促排卵葯

不孕症是指女性在夫婦雙方未採取避孕措施兩年而未能受孕的病症。世界衛生組織的研究資料顯示，全球約有12%～16%的夫婦不孕不育，由排卵障礙所致不孕不育佔31%～40%。促進卵巢功能，誘發排卵是治療排卵障礙所致不孕症的重要方法。用於治療的藥物有西藥和中藥。其中西藥主要通過對“下丘腦—垂體—卵巢”軸的調節而達到促進排卵的目的。中藥主要通過補腎促進排卵，治療排卵障礙性不孕。

下丘腦促性腺激素釋放素(GnRH)的分泌，對垂體促性腺激素的分泌是非常重要的先決條件；但調節促性腺激素水平的反饋機制則為卵巢幽體激素所控制。雌激素和孕酮不但通過兒茶酚胺系統影響下丘腦，也對垂體前葉直接發生作用。兒茶酚胺系統具有雙重功能：去甲腎上腺素促進，而多巴胺抑制GnRH的分泌。

(一)正常月經周期中雌二醇(E2)的作用一負反饋作用的解除與正反饋作用的發生:

在月經周期結束前，由於黃體萎縮，雌、孕激素下降，對下丘腦與垂體的負反饋作用解除，而促卵泡成熟激素(FSH)的分泌增加。FSH對卵泡發育與甾體合成是不可缺少的。成長中的卵泡不斷分泌E2，後者促使FSH受體增加，促進卵泡對FSH的敏感性。E2並協同FSH使粒層上出現黃體生成激素(LH)的受體，如FSH量偏低，將發生黃體功能不良或黃體期過短。成熟卵泡分泌大量E2，使血流中E2水平急劇上升，對下丘腦與垂體起正反饋作用，導致排卵前LH高峰出現。在排卵前24~36小時，血E2量達高峰，約200pg/ml，並維持50小時左右。如E2量過低或高峰時間過短，則LH高峰可能夭折或不發生。LH高峰出現於排卵前10~12小時，為一可靠的排卵指標。排卵后黃體形成，持續分泌大量孕酮與E2，對FSH與LH起負反饋作用。FSH與LH下降，但仍維持一定水平以支持黃體功能。只是黃體的壽命有一定限度，對FSH與LH逐漸不敏感而萎縮，雌、孕激素的分泌隨之下降。由於E2對下丘腦與垂體的負反憤作用解除，FSH與LH又逐漸上升，另一月經周期重又開始。

(二)下丘腦促性腺激素釋放素(GnRH)的脈衝式分泌:

以往認為女性下丘腦存在著位於弓狀核的張力性中樞和位於視前核的周期性中樞，分別控制GnRH的釋放，現發現在靈長類動物並無兩個中樞存在，這是通過對已破坯下丘腦或阻斷下丘腦與垂體聯繫的實驗而獲得的結果:

