小三陽

在新版的《中國乙型肝炎防治指南》中，“小三陽”的規範醫學名稱有兩個：非活動性HBsAg攜帶者和HBeAg陰性慢性乙型肝炎，前者病毒陰性（即HBV DNA低於檢測下限），血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗HBe陽性或陰性，1年內連續隨訪3次以上，ALT均在正常範圍。後者血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，抗HBe陽性或陰性，但HBV DNA陽性，ALT持續或反覆異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。同為“小三陽”，為什麼會出現以上兩種情況，這要從乙型肝炎病毒的結構、複製、變異及其在體內的自然史說起，以下就從各方面加以說明。

1、HBV DNA是一個小環形雙鏈DNA，雙鏈的長度不同，長的為負鏈，短的為正鏈。病毒複製時，先以負鏈為模板，正鏈延長與負鏈匹配等長后形成閉合環狀DNA（CCC DNA），再以CCC DNA為模板轉錄前基因組RNA，轉錄成的mRNA長度不同分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。CCC DNA半衰期較長，很難從體內徹底清除。HBV基因組包含C、P、S、X4個開放讀碼框，分別編碼HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBV DNA C基因區分前C（Pre-C）區和C區。前C區位於1814～1901核苷酸，由87個核苷酸組成，編碼一段29個氨基酸組成的多肽，叫前C蛋白；C區位於1901～2450核苷酸，由549個核苷酸組成，編碼183個氨基酸組成的C蛋白，又稱乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）；而由前-C和C蛋白基因共同編碼的212個氨基酸組成的多肽稱為乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）。

2、HBeAg的表達和臨床意義

由以上描述中已知表達HBeAg的HBV DNA區域位於前C區，當前C區發生變異時則可影響HBeAg的表達，目前發現的主要影響HBeAg表達的變異主要有兩類：

（1）HBeAg不表達：經典的1896位核苷酸由G→A的變異導致了在前-C區出現終止子ATG，使HBeAg在翻譯水平合成的提前終止。

（2）HBeAg表達量下降：突變發生在基礎核心啟動子區（basal core promoter，BCP），最常見的是T1762A和G1764A的雙突變，結果導致HBeAg表達量下降了70%，但病毒的複製能力卻有所加強。HBeAg表達量下降的調控發生在前-C區RNA轉錄水平，而複製的增強則是由於轉錄因子發生的變化。

HBeAg並非病毒的結構蛋白，也不參與病毒複製，但在病毒感染后的免疫反應中可起到重要作用，人們曾將HBeAg作為病毒複製、傳染性、疾病嚴重程度和對治療反應的一個指標，但宿主免疫壓力及抗病毒治療會引起前-C區和核心啟動子區變異，使HBeAg表達水平發生變化，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎不斷增多，目前HBeAg這方面的臨床意義已逐漸被HBV DNA取代。

3、乙型肝炎的自然史

乙型肝炎自然史的4個時期模式圖

目前認為，乙型肝炎的發病與機體的免疫狀態密切相關。

感染乙肝肝炎的病毒后必然會引起機體免疫反應，從而產生不同的血清免疫學標誌物，目前認為乙肝的發病機制與機體的免疫應答密切相關，尤其是體內的細胞免疫應答，而機體的年齡特點決定機體的免疫系統成熟程度，嬰幼兒免疫系統處於一個發展過程，此時清除病毒能力差，因此容易發生免疫時受而慢性化，而成人免疫系統發育完整，很容易在短期內進行免疫清除，因而表現為急性乙型肝炎，當機體免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV基因突變逃避免疫清除等情況時，亦可導致慢性肝炎，而當機體處於超敏反應，大量抗原抗體複合物產生並激活補休系統時，以及在大量炎症因子參與下，可導致大片肝細胞壞死，即發生重型肝炎。

1、慢性HBV攜帶者多無癥狀，常處於免疫耐受期，除了為“大三陽”及病毒檢測陽性，其它生長指標甚至病理指標均為正常，此期雖然不需要藥物治療，但需要定期檢測和觀察，及時發現疾病進展，對於攜帶者的研究也表明，有少部分攜帶者雖然肝功正常，但疾病仍然呈現進展過程，經過若干年之後，亦能進展為肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期複查，及時發現疾病進展，及時進行干預。

2、慢性乙型肝炎：根據病情可分為輕、中、重三種。

輕度：病情較輕，可反覆出現乏力、頭暈、食慾有所減退、厭油、尿黃、肝區不適、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標僅1或2項輕度異常。

