澱粉樣變病

風濕免疫

澱粉樣變病是指一種呈特殊反應、均勻無結構的澱粉樣蛋白沉積於組織或器官，並導致所沉積的組織及器官有不同程度功能障礙的疾患。澱粉樣蛋白是一種球蛋白和粘多糖複合物，因其有類似澱粉的化學反應(如與碘反應)，故名，其實與碳水化合物澱粉無關。組化證實澱粉樣蛋白絲可以是完整的輕鏈，也可是輕鏈氨基終端片斷，或兩者為其主要蛋白成分。電鏡下，澱粉樣蛋白由直而不分叉、不吻合的絲構成，排列不規則，其直徑為6～10nm，周邊電子密度較中央高，故呈中空圓柱狀，長度未定。免疫化學發現，澱粉樣蛋白含γ球蛋白、補體C1、C3和C4、纖維蛋白原、組蛋白及α球蛋白等。澱粉樣蛋白廣泛沉積於內臟、肌肉、粘膜和皮膚時稱泛發性或系統性澱粉樣變病，進一步分為原發性、繼發性、遺傳性和老年性等類型。若沉積局限於某一器官，則稱局限性澱粉樣變病。只累及皮膚者稱皮膚澱粉樣變病，亦有原發性和繼發性之分，後者發生於多種皮膚病的損害內。

澱粉樣變病並非單一病種，它由多種不同致病機理所引起，其中澱粉樣原纖維蛋白(AFP)的生化成分亦隨臨床病理學類型的不同而異。按第三屆國際澱粉樣變討論會以不同病因的AFP生化性狀為基礎推薦的分類如下：

系統性的有：

①原髮型；

②骨髓瘤相關型；

③繼髮型；

④血液透析相關型；

⑤家族遺傳型(家族性地中海熱、Muckle-Well綜合征、家族性澱粉樣變神經病變)。

局限於某器官的有：

①結節型；

②原發性皮膚型；

③內分泌型(胰腺型、甲狀腺性)；

④老年型(老年性心臟澱粉樣變、老年性大腦/Alzhelmer相關型)；

⑤家族遺傳型(遺傳性大腦澱粉樣變)。

● ● 噁心、嘔吐、食欲不振上消化道黏膜肌層和固有肌層澱粉樣纖維多量沉積，導致消化道運動功能障礙。在食管下咽困難，胃引起內容物停滯，出現噁心、嘔吐、食欲不振等癥狀。

● ● 便秘、腹瀉下消化道澱粉樣纖維沉積導致便秘或腹瀉。頑固性便秘使用瀉藥後會轉變成嚴重腹瀉，然後轉為便秘與腹瀉交替，腹瀉嚴重時可有大便失禁，也有主訴腹痛者。對治療有抵抗的長期持續的腹瀉應懷疑澱粉樣變病。

● ● 吸收不良吸收不良的發生率為4.0%～5.8%，在小腸澱粉樣纖維沉積導致黏膜上皮的萎縮、糜爛、血管障礙，少數病例可出現吸收不良綜合征，表現為脂肪瀉、巨幼紅細胞貧血或蛋白漏出性腸病。

● ● 出血、梗死、穿孔澱粉樣蛋白向毛細血管沉積可因血管障礙引起缺血、糜爛，乃至潰瘍，消化管的任何部位都可能發生潰瘍，潰瘍出血可出現嘔血、便血。亦有引起乙狀結腸的梗死和迴腸的穿孔的病例報告。腸梗阻大量澱粉樣蛋白在胃腸平滑肌沉積，進而自主神經障礙引起運動功能障礙，發生率6%～8%。所謂澱粉樣瘤(amyloidtumor)，好發於胃竇幽門及遠側結腸，和同部位的惡性腫瘤一樣可引起消化道梗阻癥狀。沒有器質性狹窄的病變者，有時也可能出現急性腸梗阻的癥狀。Iegge等把這種狀態稱為假性腸梗阻。澱粉樣瘤常見於原發性及伴隨骨髓瘤性澱粉樣變病，腸梗阻時腹部可見大量氣體像。

● ● 其他巨舌為澱粉樣變病的一種特徵性局部體征，見於20%的患者，往往同時伴有頜下腺、舌下腺等涎腺的腫大。患者味覺失靈，唾液分泌減少，有口腔黏膜乾燥感、齒齦及口腔黏膜易出血，並可形成舌、頰黏膜的小血腫，后兩者在原發性澱粉樣變病中常見。咽部肌肉運動障礙(由於澱粉樣纖維浸潤引起的下位腦神經麻痹及局部澱粉樣纖維沉積)和食管病變嚴重者往往主訴吞咽困難，但未見於FAP病人中。