（1）只有破壞丘腦下部弓狀核才導致性腺萎縮與閉經，弓狀核與正中隆起可視為分泌GnRH的一個一單元；

（2）只有用電泵脈衝式靜脈滴注GnRH，而不是連續給葯，已被破壞弓狀核的實臉猴才能恢復促性腺激素分泌；

（3）在上述給葯的同時，加用不同劑量E:，能引起正一負反饋反應，表明E2能直接作用於垂體。

（三）任何一個部位功能障礙都可能導致不排卵，因而引起無月經、月經稀發、功血等，導致不孕：

（1）下丘腦障礙分功能性和器質性兩類。前者包括特發性間腦性無月經，心因性無月經，功能性高催乳素血症，神經性厭食症；後者包括間腦部腫瘤，腦炎后，頭部外傷后。

（2）垂體功能障礙垂體腺瘤，席漢綜合征，結核或梅毒肉芽腫。

（3）卵巢功能障礙包括卵巢原發性閉經和繼發性閉經。前者包括特納症候群等。後者包括卵巢早衰，卵巢的器質性損害，如放射線照射后功能喪失，腫瘤、炎症所致之破壞。

徠1.氯米芬

氯米芬(CC)，又稱克羅米芬，是一種非甾體化合物，化學結構與氯烯雌醚相似，有中度抗雌激素與微弱雌激素作用。CC能與內源性雌激素競爭受體，且其親和力更強。通過競爭性地與下丘腦內的雌激素受體結合，使靶細胞對雌激素不敏感，解除了雌激素對下丘腦的負反饋作用，下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放頻率增加進而使垂體釋放FSH及LH增多。FSH促使卵泡發育成熟，排卵前期雌二醇(E2)水平上升引起正反饋作用，促使中樞釋放GnRH頻率進一步增加，垂體釋放FSH及LH迅速增多，尤其是LH，形成LH峰，誘發排卵。

CC促排卵的臨床效果得到了廣泛的研究和報道，適用於下丘腦—垂體—卵巢性腺功能在一定程度上減弱或不協調、卵泡發育障礙的不育婦女，下丘腦垂體功能衰竭導致的性腺功能低下為其最佳適應症。其劑量和用法應個體化，並隨性腺軸功能狀況的變動適當調節。總的來講，其排卵率為70%～90%，妊娠率為30%～40%，有排卵周期的妊娠率為20%～25%，流產率為20%，略高於自然妊娠的流產率(12%～15%)。

2.促性腺激素

人促性腺激素(Gn)主要包括垂體分泌的FSH、LH和胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素(HCG)，都屬於糖蛋白激素。Gn在卵泡發生過程中對卵泡的募集和生長有增強的作用，刺激卵泡的生長和成熟，FSH促進顆粒細胞內的芳香化酶的活性，使雄激素轉化為雌激素，增加雌激素的水平和促進子宮內膜的增殖，可用於誘發排卵或超排卵。FSH、LH協同作用，刺激卵泡內各種細胞的增殖和分化，刺激卵泡生長發育。LH主要刺激卵泡膜細胞產生雄激素，後者為芳香化酶的底物。因此，LH協同FSH在雌激素生成中發揮作用，並促進卵泡和卵母細胞的最後成熟、觸發排卵、促進黃體的形成和維持黃體的功能。現在臨床應用的產品有從孕婦尿中提煉出來的HCG，從絕經婦女尿中提煉的人絕經期促性腺激素(HMG)，尿中提煉並純化的人卵泡刺激素(u-FSH)，高度純化的人卵泡刺激素(u-FSHHP)，以及基因重組工程技術生產的重組FSH(rFSH)和LH(r-LH)等。

目前用於臨床的主要有HCG和HMG等。HCG能促進和維持黃體功能，使黃體合成孕激素，可促進卵泡生成和成熟，並可模擬生理性的促黃體生成素的高峰而促發排卵;HMG具有FSH的作用，促進卵巢中卵泡發育成熟，並使子宮內膜增生。二者聯合可用於促性腺激素分泌不足所致的無排卵性不孕症。

3.GnRH及其類似物

GnRH又稱黃體生成激素釋放激素(LHRH)，為10肽，可人工合成，其結構中氨基酸排列如下：焦谷-組-色-絲-酪甘-亮-晶-脯-甘。內源性GnRH在下丘腦內側基底區的弓狀核和視前區的GnRH細胞合成，由神經末梢脈衝式直接分泌於垂體門循環中。到達垂體前葉后，GnRH通過甘氨酸基與垂體促性腺激素細胞表面受體相結合，每個促性腺激素細胞約有104個Gn受體，通常只要10%GnRH受體被結合就可最大限度地釋放Gn。GnRH受體複合物通過腺苷酸環化酶和鈣離子作用，選擇性地刺激垂體前葉促性腺細胞釋放LH和FSH，對LH作用尤強，進而促進卵泡的生長發育。

促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是GnRH的高效類似物，在天然GnRH十肽基礎上的第6、10位以不同的氨基酸、醯胺取代原來氨基酸的結構，這種改變可使其在體內不易被肽鏈內切酶裂解，因而穩定性大大增強，且與GnRH受體的親和力也大為增加。不同分子結構的GnRH-a生物學效價存在顯著差別，是天然GnRH效價的25～100倍。常用製劑有戈那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林等，目前以曲普瑞林生物學效價最高，臨床應用最廣泛。

