補佳樂

本品主要成份及其化學名稱為：戊酸雌二醇

1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇-17-戊酸酯

其化學結構式為：

分子式：CHO

本品為淡黃色糖衣片，除去包衣后顯白色。

·與孕激素聯合使用建立人工月經周期中用於補充主要與自然或人工絕經相關的雌激素缺乏：血管舒縮性疾病(潮熱)，生殖泌尿道營養性疾病(外陰陰道萎縮，性交困難，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障礙，衰弱)。

·宮頸粘液的改善。

1mg

口服給葯。

劑量根據個體調整，一般每日一片。

根據臨床情況，調整個體所需的劑量：一般而言，出現乳房發脹，易激惹的感覺表明劑量太高。如果選擇的劑量尚未緩解雌激素缺乏的癥狀，必須增加劑量。

戊酸雌二醇片1 mg可以根據下面的治療方案給葯：

·[u]間斷治療[/u](周期性)連續2O-25天後，中斷所有治療5-6天，在這一間期內將會發生撤退性出血。

·[u]連續性[/u]，無任何治療中斷。

對於做過於宮切除手術的婦女，如果在停葯間期內出現雌激素缺乏癥狀的再次顯著的反跳，提示可能適於給予連續性，非周期性的治療。

對於沒有切除子宮的婦女，每個周期必須加用至少12天的孕激素治療，以防止出現雌激素引起的子宮內膜過度增生。

使用孕激素的序貫治療必須按照下列方案進行：

·如果以連續方式給予治療，推薦每月至少服用12天的孕激素。

·如果以間斷方式給予治療，至少在雌激素治療的最後12天內給予孕激素治療。這樣，在每個周期的停葯間期內，不給予任何激素治療。

在兩種情況下，孕激素治療停止后可能發生出血。

應該定期(每6個月)進行利弊權衡再評估，以便在需要時調整或放棄治療：

·在整個戊酸雕二醇片1 mg治療期間，或

·由其他激素治療轉換到戊酸雌二醇片1 mg，或

·遵醫囑。

與HRT相關的嚴重不良反應同時在【注意事項】列出。

在下表按照MedDRA系統器官分類（MedDRASOCs）列出了HRT製劑使用者曾報告過的不良反應。

*本表中使用了最合適的MedDRA術語對某一反應及其同義語和相關的情況進行了描述。

在有遺傳血管水腫的婦女中，外源性雌激素可能誘導或加重血管水腫癥狀（見【注意事項】）。

除了列在【注意事項】中的不良反應，下列不良反應在口服不同HRT製劑的使用者中曾有報導。

·下述嚴重不良反應非常罕見，但大多數已被觀察到。為謹慎起見，如出現下列任何一種情況，最好中止治療：

- 心血管意外和栓塞

- 膽汁積鬱性黃疸

- 良性乳腺疾病，子宮腫瘤(如纖維瘸增加)

- 肝腺瘤：可能引起意外的腹腔內出血

- 乳溢：應檢查以排除垂體腺瘤

下面所列的任何一種情況存在時，不應開始激素替代治療(HRT)。如果在HRT用藥過程中出現下列任何一種情況，應立即停葯。

·妊娠和哺乳

·未確診的陰道出血

·已知或可疑乳腺癌

·已知或可疑受性激素影響的癌前病變或惡性腫瘤

·現有或既往有肝臟腫瘤病史(良性或惡性)

·重度肝臟疾病

·急性動脈血栓栓塞(如心肌梗塞，中風)

·活動性深靜脈血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有記錄的這些疾病的病史

·重度高甘油三酯血症

·對活性成分或任何輔料過敏

開始治療前，在決定患者治療的個體利益/風險是，應考慮下列提到的所有情況/風險。

在使用HRT時，如果發現有禁忌症以及以下情況，必須立即停止治療。

- 如果首次出現偏頭痛或頻繁而異常重度的頭痛，或有其他可能是腦血管阻塞的先兆癥狀時

- 妊娠期間或以前使用性甾體激素時首次發生的膽汁淤積性黃疸或膽汁淤積性瘙癢，出現複發

- 出現或者懷疑出現血栓癥狀

在以下情況或危險因素出現或惡化時，應該再次進行個體利益/風險分析，並考慮停止治療的可能必要性。

·靜脈血栓栓塞

隨機對照研究和流行病學研究均表明，形成靜脈血栓栓塞(VTE)的相對風險增加，如深靜脈血栓或肺栓塞。因此給有VTE風險因素的婦女進行激素替代治療(HRT)前應與患者商量以仔細權衡利弊。