澱粉樣物質在器官組織細胞外進行性沉積，引起身體多臟器功能障礙。過去按引起澱粉樣變病的原因一般分為：原發性；合併骨髓瘤；繼發性；局灶性；遺傳性以及其他少見類型。

大多原發性及合併骨髓瘤澱粉樣變病的澱粉樣蛋白來自L鏈的免疫球蛋白-AL蛋白。繼發性澱粉樣變病可由許多疾病誘發。局灶性澱粉樣變病為單一器官澱粉樣物質沉積，不累及全身。遺傳性澱粉樣變病多為常染色體顯性遺傳，以家族性澱粉樣多神經病變(familialamyloidpolyneuropathy，FAP)為代表，但家族性地中海熱為常染色體隱性遺傳。除局灶性外，以上各型均為多系統損害，又統稱全身性澱粉樣變病。但實際上消化道癥狀發病率高的FAP的消化管壁澱粉樣纖維沉著比其他類型都輕。

據研究，FAP消化道癥狀程度與活檢所見澱粉樣纖維沉積程度缺乏聯繫。FAP的消化管自主神經的病變則是嚴重的。根據屍檢，迷走神經主幹、神經外膜以及神經內膜都可見顯著的澱粉樣纖維沉積。髓神經纖維幾乎完全消失，並且在腹腔神經節內也可查見澱粉樣纖維沉積。消化管壁的神經叢(Meissner神經叢和Auerbach神經叢)可見澱粉樣纖維沉積和神經節細胞數顯著減少。應用兒茶酚胺熒光法對直腸黏膜進行自主神經纖維檢查，FAP的病例中從比較早期即可見到含兒茶酚胺神經纖維的重度脫落，顯示消化管的脫神經支配狀態。同樣的消化管自主神經病變，在原發性和伴隨骨髓瘤的澱粉樣變病中也有所見。消化管的澱粉纖維沉著和大範圍內的自主神經障礙，引起了全身性澱粉樣變病的多種多樣消化道癥狀。近年來由於弄清了不同種類纖維蛋白對沉積組織的親和性的差別，按沉積的纖維蛋白類別的分類逐漸得到確立。

蛋白對消化道親和性高的澱粉樣蛋白多引起全身性澱粉樣變病。由免疫球蛋白L鏈的易變區(variantregion)的全部和一部分組成稱為AL蛋白。原發性澱粉樣變病起病多在40歲以上，原因不明，發生在以往完全健康者，無誘發疾病。合併骨髓瘤澱粉樣變病的澱粉樣蛋白也來自L鏈的免疫球蛋白——AL蛋白，由患者血清中M蛋白的L鏈或尿中本-周蛋白的分解產物變形而成。

AA蛋白在炎症、感染時，臨床遇到的多是增加的以急性期血清中的蛋白(serumamyloidAprotein，SAA)作為前軀體的澱粉樣A蛋白(AA蛋白)。由SAA水解而成，由76個氨基酸構成，與免疫球蛋白無關。繼發性澱粉樣變病可由許多疾病誘發，如類風濕性關節炎、慢性感染包括結核、骨髓炎、肺膿腫、支氣管擴張、慢性腎盂腎炎、炎症性腸病、真菌病等；也見於腫瘤，如Hodgkin病、甲狀腺髓樣癌等。

由於澱粉樣變性病病因不清，所以沒有方法預防原發性澱粉樣變病。

繼發性澱粉樣變性病只能通過預防或有效的治療引發澱粉樣變性病的炎症疾病，例如肺結核和風濕性關節炎。如果能夠用藥物來控制風濕性關節炎的話，發展成為繼發性澱粉樣變性病的可能性就會減少。

澱粉樣物質形成的確切機制尚未完全弄清，但澱粉樣原纖維沉積的先決條件，是其前體蛋白產生的量過多或有結構異常。前體蛋白經不完全降解后，成為易於摺疊成反向平行的β-片層結構片段，而在家族性澱粉樣變多發性神經病及血液透析相關型澱粉樣變時，完整的未經降解的TTR及β2-M分子，也可形成澱粉樣原纖維。蛋白質的一級結構對其能否形成澱粉樣原纖維非常重要，如在遺傳性澱粉樣變時，單個氨基酸置換就可使原來不能形成澱粉樣物質的野生型分子，變成能產生原纖維的突變型分子。此外，還有一些其他因素對原纖維的沉積過程及分佈等有影響，統稱之為澱粉樣促進因子（amyloid enhancing factor，AEF），可能與臨床上的個體差異有關。澱粉樣蛋白形成的機制。