GnRH-a具有較天然GnRH強10～20倍的受體親和力和抵抗酶降解能力。給葯初期先出現垂體激發作用，促進垂體Gn分泌，產生一過性血漿促性腺激素高峰即激發作用(flare-upreaction)；又由於GnRH-a對GnRH受體有更高的親和力，與GnRH受體結合更為持久，持續給葯時大部分的受體被佔據並內移至細胞內，造成垂體GnRH受體降調節，脈衝式分泌節奏消失，Gn合成釋放顯著減少，血清FSH、LH水平顯著降低，呈藥物去垂體狀態，繼發的效果是卵泡停止生長和發育，雌激素水平降至卵泡早期甚至絕經期水平。此時再應用外源性Gn以誘導多個卵泡同步發育成熟，以便收集供體外受精之用。

臨床在體外受精-胚胎移植程序中常與其他激素(如促性腺激素)聯合使用以達超促排卵目的。目前常用的控制性促排卵方案有:

（1）黃體期開始的長方案。擬超排卵的前一個周期黃體中期使用GnRHa，達到垂體降調節后開始進行促性腺激素促排卵。第6～8天以後根據卵泡發育情況適當調整Gn用量。

（2）卵泡期開始的長方案。月經中期第1～2天開始使用GnRH-a，14d左右可達到垂體降調節，開始使用Gn。

（3）短方案。月經第1～2天開始使用GnRH-a，Gn同長方案。

（4）超短方案：僅於月經第2、3、4天使用GnRH-a，Gn使用同上。

4.促性腺激素釋放激素拮抗劑

促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-an)與GnRH-a同時發現，但結構比GnRH-a複雜得多，它不僅改變了第6、10位，還在第1、2、3、5位上有變動。由於1、2、3、5、6、10位的氨基酸被非天然的氨基酸取代，GnRH-an與GnRH受體的親和力更高，以競爭性方式結合位於腦垂體的GnRH受體，阻斷內源性GnRH作用於該受體，以控制內源性Gn的分泌，與GnRH-a產生的臨床效果相似。但GnRH-an與GnRH-a相比有以下優勢:

（1）沒有GnRH-a的用藥初期的激發作用，佔據受體位點后不產生受體脫敏效應，能立即發揮抑制性腺軸和性激素釋放的效應而不產生垂體去敏感現象。

（2）對女性性腺軸有較強抑制作用，所用劑量、用藥時間及副作用均較小，使用方法簡單，因而可能成為更理想的促排卵兼具卵巢保護性藥物。這為它在控制超排卵中的應用提供了有利條件，另外由於它沒有激發現象就使內源性Gn分泌下降，因此它也可用於治療生殖系統激素敏感性的腫瘤。目前臨床常用的藥物有西曲瑞克和阿倍瑞克等。

GnRH-an的主要臨床應用是體外受精—胚胎移植中的超促排卵，以便於獲得高質量和多數量的卵子。GnRH-an方案分為單劑量或多劑量方案。多劑量方案：月經第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天或主導卵泡直徑達13～14mm開始使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。單劑量方案：月經第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，如果促排卵第9天未能注射hCG，促排卵第10天起使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。

5.芳香化酶抑製劑

芳香化酶是細胞色素P450酶複合物，是CYP19基因產物，催化雄烯二酮和睾酮轉化為雌酮和雌二醇，是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑製劑(

AIs)被分成I型抑製劑(自殺性或非競爭性的)和II型抑製劑(競爭性的)，兩種類型抑製劑均競爭結合活性位點。常用藥物：阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。依西美坦(exemestane)是I型抑製劑，阿納托唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole，LE)是II型抑製劑。目前在促排卵應用中，以LE研究得最深入，臨床應用最多。LE促排卵作用的機制主要有兩個方面:

（1）在中樞，LE通過抑制芳香化酶的活性，阻礙雄激素向雌激素的轉化，降低機體內雌激素水平，從而解除了雌激素對下丘腦和垂體的負反饋作用，使內源性促性腺激素分泌增加，促進卵泡的發育和排卵。