公認的VTE危險因素包括個人史，家族史(直系親屬在相對較早的年齡時發生過VTE可能提示有遺傳傾向)及重度肥胖。VTE的風險也隨年齡的增加而增加。靜脈曲張在VTE中的可能作用沒有定論。

長時間制動、較大的擇期或創傷後手術、或嚴重外傷時，VTE的風險可以暫時增加。根據具體情況和制動時間，應考慮暫時停用HRT。

·動脈血栓栓塞

持續使用結合型雌激素(CEE)和醋酸甲羥孕酮（MPA）的兩項大規模臨床試驗表明，冠心病(CHD)的危險性在治療第一年可能增加，並且此後無益處。一項單獨使用CEE的大規模臨床試驗表明，年齡50-59的婦女中CHD發生率有潛在的降低，但在所有研究人群中無總體的益處。CEE單獨用藥或與MPA聯合用藥的兩個大規模臨床研究中，觀察到作為次要觀察指標的中風的風險增加率為30-40％。不能確定其他HRT產品或非口服給葯途徑的產品是否可觀察到上述結果。

·膽囊疾病

已知雌激素可以增加膽結石的發生。某些婦女在雌激素治療期間易發生膽囊疾病。

·痴獃

使用包含CEE作為預處理的臨床研究中有限的證據表明，在65歲或65歲以上的婦女中使用激素治療很可能增加痴獃發生的風險。在其他的研究中觀察到，絕經早期開始激素治療可能降低這種風險。不能確定其他的HRT產品是否有類似的發現。

腫瘤

·乳腺癌

臨床觀察報告表明，使用HRT治療幾年的婦女診斷髮現發生乳腺癌的風險增加。這些發現可能是由於早期的診斷、對先前存在的腫瘤生長的促進性效應，或二者綜合作用的結果。

超過50個流行病學研究表明，大部分的研究中，乳腺癌診斷總體相對風險的評估在1-2之間。

治療時間延長，相對風險增加。對於單純雌激素產品，相對風險可能降低或不變。

單獨使用CEE或聯合MPA持續使用的兩個大規模隨機對照臨床研究表明，使用HRT治療6年後，風險評估為O.77(95％CI：O.59-1.01)或1.24(95％CI：1.01-1.54)。尚不知道其他的HRT產品是否有類似的增加風險。

在如自然絕經期的推遲、飲酒及肥胖中可觀察到相似的乳腺癌的診斷風險增加。

停止HRT治療幾年後，增加的風險消失。

大部分的研究已報告，在當前或近期進行過HRT治療的患者診斷出的腫瘤比未進行HRT治療的患者中發現的腫瘤分化程度更高。乳腺外擴散的數據不具有結論性。

HRT增強乳房X線照相術成像的強度，在一些病例中，這可能會對乳腺癌的放射學檢測產生不利的影響。

·子宮內膜癌

長期使用無對抗的雌激素會增加發生內膜增生或內膜癌的風險。研究表明，在治療方案中加入適當的孕激素，可以消除這種風險的增加。

·卵巢癌

一項流行病學研究發現，長期(超過10年)接受雌激素替代療法(ERT)的婦女卵巢癌的風險稍有增加，然而15項研究的薈萃分析沒有發現接受ERT的婦女風險增加。因此不清楚ERT對卵巢癌的影響。

·肝臟腫瘤

使用激素，如戊酸雌二醇片中所含的成份后，在罕見病例觀察到肝臟良性腫瘤，甚至在更罕見的病例觀察到肝臟惡性腫瘤。在個別病例，這些腫瘤導致危及生命的腹腔內出血。如果發生上腹疼痛，肝臟腫大或腹腔內出血的體征，鑒別診斷應考慮肝臟腫瘤。