系統性澱粉樣變是指在全身各種組織中和器官中均有澱粉樣蛋白沉積，但有些病人只在局部沉積，其中有些病人可能是系統性澱粉樣變的早期階段，以後再發展到其他組織或臟器的澱粉樣蛋白沉積。此病多發生於40歲以上的中老年人，臨床表現極不均一，與類型、澱粉樣蛋白沉積的部位、澱粉樣蛋白特性和受累器官受損的程度有關。常見受累器官和組織為肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。

一般臨床表現：一般臨床癥狀無特異性，主要有體重減輕、易疲倦。以體重減輕最為明顯，但原因不清楚。比較特殊的體征為眼周紫癜。

由於心肌細胞間隙有澱粉樣蛋白沉積，加上心肌營養血管基底膜澱粉樣蛋白沉積使基底膜增厚，血管管腔變窄。這些因素導致心肌細胞功能不全。臨床表現為心律失常、心絞痛、充血性心力衰竭和猝死。原發性、系統性、老年性和TTR第122有異亮氨酸突變者常有心臟受累。有些病人儘管冠脈造影正常也可發生心絞痛，其原因可能是冠脈血液供應下降所致。心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。用核素鉈靜脈注入體內測定其洗脫率，可高達57%～61%。此項檢查可了解有活性心肌細胞存活情況，洗脫率越高，存活的心肌細胞越少，心功能越差（用心臟超聲判斷患者心臟功能），常在不到1年內即死亡。AA型澱粉樣變可引起巨細胞性動脈炎。

從口到肛門，包括肝臟和胰腺在內均可有澱粉樣蛋白沉積。肝臟為100%因此消化系統的臨床表現根據受累的消化器官的不同而不同。

口腔：巨舌是系統性澱粉樣變的臨床特點之一，常為正確診斷的線索舌由於大量澱粉樣蛋白的沉積而增大，因而舌常伸於上下牙齒之間，並有吐詞不清。睡覺時舌往後掉堵塞氣道而發出鼾聲和呼吸困難，唇和牙齦增厚。

食管：常有餐后反流、吞咽不暢和困難，這些癥狀是由於食管平滑肌中有澱粉樣蛋白沉著而使食管蠕動功能障礙所引起。

胃：癥狀有噁心、嘔吐和上腹部痛。胃蠕動功能有嚴重障礙，加之胃張力減低，甚至發生胃癱（自主神經受累），從而使胃排空延遲，食物瀦留而使患者常感上腹飽脹和食慾減退。有些病人有胃潰瘍、嘔血和胃出口阻塞。

腸：大、小腸腸壁肌肉中均有澱粉樣蛋白沉著，加之神經和血管壁受累而引起便秘、腹瀉、嚴重吸收不良，甚至導致脂肪下痢；由於小腸缺血可引起腸壞死和缺血性結腸炎。腸黏膜常有潰瘍而有慢性滲血。極少數病人可發生腸穿孔，橫結腸澱粉樣蛋白沉積而形成的假性腫瘤而引起腸阻塞。

肝：肝臟因大量澱粉樣蛋白沉積而腫大，但除血清鹼性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受損。其他慢性肝病的表現，如蜘蛛痣、脾腫大、食道靜脈曲張和門脈高壓均不常見。約有5%的患者有肝內膽汁瀦留，其發生機制不明，這種病人預后不良。

胰腺：胰腺腺泡由於大量澱粉樣蛋白沉積而被破壞，導致胰腺功能不全而影響食物消化，引起脂肪下痢。

腎臟：腎臟也是澱粉樣蛋白最易沉積的器官。臨床表現主要是蛋白尿和水腫，最後發展為腎功能衰竭。特別是AH型患者，本來就有腎功能衰竭，如果再發生AH型澱粉樣變，則使病情更為惡化，預后不良。

常見於FA型患者。引起神經系統臨床表現主要是腦、脊髓和周圍神經營養血管壁有澱粉樣蛋白沉積而導致缺血和缺氧引起神經細胞和神經纖維的破壞；也可由於血腦屏障破壞而使腦組織中也有澱粉樣蛋白沉著。根據受累神經的不同而有不同的臨床表現。