中度：癥狀、體征、實驗室檢查居於輕度和重度之間。

重度：有明顯或持續的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）天冬氨酸氨基轉移酶（AST）反覆或持續升高，白蛋白降低、丙種球蛋白明顯升高。

慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期HBV，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。

一般適應證包括：①HBeAg陽性者，HBV-DNA≧105拷貝/ml（相當於20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≧104拷貝/ml（相當於2000IU/ml）；②ALT≧2×ULN；如用IFN治療，ALT應≦10×ULN，血清總膽紅素應﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2。

對持續HBV-DNA陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：①對ALT大於ULN且年齡﹥40歲者，也應考慮抗病毒治療（Ⅲ）；②對ALT持續正常但年齡較大者（﹥40歲），應密切隨訪，最好進行肝組織活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2，應積極給予抗病毒治療（Ⅱ）；③動態觀察發現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（Ⅲ）。

在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高於ALT，此時可將AST水平作為主要指標。

我國已批准普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇化干擾素α（2a和2b）[PegIFNα（2a和2b）]用於治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析結果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學轉換率、HBsAg消失率、肝硬化發生率、HCC發生率均優於未經IFN治療者。有關HBeAg陰性患者的臨床試驗結果表明，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。

國際多中心隨機對照臨床試驗結果顯示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人），PegIFNα-2a治療48周，停葯隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%；停葯隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%。國外研究結果顯示，對於HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，應用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg消失率。

對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人），用PegIFNα-2a治療48周，停葯后隨訪24周時HBV-DNA﹤104拷貝/ml（相當於2000IU/ml）的患者為43%，停葯后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停葯隨訪24周時為3%，停葯隨訪至3年時增加至8%。

1、IFN抗病毒療效的預測因素

有下列因素者常可取得較好的療效：①治療前ALT水平較高；②HBV-DNA﹤2×108拷貝/ml（相當於4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎性壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合併感染；⑨HBV基因A型；⑩治療12周或24周時，血清HBV-DNA不能檢出（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素。

在研究結果表明，在PegIFNα-2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。

2、IFN治療的監測和隨訪

治療前應檢查：①生物化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規、尿常規、血糖及甲狀腺功能；③病毒學標誌物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態或水平；④對於中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢測以排除妊娠。

治療過程中應檢查：①血常規：開始治療后的第1個月，應每1～2周檢測1次血常規，以後每個月檢測1次，直到治療結束；②生物化學指標：包括ALT和AST等，治療開始后每月檢測1次，連續3次，以後隨病情改善可每3個月檢測1次；③病毒標誌物：治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他：每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然後再開始IFN治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應定期評估精神狀態：對出現明顯抑鬱症和有自殺傾向的患者，應立即停葯並密切監護。

3、IFN的不良反應及其處理

①流感樣症候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同時服用解熱鎮痛葯。

②一過性外周血細胞減少：主要表現為外周血白細胞（中性粒細胞）和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≦0.75×109/L和（或）血小板﹤50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周后複查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≦0.5×109/L和（或）血小板﹤30×109/L，則應停葯。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。

③精神異常：可表現為抑鬱、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFNα，必要時會同神經精神科醫師進一步診治。

④自身免疫性疾病：一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停葯。

⑤其他少見的不良反應：包括腎臟損害（間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管併發症（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止IFN治療。

4、IFN治療的禁忌證

IFN治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴重抑鬱症）、未能控制的癲癇、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

IFN治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑鬱症史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數﹤1.0×109/L和（或）血小板計數﹤50×109/L ，總膽紅素﹥51μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。

1、核苷（酸）類藥物

目前已應用於臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種。

①拉米夫定（lamivudine）：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。

拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐葯突變的發生率增高（第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%）。

②阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA複製、促進ALT復常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。治療5年時患者的累積耐葯基因突變發生率為29%、病毒學耐葯發生率為20%、臨床耐葯發生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。

阿德福韋酯聯合拉米夫定，對阿德福韋酯的耐葯發生率更低。

③恩替卡韋（entecavir）：是一種強效快速抑制病毒複製的核苷類藥物，初治每日一片0.5mg。長期隨訪研究結果表明，對達到病毒學應答者，繼續治療可保持較高的持續HBV DNA抑制效果，且恩替卡韋耐葯率低，五年耐葯發生率約為1.2%。

