Huntington病

Huntington病是一種全球性疾病，以歐洲和北美白種人多見，患病率為（5～10）/10萬，亞洲（包括中國）和非洲人發病率低。HD的病理改變為特異性選擇性的腦部變性，最明顯改變是尾狀核和殼核，次為大腦、丘腦、丘腦下部、蒼白球等。主要是合成腦啡肽和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的神經元嚴重脫失。膠質細胞明顯增生。HD的致病基因（ITl5基因）位於4p16.3，編碼的蛋白稱為Huntingtin（ Htt）蛋白，廣泛存在於腦組織各部位，在人類的紋狀體中，Huntingtin較多。Huntington病是由於ITl5基因第1外顯子內部不穩定的CAG三核苷酸重複序列異常擴展而發病，屬於三聯體重複序列疾病（triplet repeat disease）的一種。等位基因CAG的重複數在正常人多在26次以下（也有研究為9～37，平均19），HD患者則多超過40.5（另有研究為37～68），平均46.42，可高達100個。在Htt內，（CAG）n隨ITl5一同轉錄翻譯產生一段多聚谷氨醯胺鏈（polyglutamine，polyQ），連於Htt的末端。HD的發病很可能由於異常擴展的CAG序列產生過多的突變Huntngtin（mutant Huntingtin，MH），而擴展的polyQ使Htt與其他蛋白結合形成不溶性複合物（核內包涵體形成），並與其他蛋白髮生交換作用，使神經元內蛋白錯誤摺疊，影響蛋白的進展和降解過程，產生毒性功能，從而損傷神經細胞所致。然而近來新學說則提出正常野生型的Hungtingtin（wild-type Huntingtin，WH）減少也是發病原因之一。WH含有CAG重複少於35，MH則超過35（不含35），編碼的谷氨酸鏈也長，更易發病。WH為正常胚胎髮育所必需，是一種抗凋亡蛋白，其功能喪失可引起神經變性。WH還可上調皮質神經元的腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的合成，從而維持紋狀體神經元的正常生存，BDNF減少使紋狀體死亡。其他發病機制還有：興奮性谷氨酸毒性作用、氧化應激所致的能量代謝障礙、基因表達的早期改變等。

1．臨床診斷：主要根據：多在中年起病，三大臨床特徵即舞蹈樣動作、精神異常、痴獃，陽性家族史，病情進行性發展。PET和MRI、fMRI檢查結果可助診。

2．基因診斷：現今在西方國家常用PCR方法檢測ITl5基因中的CAG重複序列數，作為對HD進行確定診斷的主要根據。全美醫學遺傳學學會與全美人類遺傳學協會Huntington舞蹈病基因檢測組根據對歐美人群的大樣本檢測所得的分析結果，提出以下診斷標準：CAG重複數≤26時為正常等位基因，不引起疾病；在27～35時為可引起突變的等位基因，不會引起疾病，但在減數分裂時易發生擴展突變，使後代發病；在36～39時為不完全外顯的HD等位基因，攜帶者可能發病也可能不發病；≥40時為完全外顯的HD等位基因，攜帶個體必然發病。至今報道<34拷貝數者均無HD表現，另有報道少數家系成員拷貝數雖為36~39，但年齡已達67～95歲仍無臨床癥狀。同樣有報道2%～9%確診HD患者並無（CAG）n重複數的增多，除部分可能是因為標本有問題或誤診外，可能還有表型類似HD而基因位點不同的家系存在。

趙育海等應用PCR擴增和聚丙烯醯胺凝膠電泳技術檢測遼寧地區Huntington舞蹈病兩家系IT15基因，發現所有患者都各攜帶一個CAG重複序列發生擴展的IT15基因，其重複數為?49～62，正常對照的重複數為17～35，患者與正常對照兩組的重複數不重疊。結論是受檢遼寧地區的HD也是由IT15基因CAG重複序列的異常擴展所致。有研究者對來自我國南方地區4個HD家系的患者13例及其表型正常的家庭成員64例共77例，健康對照組20例，採用PCR結合變性聚丙烯醯胺凝膠電泳的方法檢測HD基因突變，結果發現13名患者均為雜合子，CAG重複數為45.46±3.04，正常者為19.64±2.37，二者間具有顯著性差異（內部資料待發表），此研究也說明了我國南方地區某些家族性HD的患病與IT15基因的CAG重複序列異常擴展有關。同時也表明本方法檢測IT15基因突變是準確可行的，適用於HD患者的確診、癥狀前診斷及產前診斷。張寶榮等報道來自浙江的一個舞蹈病大家系，無明顯痴獃和精神異常，3例的影像學也無明顯改變，對這個家系的18名成員進行IT15檢測，同時檢測有舞蹈樣動作的其他三種疾病—齒狀核－紅核－蒼白球－丘腦底核萎縮（dentatorubral and pallidoluysian atrophy，DRPLA）、Huntington樣病2 （Huntington′s disease-like 2，HDL2）、脊髓共濟失調17型（spinocerebellar ataxias 17，SCA17）的致病基因（分別為DRPLA、JPH3、TBP基因），結果檢測到9例分別有一（CAG）n重複拷貝數大於40次的IT15基因，從而在分子水平上證實這個家系所患的是臨床不典型的Huntington病。然而，由於近來發現HD突變的不穩定性、對HD缺乏有效的治療、中年起病、不同病因所致的相似表現等均使HD的基因診斷複雜化。