（2）在外周，卵泡內雄激素濃度的增加可以使卵巢呈暫時性可逆地多囊卵巢(PCO)狀態，增加了卵泡對FSH/HMG的敏感性。同時卵巢內的雄激素可促進早期卵泡發育，在對靈長類動物研究中發現，雄激素可以促進膜細胞和顆粒細胞增生並抑制其凋亡，從而使竇前卵泡和竇狀卵泡數目增加。該作用可能主要通過雄激素受體的調節實現，因為在早卵泡期顆粒細胞中的雄激素受體比成熟卵泡高數倍，其基因表達水平也更高。雄激素水平上升，卵泡內胰島素樣生長因子Ⅰ增加，協同其他內分泌和旁分泌因子增加FSH促進卵泡募集發育的作用。LE為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種口服的、具有高度特異性的第三代芳香化酶抑製劑。已有較多研究認為，LE促排卵可獲得與CC相似的排卵效果，是一種有效的促排卵藥物。同時可以克服CC對子宮內膜和宮頸黏液的不良影響，可用於對CC低反應患者。

6.促排卵中藥

中醫理論認為腎為先天之本，藏精而主生殖。腎氣充、精血旺是卵泡發育成熟的基礎；沖任氣血調達，腎陰陽的轉化正常，是排卵的條件；排卵后腎精充足，腎陽旺盛是維持黃體功能正常的關鍵。腎精不足則氣化無力，血失流暢，乃至血瘀。故腎的陰陽失衡，生津化氣生血功能不足，可致沖任失養或不暢，引起排卵障礙，終致月經失調和不孕。腎虛為本，血瘀為標，故補腎調理陰陽是恢復排卵的根本。

促排卵藥物主要是通過促進排卵來治療有排卵障礙的不孕症患者。在給患者開這種藥物時，醫生要嚴格根據病人檢查記錄明確診斷後才能開出。使用過程中要嚴密監測，根據病人對藥物的反應調整藥量。多胎妊娠，是這類藥物的副作用之一，可導致流產、早產、妊娠高血壓、胎兒宮內發育遲緩、產後出血等嚴重併發症，對母兒均可造成不良後果。這類藥物的另一副作用是發生卵巢過度刺激綜合征。由於促排卵藥物導致大量卵泡生長，體內雌激素水平急劇升高、雙卵巢增大，甚至扭轉、破裂，並可導致腹水、胸水、全身水腫、肝腎功能衰竭，嚴重者危及生命。

現在一些可以正常受孕的婦女為了生多胞胎也嘗試用促排卵葯。促排卵葯可能導致人為多胞胎，但這給母嬰健康帶來極大的風險。因為，人為多胎妊娠的併發症是正常產婦的數倍，更容易發生妊娠期貧血、高血壓、糖尿病、羊水過多、胎盤早剝、前置胎盤、胎位異常等諸多併發症，其所承受的痛苦和危險是普通孕婦的數倍，嚴重透支孕婦健康。較為常見的併發症有雙胎輸血綜合征，這種病是指子宮內的兩個胎兒互相“搶奪”血液，而造成一個胎兒血液過多引起心衰，另一個由於缺血而造成發育不良，甚至胎死腹中。此外，人為雙胞胎出現胎位不正、胎兒停止發育以及難產的幾率要比單胞胎大出很多，而且更容易發生早產。

排卵障礙導致不孕症發病機制比較明確，西藥促卵泡發育有效周期短，見效快，但價格昂貴，不良反應多。中藥促卵泡發育療效好，不良反應少，但見效慢，且存在不少問題，如目前中醫藥治療仍以臨床觀察為主，觀察指標和評價標準也比較模糊，且樣本量少，影響了臨床療效評價和可信度；藥物作用機制研究較少，觀察指標比較陳舊等。這些問題的存在大大限制了中藥在促排卵中的研究進展，故尋找中藥促排卵的規範化模式，從細胞和分子生物學水平闡述其治療機制是今後努力的方向。