中的光傳導。研究表明，服用2 倍於最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

毒理研究

遺傳毒性：西地那非在以下檢測中均為陰性：細菌和中國倉鼠卵巢細胞的體外致突變實驗、體外人類淋巴細胞遺傳毒實驗和在體小鼠微核實驗。

生殖毒性：雌性大鼠給葯36 天、雄性大鼠給葯102 天，高達60mg/kg 體重/天的西地那非（該劑量所達到的AUC 值為人類男性AUC 的25 倍以上），未見生殖毒性。健康志願者單劑口服西地那非100mg 后，精子的活動力和形態未受影響。

在器官形成階段大鼠和家兔接受高達200 mg/kg 體重/天西地那非，未見致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。此劑量按mg/m2 計算，分別相當於50kg 受試者MRHD 的20 倍和40 倍。在大鼠產前和產後的發育實驗中，給葯36 天，安全劑量（NOAEL）為30 mg/kg 體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC 約為人類AUC 的20 倍。對妊娠婦女沒有進行充分和嚴格對照的西地那非試驗。

致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給葯24 個月，用藥劑量分別使其體內的非結合西地那非及其主要代謝產物的總葯時曲線下面積（AUCs）達到男性服用人類最大推薦劑量（MRHD）100mg 時這一指標的29 倍和42 倍時，未見致癌性。小鼠西地那非給葯18－21 個月，當劑量高達10mg/kg 體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m計算約為MRHD 的0.6 倍時，未見致癌性。

本品口服后吸收迅速，絕對生物利用度約為40%。其葯代動力學參數在推薦劑量範圍內與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產物，其性質與西地那非近似。細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑製劑（如紅黴素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導致西地那非血漿水平升高（見“用法與用量”）。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約為4小時。

健康男性志願者單劑口服西地那非100mg 后，平均血葯濃度如圖2：

圖2 健康男性志願者平均血漿西地那非濃度

吸收和分佈：本品吸收迅速。空腹狀態下口服30至120分鐘（中位值60分鐘）后達到血漿峰濃度（Cmax）。在與高脂肪飲食同服時，吸收速率降低，達峰時間（Tmax）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29%。西地那非的平均穩態分佈容積（Vss）為105升，說明其在組織中有分佈。西地那非及其主要循環代謝產物（N－去甲基化物）均有大約96%與血漿蛋白結合。蛋白結合率與藥物總濃度無關。

據健康志願者服藥90分鐘后精液檢查的結果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001%。

代謝和排泄：西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P4503A4（主要途徑）和細胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環代謝產物是西地那非的N－去甲基化物，後者將被進一步的代謝。N－去甲基代謝產物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對PDE5的作用強度約為西地那非的50%。此代謝產物的血漿濃度約為西地那非的40%，故西地那非的藥理作用大約有20%來自於其代謝產物。

口服或靜脈給葯后，西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。通過人群葯代動力學研究得到的患者葯代動力學參數值和健康志願者相似。

特殊人群的葯代動力學

老年人：健康老年志願者（≥65 歲）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N－去甲基代謝產物的葯時曲線下面積（AUC）分別比年輕健康志願者（18－45 歲）約高84%和107%。考慮到年齡差異對血漿蛋白結合的影響，遊離的（未與血漿蛋白結合）西地那非及其活性N－去甲基代謝產物的AUC 相應地分別增加45%和57%。

腎功能不全：有輕度（肌酐清除率=50~80ml/min）和中度（肌酐清除率=30~49ml/min）腎損害的志願受試者，單劑口服西地那非50mg 的葯代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率≤30ml/min）的志願受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志願者相比，葯時曲線下面積（AUC）和Cmax 幾乎加倍。

另外，與腎功能正常的受試者相比，西地那非N－去甲基代謝產物的AUC 和Cmax 在重度腎損害的受試者中顯著增高，分別增高200%和79%。

肝功能不全：肝硬變（Child－Pugh 分級A 級和B 級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC 和 Cmax 分別增高84%和47%。重度肝功能損害患者(Child-Pugh 分級C 級)的西地那非葯代動力學尚未進行研究。

因此，年齡65 歲以上、肝功能損害、嚴重腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg 為宜（見【用法用量】）。

需在30℃（86℉）以下貯藏。

鋁塑包裝。25mg：1 片/板×1 板/盒； 50mg：1 片/板×1 板/盒，5 片/板×1 板/盒；

100mg：1 片/板×1 板/盒，1 片/板×10 板/盒，5 片/板×1 板/盒。

100mg: 60 個月

50mg: 36 個月

25mg: 36 個月

WS1-(X-010)-2010Z