Rajani等根據坐骨神經活檢證明為周圍神經澱粉樣變13例病人，年齡46～82歲，其中有感覺障礙者6例，運動障礙2例，混合性障礙5例。AL和AF各有2例，後者有第60位丙氨酸有點突變，可能為家族性澱粉樣變多發性神經病。神經病變除有澱粉樣蛋白沉積外，神經本身有軸突退變、喪失和脫髓鞘。由於交感神經節和交感神經鏈有澱粉樣蛋白沉積，故臨床上有自主神經功能障礙，常見者為瞳孔異常：①小瞳孔，光反應減弱，黑暗中無瞳孔擴大；②何納（Horner）綜合征；③張力性瞳孔，無光反應。

澱粉樣蛋白在肺部廣泛沉積而引起氣體彌散障礙，活動時呼吸困難。胸膜澱粉樣變可引起胸腔積液，甚至呈頑固性，也是引起呼吸困難的因素。除了澱粉樣蛋白在肺部瀰漫性浸潤外，也可呈結節樣病變。在X線照片上呈現肺紋理增多增粗，散在性肺部結節狀陰影，肺門淋巴結腫大。有的病人只有肺部澱粉樣蛋白沉積而無系統性澱粉樣變。

澱粉樣變性所產生的單克隆蛋白存在於血循環中可保持安靜狀態，其意義未定。但也可引起臨床綜合征：如血液高黏滯性，肢端發紺、冷凝集、溶血和出血性表現。由於澱粉樣蛋白對某些凝血因子具有親和力，加上血液中存有干擾纖維蛋白形成的成分，故可引起凝血改變。Gamba等分析了36例單克隆γ球蛋白病病人凝血因子。

結果：

①纖維蛋白原轉變為纖維蛋白障礙；

②凝血酶時間延長；

③Russell蝰蛇毒時間（RVTT）延長；

④凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長，少數病人有X因子缺乏。在由gel-solin基因突變引起的AF、澱粉樣變中，血小板形態可發生改變。AL型病人多有貧血，晚期有全血細胞減少。

對於巨舌及多種消化系統癥狀者應想到本病，及早內鏡檢查并行黏膜活檢。確定診斷依賴活檢組織中確認澱粉樣纖維沉積。血常規和血沉檢查多無異常，約50%的患者可出現血肌酐水平升高，約80%的患者可出現蛋白尿，多發性骨髓瘤患者中有1/3可出現高鈣血症，免疫球蛋白檢查可發現IgG水平降低，有2/3的AL型澱粉樣變患者血清免疫電泳顯示單克隆蛋白，45%為單克隆免疫球蛋白重鏈，20%為輕鏈(BenceJones蛋白血症)。濃集尿進行免疫電泳顯示約有2/3患者可發現單克隆輕鏈(λ/κ=2/1)。

1.X線檢查胃腸鋇造影的典型表現為消化管擴張不良和蠕動減弱。胃的病變範圍較廣，從胃體到胃竇，常伴有食物殘渣存留。小腸的黏膜形態像粗糙，可見局部狹窄及擴張。胃排空及小腸通過時間都明顯延長。大腸的影像為結腸袋消失，整個結腸僵直。其他表現有十二指腸壺腹部或迴腸終末部息肉樣改變。但FAP者一般缺乏壁硬化表現，胃、小腸的鋇通過時間可延緩或亢進。

2.內鏡檢查內鏡下胃黏膜色澤發黃，常伴有散在性白斑，黏膜皺襞可表現紅、腫、肥大。但這些表現均缺乏特異性。結腸鏡下常觀察到與潰瘍性結腸炎類似的表現，即黏膜水腫、糜爛、瀰漫性黏膜發紅及潰瘍。有的還可以出現息肉樣改變。下消化道出現梗阻癥狀時，在乙狀結腸有時可以看到與BorrmannⅢ型癌難以鑒別的隆起性潰瘍。 3.活組織檢查本病惟一的診斷方法是在活檢組織中確認澱粉樣纖維沉積。過去全身性澱粉樣變病的活檢部位為齒齦、舌、小腸、直腸，其中直腸活檢最為普通。近年很多報告提出胃活檢比直腸活檢簡單而且診斷率也高。必要時可對胃、直腸都進行活檢。活檢時應注意取足夠的深度，為此內鏡插入時應少注氣，選擇視野良好的部位，使用較大的活檢鉗，鉗子接觸到黏膜后，應稍加壓力，以便儘可能取材深些。胃活檢應該取到黏膜肌層。一般從胃角到胃竇需要取5～6塊組織。直腸活檢有必要取到黏膜下組織，一般在距肛門10～15cm處後壁取5～6塊組織。活檢后應注意止血。活檢組織經剛果紅染色在偏光顯微鏡下觀察澱粉樣蛋白特有的綠色雙折射可確診。根據活檢標本上的澱粉樣纖維沉積型來判定澱粉樣變病的分型是困難的。特異的組織觀察要求通過電鏡確認澱粉樣纖維，並應用各種染色綜合判定澱粉樣蛋白的免疫組織類型。