·其他情況

尚未確定使用HRT與發生臨床高血壓之間的一般關係。有報道，使用HRT的婦女血壓輕微升高，但有臨床意義的升高罕見。然而，一般如果個別病例使用HRT期間發生持續性的有臨床意義的高血壓，應考慮停止HRT。

非重度的肝功能異常，包括高膽紅素血症如Dubin-Johnson綜合征或Rotor綜合征，均需密切監測並應定期檢查肝功能。一旦出現肝功能指標的惡化，應停止HRT。

甘油三酯中度升高的婦女需要特別的監測。這些婦女使用HRT可能會使甘油三酯的水平進一步升高，從而有發生急性胰腺炎的危險。

雖然HRT可能對外周胰島素抵抗和糖耐量有影響，但糖尿病患者使用HRT時通常不需要改變治療方案。但對使用HRT的糖尿病婦女應仔細監測。

某些患者在使用HRT時可以發生雌激素刺激的不良反應，如異常的子宮出血。治療期間發生頻繁或持續異常的子宮出血時應進行子宮內膜檢查。

在雌激素的影響下，子宮平滑肌瘤（肌瘤）的體積可能增大。如果觀察到這種情況，應該中止治療。

如果在治療過程中子宮內膜異位症被激活，建議中止治療。

如果疑有泌乳素瘤，在開始治療前應排除。

偶爾發生黃褐斑，尤其是有妊娠黃褐斑病史的婦女。有黃褐斑傾向的婦女，在使用HRT期間應避免陽光或紫外線照射。

有報道在使用HRT時以下情況可能發生或惡化。雖然與使用HRT有關的證據不是結論性的，有以下情況的婦女在接受HRT時仍應被仔細監測：

良性乳腺疾病

哮喘

偏頭痛

在有遺傳血管水腫的婦女中，外源性雌激素可能誘導或加重血管水腫癥狀。

·醫學檢查／諮詢

在開始或重新使用HRT前，應該按照禁忌和注意事項全面詢問病史並進行體格檢查，並定期複查。這些檢查的頻率和內容，應根據已建立的臨床規範進行，並根據每一位婦女的具體情況進行調整，但一般要包括盆腔器官。這些檢查包括常規宮頸細胞學，腹部，乳腺和血壓。

·配伍禁忌

不適用。

·使用/操作指導

無

·對駕駛和機械操作能力的影響

未觀察到。

戊酸雌二醇不能用於妊娠或哺乳期婦女。如果在戊酸雌二醇治療期間懷孕，應立即停止治療。

甾體激素用於避孕和激素替代治療的大規模流行病學研究顯示，妊娠前使用這類激素的婦女，其新生兒出生缺陷的風險沒有增加，妊娠早期意外服用這些藥物也沒有致畸作用。

少量性激素可以在人體乳汁中分泌。

戊酸雌二醇片不應用於兒童。

對老年人無特殊的推薦劑量。

開始HRT時，應停用激素類避孕藥，如果需要，應建議患者採用非激素的避孕措施。

·與藥物的相互作用

長期使用肝酶誘導藥物(如幾種抗驚厥葯和抗微生物葯)能加快性激素的清除並可能降低其臨床療效。已確定有肝酶誘導特性的藥物有乙內醯脲，巴比妥酸鹽，撲米酮，卡馬西平和利福平，可疑的藥物有奧卡西平，托吡酯，非爾氨酯和灰黃黴素。最大的酶誘導作用一般在用藥2～3周后出現，但這種作用在藥物治療停止后可持續至少4周。

在罕見病例中已觀察到，同時使用某些抗生素(如青霉素和四環素)時會出現雌二醇水平的下降。

一些經過牢固結合的物質(如撲熱息痛)，在吸收過程中競爭性抑制結合系統從而可能增加雌二醇的生物利用度。

由於對糖耐量有影響，個別病例的口服降糖葯或胰島素的用量會發生變化。

·與酒精的相互作用

使用HRT期間快速攝入酒精可以導致血液循環中雌二醇水平的升高。

·對實驗室檢查的相互作用

性甾體激素的使用可以影響生化指標，如肝臟，甲狀腺，腎上腺和腎功能，血漿(載體)蛋白水平如皮質類固醇結合球蛋白以及脂質/脂蛋白比，碳水化合物代謝指標及凝血與纖溶指標。