必須指出，由於該病外顯率高，攜帶該病基因者幾乎100%出現癥狀，而無有效的治療方法，因此在進行基因診斷時，首先要注意倫理問題，一旦一個家庭確診了一名HD，就意味著其他成員有HD的風險，尤其是對一些家族成員疑為癥狀前患者更須慎重。應加強實驗室的管理，儘可能避免假陽性的出現。如基因檢測懷疑陽性者最好在另一個實驗室再檢測。對於基因診斷陽性者，應給予必要的遺傳諮詢並進行長期隨訪觀察。

通常起病於成年期（30～50歲），少數為青少年期起病（5%～10%），早至2歲，晚至80歲均可發病，不過10歲前和70歲后發病都少見。男女性別無明顯差別。主要表現為舞蹈樣動作、精神異常和痴獃。前者多為首發癥狀，始於顏面部及上肢，偶發一下，以後逐漸擴展至全身。舞蹈樣動作多較快速，幅度大，無目的，不自主地張口、噘嘴、伸舌、扮鬼臉、聳肩、頭前屈後仰、手足舞動等，情緒激動時加重，睡眠時消失。常合併有書寫、言語等困難。多數患者在不自主運動發生后數年潛隱出現精神異常，少數患者精神癥狀先於舞蹈樣動作出現。疾病早期記憶力損害可不明顯，但注意力、判斷力和完成動作的能力已有明顯損害。抑鬱最常見，還有情感淡漠、退縮、易激惹、欣快、幻覺、妄想等，逐漸發展成痴獃。講話吶吃很普遍，可有吞咽困難等。少數伴有癲癎、肌陣攣、共濟失調、肌強直及頭痛等。眼球運動障礙如慢眼球活動常見於疾病後期。病程為2～40年，平均約17年。少年型患者20歲以前發病，多為父系遺傳，且父系遺傳者起病年齡有逐代提前現象，其臨床表現與成人的典型癥狀差異較大，主要是主動運動減少、肌強直、共濟失調、癲癎發作（約50%患者出現）和認知功能減退，舞蹈動作則相對少見。

（CAG）n重複序列與臨床的關係：① （CAG）n重複越多，發病年齡越早，病情進展越快，但 30歲後起病者此種關係不明顯。在HD家族中，常見下代比上代發病年齡更早、病情發展更快更重的現象（稱之為anticipation），這幾乎是多種三聯體重複突變疾病（如遺傳性共濟失調）的共同表現。②從父源傳遞來的患者比從母源傳遞來的患者有更多的（CAG）n重複數，這解釋了臨床上父源遺傳的患者起病較早、癥狀較重的現象。③同一患者體內病變程度嚴重的組織如基底節、大腦皮質的（CAG）n的重複數多，病變較輕的部位重複數較少。

頭顱CT或MRI檢查可發現部分患者的尾狀核頭部、殼核以及大腦皮質萎縮，腦室擴大，尾狀核萎縮程度與疾病的嚴重程度有關。PET檢查發現患者腦內局部葡萄糖代謝率（local cerebral metabolic rate of Glucose，LCMRGlu）在基底節明顯減少。也有研究提示，HD在臨床作出診斷的前幾年已出現基底節代謝異常。應用fMRI檢測能較早發現異常。

Huntington病須與下列疾病鑒別：

1．老年性舞蹈病老年性舞蹈病：主要由腦血管病變引起，發病年齡較大，起病較急，且多為一側性（半側舞蹈病），精神癥狀並非主要，治療效果較好。

2．小舞蹈病（Sydenham chorea）：患者多為學齡兒童，主要由風濕病所致，舞蹈動作快速，每一陣的舞蹈動作其間隔時間很短，肌張力明顯降低，患兒多有一些興奮、易激惹癥狀，但無明顯智力減退。治療效果好。

3．Huntington樣病：該病也是常染色體顯性遺傳病，病理改變和臨床表現都與Huntington病相似，基因定位在16q24.3，名為junctophilin-3（JPH3）基因，表達產物稱Junctophilin-3，基因發生突變，出現CTG/CAG三聯體動態重複突變，正常人重複6~27，患者重複41~58。HDL2與HD鑒別的根據是：前者所有患者都具有非洲血統的祖先而無高加索血統的祖先，而後者常發生於高加索血統的人；帕金森癥狀較多見於前者而較少見於後者（除HD少年型以外），前者並無Htt基因突變。

4．肝豆狀核變性：該病可有舞蹈樣動作及精神癥狀，但多有肝損害，絕大部分患者角膜有K-F環，血清銅藍蛋白明顯減低，血清總銅量低而尿銅增高，用青黴胺等絡合劑或鋅葯治療效果較好。