1.對症治療對於一般食欲不振、噯氣等可給予運動促進劑。嚴重腹瀉及假性腸梗阻者靜脈高營養可取得一定效果。對於頑固性便秘，採用四環素族抗生素有效，用米諾環素（二甲胺四環素）每天200mg，可改善初期病例的大便異常。

2.藥物治療二甲亞碸(dimethylsulfoxide，DMSO)具有分解澱粉樣蛋白的作用，現正試用於臨床。

3.外科手術應盡量避免，因為傷口極難癒合。本病由於出現進行性全身衰竭和多種消化道癥狀，需與消化管惡性腫瘤鑒別。由於消化管的運動異常，特別在出現便秘與腹瀉交替的患者有必要與糖尿病的胃腸病變相鑒別，同時還應注意與潰瘍性結腸炎、克羅恩病及缺血性腸炎相鑒別。出血、梗死、穿孔澱粉樣蛋白向毛細血管沉積可因血管障礙引起缺血、糜爛，乃至潰瘍，潰瘍出血可出現嘔血、便血。亦有引起乙狀結腸的梗死和迴腸的穿孔。腸梗阻大量澱粉樣蛋白在胃腸平滑肌沉積，進而自主神經障礙引起運動功能障礙，引起消化道梗阻癥狀。澱粉樣變病者的預后不良，與澱粉樣變的進展相關，以原發性和合併骨髓瘤者預后最差，有報告該病患者36例，平均生存期為11個月。還有報告47例，50%於觀察后1年內死亡，主要死因為心、腎功能衰竭及惡病質。繼發性存活期約45個月，遺傳性如FAP存活期可長達5～10年。尚無相關資料。全身性澱粉樣變病的所有類型概以消化管為最易受侵襲的臟器之一。消化道癥狀的出現率隨類型而異，在原發性澱粉樣變病中約70%，在繼發性者中約55.5%。但如作詳細的組織學檢查，不管臨床癥狀有無，幾乎在所有全身性澱粉樣變病的患者都可在消化管中查獲澱粉樣蛋白沉積。

一、常規檢查以發現澱粉樣變性病的表現。這些檢查包括：

1、關節檢查以發現關節炎或肌腱炎的表現;

2、大便潛血檢查或內窺鏡檢查(一種可以彎曲管子，其頂部帶有光源和微型攝像頭的，可以通過直腸進入結腸或通過口腔進入胃部)，以發現胃腸道出血;

3、心臟檢查以發現是否發生了心功能衰竭或心臟擴大;

4、肌力檢查以發現肌力下降;

5、手、足、手臂、和腿的檢查以發現水腫; 6、精神狀況檢查以發現有無痴獃。

二、唯一可以確診的檢查是活組織檢查，就是通過切取一小塊病變組織進行檢察。

直腸或異常脂肪的病理檢查經常可以發現累及全身的系統性的澱粉樣變病。如果病變局限在某一器官，例如腦部，活組織檢查應該從病變組織取材。因此，許多澱粉樣變病很難診斷。例如阿爾茨海默症很少進行腦組織活檢。活組織檢查會損傷腦組織而且即使能夠確定診斷對治療的幫助也不大。如果確診澱粉樣變病，就需要進一步進行血尿檢查以發現引起蛋白沉積的疾病。

1、禁止熱水燙洗，即使皮損完全消退不癢，也不宜燙洗。

2 、禁止飲酒，禁食辛辣刺激性食物。

3、儘可能避免搔抓或摩擦，以免加重病情。

⒈多吃水果、蔬菜、核果、種子、穀類等有益的食物。

⒉多吃含有卵磷脂的食物，如蛋黃、大豆、魚頭、芝麻、蘑菇、山藥和黑木耳、穀類、小魚、動物肝臟、鰻魚、赤腹蛇等。卵磷脂可以保護及修補神經。

⒊一般患者宜多食甘溫補益食品，如：小米、大棗、山楂、山饕、當歸、赤小豆、蓮子、葡萄乾、核桃仁、生薑、牛肉、羊肉、烏雞等，最有利於增強自身免疫力，有幫助病情恢功效。甘味食物能夠起到補益、和中、緩急的作用，因此來說滋補強壯，調節人體五臟、氣、血、陰、陽，任何一虧虛症。