舒夫坦

舒夫坦(瑞舒伐他汀鈣片)

產品名稱: 舒夫坦(片劑)

通用名：瑞舒伐他汀鈣片

英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets

漢語拼音：Ruishufatatinggai Pian

動物試驗與細胞培養試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，並具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內、體外試驗結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數量，由此增強對LDL的攝取和分解代謝，並抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數量。

對於純合子與雜合子家族性高膽固醇血症患者、非家族性高膽固醇血症患者、混合型血脂異常患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。

瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對於單純高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，並升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管疾病發病率與死亡率的影響。

白種人瑞舒伐他汀的葯代動力學研究結果顯示：

吸收：口服5小時后血葯濃度達到峰值。絕對生物利用度為20%。

分佈：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分佈容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要為白蛋白）約為90%。

代謝：瑞舒伐他汀發生有限的代謝（約10%）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP 2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產物為N位去甲基和內酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內酯代謝物被認為在臨床上無活性。對循環中的HMG-CoA還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。

排泄：約90%的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質），其餘部分通過尿液排出。尿中約5%為原形。血漿清除半衰期約為19小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長，血漿清除率的幾何平均值為50L/小時（變異係數為21.7%）。和其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉運子OATP-C。該轉運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。

線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給葯后的葯代動力學參數不變。

口服劑量中僅約10%的瑞舒伐他汀發生代謝，主要是N位去甲基。

特殊人群：

年齡和性別：年齡或性別對於瑞舒伐他汀的葯代動力學不產生有臨床意義的影響。

腎功能不全：在國外一項對不同程度腎功能損害患者進行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響，但是與健康志願者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血葯濃度增加3倍，N-去甲基代謝物的血葯濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩態血葯濃度比健康志願者高約50%。肝功能不全：在國外一項對不同程度肝功能損害患者進行的研究中，沒有證據表明Child-Pugh評分不超過7的受試者的暴露量有升高。但2例Child-Pugh評分為8和9的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評分超過9的受試者的使用經驗。

人種：國外的葯代動力學研究顯示，亞洲人（包括中國人）受試者的血葯濃度－時間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的2倍。人群葯代動力學分析顯示，在高加索人和黑人組中，葯代動力學無臨床相關性的差異。

有研究顯示：中國人健康志願者單次給葯后，tmax中位值的範圍在2.5-5小時，隨後呈指數降低。半衰期（t1/2）為11至12小時左右。多次給葯的第3天。血葯濃度達到穩態。多次給葯后的藥物蓄積很少，且與劑量無關。

本品適用於經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療，減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發性高膽固醇血症（IIa型）或混合型血脂異常症（IIb型）。

本品也適用於純合子家族性高膽固醇血症的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。

本品所見的不良反應通常是輕度和暫時性的。在國外對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4%。

不良事件的頻率按如下次序排列：常見（1%～10%，含1%）；偶見（0.1%～1%，含0.1%）；罕見（0.01%～0.1%，含0.01%）；十分罕見（<0.01%）。

免疫系統異常

罕見：過敏反應，包括血管神經性水腫。

神經系統異常

常見：頭痛、頭暈

胃腸道異常

常見便秘、噁心、腹痛

罕見：胰腺炎

皮膚和皮下組織異常

偶見：瘙癢、皮疹和蕁麻疹

骨骼肌、關節和骨骼異常

常見：肌痛

罕見：肌病（包括肌炎）和橫紋肌溶解

全身異常

常見：無力

同其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，本品的不良反應發生率有隨劑量增加而增加的趨勢。

對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來源於腎小管。約1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。在大多數病例，繼續治療后蛋白尿自動減少或消失。

對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大於20mg的患者中。

在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶（CK）水平的升高呈劑量相關性；大多數病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高（>5×ULN），應中止治療。

對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，在少數服用本品的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高；大多數病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。

上市后經驗：除上述反應外，在本品的上市后使用過程中報告了下列不良事件：

肝膽系統疾病：

十分罕見：黃疸、肝炎

罕見：肝轉氨酶升高

肌肉骨骼系統疾病：

罕見：關節痛

神經系統疾病：

十分罕見：多發性神經病，記憶喪失

注意事項: 對腎臟的作用:

在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢.