④替比夫定（telbivudine）：亦能強效抑制病毒，其總體療效和耐葯發生率亦優於拉米夫定組。

替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發生3～4級肌酸激酶（CK）升高者分別為7.5%和12.9%，高於拉米夫定組的3.1%和4.1%。

⑤替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發現耐葯變異。本葯在我國尚未被批准上市。

2、核苷（酸）類藥物治療的相關問題

治療前相關指標基線檢測：①生物化學指標：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒學標誌物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根據病情需要，檢測血常規、血清肌酐和CK等。如條件允許，治療前後最好行肝組織病理學檢查。

治療過程中相關指標定期監測：①生物化學指標：治療開始后每個月1次、連續3次，以後隨病情改善可每3個月1次；②病毒學標誌物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1～3個月檢測1次，以後每3～6個月檢測1次；③根據病情需要，定期檢測血常規、血清肌酐和CK等指標。

3、預測療效和優化治療

有研究結果表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐葯發生率。國外據此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調治療早期病毒學應答的重要性，並提倡根據HBV DNA監測結果給予優化治療。但是，各個藥物的最佳監測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對於應答不充分者，採用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。

1、免疫調節治療

2、中藥及中藥製劑治療：保肝治療對於改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果。

慢性肝炎的特點就是反覆出現肝臟炎症的加重和緩解，因此要根據肝臟功能的狀況來調整飲食方案。慢性肝炎的緩解期肝功能檢查接近正常，沒有明顯的消化道癥狀，此時強調均衡飲食。

1、提供適當的熱量

2、足量的蛋白質供給可以維持氮平衡，改善肝臟功能，有利於肝細胞損傷的修復與再生。

3、供給適量的碳水化物：碳水化物應提供總熱量的50-70%，適量的碳水化合物不僅能保證慢性肝炎病人總熱量的供給，而且能減少身體組織蛋白質的分解、促進肝臟對氨基酸的利用、增加肝糖原儲備、增強肝細胞的解毒能力。

4、適當限制脂肪飲食：脂肪是三大營養要素之一，其所提供的不飽和脂肪酸是身體的必需營養素，其他食物無法代替，所以不必過分地限制。另外，攝入適量的脂肪有利於脂溶性維生素（如維生素A、E、K等）等的吸收。由於慢性肝炎病人的食慾下降，經常合併膽囊疾病，脂肪性食物常常攝入不足，慢性肝炎病人需要進食適當量的脂肪食物，但過度限制脂肪是不合適的。全日脂肪供給量一般在40-60g，或佔全日總能量的25%左右為宜。對伴有脂肪肝、高脂血症者、膽囊炎急性發作期的慢性肝炎病人則應限制脂肪。

5、補充適量的維生素和礦物質：維生素對肝細胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。維生素常作為慢性肝炎的輔助治療藥物。補充維生素主要以食物補充為主，在攝入不足的情況下適量補充維生素製劑還是有益的。慢性肝炎患者容易發生缺鈣和骨質疏鬆，堅持飲用牛奶或適當服用補鈣藥物是有必要的。

6、戒酒、避免損害肝臟的物質攝入：乙醇能造成肝細胞的損害，慢性肝炎病人肝臟對乙醇的解毒能力下降。即使少量飲酒也會使加重肝細胞損害，導致肝病加重，因此肝炎病人應戒酒。

要重視病毒陽性的“小三陽”

某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病專科醫務人員，都普遍存在一種認識，那就是認為“上三陽”好而“大三陽”不好，這完全是一種錯誤的想法。無論是“大三陽”還是“小三陽”，都存在慢性乙肝攜帶者和慢乙肝患者，如果是攜帶者，意味著病情相對穩定，基本沒有明顯的肝功損害，可以承受正常的工作、學習任務；如果是慢性活動性或肝硬化患者，就必須進行治療。所謂大、小三陽指的是乙肝免疫指標中e抗原陽性還是e抗原陰性，陽性者為大三陽，陰性者為小三陽，它只反映機體的乙肝免疫標誌物狀態，並不代表病情輕重或傳染性大小。病情輕重要看肝臟功能各項指標及肝臟影像、病理等指標，傳染性大小要看血中病毒載量。因此，大三陽患者中有許多攜帶者暫時不需要治療，但應定期複查，而小三陽患者也應具體情況具體分析，首先明確病毒是否陽性（即HBV-DNA是否陽性），肝功是否正常，肝臟影像檢查是否有肝纖維化甚至肝硬化征像。如果肝功異常，DNA陽性的“小三陽”是需要積極治療的，千萬不能用自己是“小三陽”而耽誤治療。