急性毒性研究未提示意外服用多個日劑量藥物有發生急性不良反應的危險。

藥效學特性

戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體。

使用戊酸雌二醇片期間不會抑制排卵，也基本不影響內源性激素的生成。

更年期時，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導致體溫調節的不穩定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱，以及伴有陰道乾燥，性交困難和尿失禁癥狀的泌尿生殖道萎縮。經常提到的但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經質、乏力、注意力不能集中、健忘、性慾喪失和關節肌肉疼痛等。激素替代治療(HRT)可以減輕絕經婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。

採用適量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片，可以減少骨吸收，延緩或阻止絕經后的骨丟失。當HRT中止時，骨量降低的速度與剛絕經時相仿。無證據提示HRT使骨量恢復到絕經前的水平。HRT對皮膚膠原含量及皮膚厚度也有積極的作用，並能延遲皮膚皺紋的發展。

HRT改變了脂質譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，並且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平。這種代謝效應在某種程度上可以被加入的孕激素抵消。

對於有完整子宮的婦女，推薦在一個雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一種孕激素，每周期至少10天。這可減少這些婦女子宮內膜增生的危險及伴隨的腺癌危險。尚未顯示在一個雌激素替代方案中加用一種孕激素會幹擾雌激素對已批准的適應症的療效。

觀察性研究和婦女健康倡議(WHI)研究表明：在使用結合馬雌激素聯合醋酸甲羥孕酮(MPA)進行HRT治療的絕經後婦女中，結腸癌發病率降低。單獨使用結合馬雌激素的婦女健康倡議(WHI)研究中，未觀察到類似的風險降低。尚不知道其他的HRT產品是否有類似的發現。

臨床前安全性資料

雌二醇的毒理特徵已為人所熟知。除了已經包含在其他部分的資料外，目前不再有可提供給處方醫師的臨床資料。

·致癌性

重複給葯的毒理學研究，包括致腫瘤性的研究結果沒有顯示與人類使用相關的特殊風險。然而，必須牢記性激素能夠促進一些激素依賴性組織和腫瘤的生長。

·胚胎毒性／致畸性

戊酸雌二醇的生殖毒理學研究沒有提示潛在的致畸性。由於戊酸雌二醇的使用不會造成非生理性的戊酸雌二醇血漿濃度，因此該製劑未顯示對干胎兒有風險。

·致突變性

關於17β-雌二醇的體外和體內研究沒有提示致突變的潛在性。

·吸收

戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通過肝臟的過程中，類固醇酯分解為雌二醇和戊酸。同時，雌二醇進一步代謝為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有約3％的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。

·分佈

服藥后通常4-9小時達到雌二醇的最高血清濃度，約為15pg/ml。服藥后24小時內血清雌二醇濃度下降至約8pg/ml。雌二醇與白蛋白和性激素結合球蛋白(SHBG)結合。血清中未結合的雌二醇約為1-1.5％，與SHBG結合的部分為30-40％。

雌二醇在單次靜脈給葯后的表觀分佈容積約為1L/kg。

·代謝

外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內源性雌二醇的生物轉化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物軛合物的形成，這些物質的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。

·清除

單次靜脈內給葯后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，範圍在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代謝產物可以分泌到膽汁中，進入所謂的肝腸循環。最終的雌二醇代謝產物主要以碴酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。

·穩態情況

多次給葯后觀察到，血清雌二醇水平較單次劑量時約高2倍。雌二醇濃度的平均值在15pg/ml(最低水平)-30pg/ml(最高水平)之間。雌酮作為一個低雌激素活性的代謝產物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2-3天內，雌二醇、雌酮濃度恢復到治療前的水平。

30℃以下保存。

妥善貯藏所有藥物，勿使兒童觸及。

鋁箔和聚氯乙烯透明膜組成的水泡眼包裝(邊緣熱封)。

21片／盒。

60個月

徠進口藥品註冊標準JX20100066

國葯准字J20080036

Delpharm Lille SAS

拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司

2006年10月13日

2007年06月27日 2010年12月05日