對骨骼肌的作用:

肌酸激酶檢測:

不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK），這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（>5×ULN），應在5-7天內再進行確認。若重複檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。

治療前:

和其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解症易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括：

● 腎功能損害

● 甲狀腺機能減退

● 本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病

● 既往有其它HMG-CoA還原酶抑製劑或貝特類的肌肉毒性史的

● 酒精濫用

● 年齡>70歲

● 可能發生血葯濃度升高的情況

● 同時使用貝特類

對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關係，建議給予臨床監測。若患者CK基礎值明顯升高（>5×ULN），則不應開始治療。

治療中

應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發熱時。應檢測這些患者的CK水平，若CK值明顯升高（>5×ULN）或肌肉癥狀嚴重並引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑製劑的最低劑量，並密切觀察。

對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。

在臨床研究中，沒有證據表明在少數同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發現，在其它HMG-CoA還原酶抑製劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環孢素、煙酸、吡咯類抗真菌葯、蛋白酶抑製劑或大環內酯類抗生素合併使用的患者中，肌炎和肌病的發生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑製劑同時使用，可增加肌病發生的危險，因此，不建議本品與吉非貝齊合用應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。

對任何伴有提示為肌病的急性重症或易於發生繼發於橫紋肌溶解的腎衰（如敗血症、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇）的患者，不可使用本品。

對肝臟的影響:

同其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。

對繼發於甲狀腺機能低下或腎病綜合症的高膽固醇血症，應在開始本品治療前治療原發疾病。

蛋白酶抑製劑:

不建議與蛋白酶抑製劑合用。

對駕駛車輛和操縱機器的影響：

確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而根據藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發生眩暈。

在治療開始前，應給予患者標準的降膽固醇飲食控制，並在治療期間保持飲食控制。本品的使用應遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性。

口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性。對於那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。

本品可在一天中任何時候給葯，可在進食或空腹時服用。

本品禁用於：

● 對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。

● 活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶持續升高和任何血清轉氨酶升高超過3倍的正常值上限（ULN）的患者。

● 嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）。

● 肌病患者。

● 同時使用環孢素的患者。

● 妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未採用適當避孕措施的婦女。

本品與環孢素合併使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志願者中觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環孢素的血漿濃度。

同其它HMG-CoA還原酶抑製劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。

吉非貝齊和其它降脂產品

本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。

根據專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無葯代動力學相互作用，但可能發生藥效學相互作用。

吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑製劑合用使肌病發生的危險增加，這可能是由於它們單獨給葯時能引起肌病。

儘管藥物相互作用的機制尚不明確，但同時服用蛋白酶抑製劑可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在葯代動力學研究中，健康志願者同時服用本品20mg與兩種蛋白酶抑製劑的復方產品（400mg洛匹那韋/100mg利托那韋），結果顯示瑞舒伐他汀的穩態AUC（0-24）和Cmax分別升高了約2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑製劑治療的HIV患者中，不推薦同時使用本品（見【注意事項】）。

同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸葯混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%，如果在服用本品2小時后再給予抗酸葯，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。

紅黴素：本品與紅黴素合用導致瑞舒伐他汀的AUC（0-t）下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅黴素引起的胃腸運動增加所致。

口服避孕藥/激素替代治療（HRT）

同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血葯濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的葯代動力學數據，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是在臨床試驗中，這種聯合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。

根據來自專門的藥物相互作用研究的數據，估計本品與地高辛不存在臨床相關性的相互作用。

細胞色素P450酶抑製劑：體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑製劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑製劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑製劑）之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康唑（CYP 3A4的一種抑製劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認為有臨床意義。因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用。

本品過量時沒有特殊的治療方法。一旦發生過量，應給予對症治療，需要時採用支持性措施。應監測肝功能和CK水平。血液透析可能沒有明顯療。

中樞神經系統毒性

幾個同類藥物的犬試驗中發現CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高於人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時，出現劑量依賴性視神經退變（視網膜—膝狀體纖維Wallerian變性）。

1隻雌性犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的100倍），第24天由於瀕死而安樂死，可見脈絡叢間質水腫、出血和部分壞死。犬經口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍），連續52周，可見角膜渾濁。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的60倍），連續12周，可見白內障發生。犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的100倍），連續4周，可見視網膜發育不良和視網膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的60倍）時，連續給葯1年，未見對視網膜的影響。

遺傳毒性

瑞舒伐他汀在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。

生殖毒性

在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠在交配前9周至交配期間、雌性大鼠在交配前2周至妊娠第7天經口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的10倍），未見對生育力的不良影響。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續1個月，睾丸中可見巨精細胞（Spermatidic giant cell）。猴經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續6個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當於人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現象。

雌性大鼠在交配前至交配后7天經口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。

大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大於等於人40mg/天的12倍），可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當）。

致癌性

在大鼠104周致癌性試驗中，經口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發生率顯著升高，低劑量下未見發生率升高。

在小鼠107周致癌性試驗中，經口給藥劑量為10、60、200 mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當於人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌的發生率增加，低劑量下未見發生率升高。

性 狀: 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

規 格: 5mg；10mg

包 裝: 7片/板，10片/板，12片/板，鋁塑泡罩包裝。