此外須注意與舞蹈棘紅細胞增多症、良性遺傳性舞蹈病、齒狀核－紅核－蒼白球－丘腦底核萎縮、亞急性硬化性全腦炎（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）、異染性腦白質營養不良和Hallervorden-Spatz病鑒別。

該病無有效的治療方法，只能根據已提出的可能發病機制給予對症治療。

1．藥物治療：根據該病有多巴胺活動過度、膽鹼能活動受抑制以及腦內γ-氨基丁酸減少等生化改變，選用下列藥物治療。

（1）對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體拮抗藥：常用有氟哌啶醇（haloperido1）、氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪、氯氮平等。利培酮（rispeidone）也稱維思通（risperidal），奧氮平（olanzapine）又稱再普樂（zyprexa）、泰必利。降低多巴胺能活性的藥物如利血平。多巴胺能速效葯如阿撲嗎啡。

（2）膽鹼能促效葯：毒扁豆鹼與其他中樞膽鹼酯酶抑製藥可改善舞蹈樣運動，但因其分解迅速，故近年來應用乙醯膽鹼前體氯化膽鹼，如二甲氨乙醇（deanol） ，該葯進入腦內可轉變為乙醯膽鹼，可使部分病例的癥狀改善。也可用胞磷膽鹼（胞二磷膽鹼）。

（3）增加腦內GABA含量的製劑：異煙肼類藥物被認為是γ-氨基丁酸轉移酶的抑製藥，能提高腦內GABA含量。近年也有人提出使用丙基乙醯胺酸（dipropyrl acetic acid）。

（4）神經系統代謝促進藥物：如維生素B1、維生素B6、維生素B12、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、吡拉西坦（腦復康）、健朗星、γ-氨基丁酸、神經妥樂平等。

（5）抗抑鬱葯：可用三環類抗抑鬱製劑，如阿米替林、丙咪嗪等。也可用選擇性5-羥色胺重吸收抑製劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西肽普蘭等。

（6）碳酸鋰（lithium carbonate）：近年有人採用碳酸鋰治療該病，其作用可能是通過中樞神經單胺代謝，加速調整腦內γ-氨基丁酸與多巴胺能神經元的不平衡狀態。

（7）谷氨醯胺釋放抑製藥：最近有臨床試驗使用拉莫三嗪（lamotrigine）治療HD，可改善舞蹈癥狀，但不能減輕病情的進展。也有人試用利魯唑（riruzole），又稱力如太（rilutek）

2．微電極導向立體定向手術治療：國內李智勇等（2004）採用微電極導向立體定向治療7例（8側）HD患者。術后7例隨訪時間平均4.25個月，取得了較好療效。

3．病因治療：

（1）移植治療：已有嘗試將人類胚胎紋狀體組織植入HD患者受損的紋狀體內，經1～2年隨訪，發現患者的癥狀有不同程度的緩解。

（2）營養因子治療：通過向腦內直接注射營養因子或移植經基因修飾能夠分泌營養因子的細胞以阻止神經元變性。

（3）蛋白聚合物形成抑製藥：近年發現小分子蛋白的幾個化合物能抑制Htt聚合物的形成並減低突變Htt的毒性，最近Tanaka等報道海藻糖能抑制由多聚谷氨醯胺引起的蛋白聚集，無毒性，可溶性好，可口服，對該病有良好的治療前景。

（4） Caspase抑製藥：正常Htt有抑制caspase激活的作用，故有抗凋亡保護細胞的作用，突變的Htt可激活caspase。給HD小鼠用caspase抑製藥Z2VAD2fmk或米諾環素（美滿黴素minocycline）治療一段時間，發現能減少細胞內Htt聚合體的形成，緩解HD腦部神經病理改變和舞蹈病的癥狀。

（5）線粒體功能保護葯：研究發現肌酸（creatine）結合輔酶Q10能保護線粒體功能，對HD動物模型能減輕其神經病理的改變以及延緩舞蹈病癥狀的出現。

（6）藥物聯合治療：由於HD的發病機制是累及多種細胞功能的結果，最近有研究者建立兩種或三種藥物如剛果紅、烏洛托品（cystamine）、SAHA（蛋白脫乙醯轉移酶抑製藥）的聯合低劑量對HD的果蠅模型進行治療研究，取得較好的療效以及較少的負反應。

（7）興奮性氨基酸受體拮抗藥：臨床上應用低親和力的受體阻斷葯，但療效有待確定

（8）關閉基因進行干預治療：最近Yammoto等設計出一種獨特的四環素調控性HD轉基因鼠模型進行干預治療，小鼠的各種HD樣表型都得到不同程度的控制，原來存在於神經元中的不溶性蛋白聚集體也消失。

（9）治療性抗Htt抗體：正在研究。

該病一般呈進行性加重，發病後存活10～20年，平均15年，少年型者平均8年。死亡年齡為25～56歲，平均44歲，死亡原因常為心功能不全，其次為肺炎。

產前診斷是減少HD家系患兒出生及後代再發風險的一種有效手段。胚胎植入前遺傳學檢查（preimplanation genetic testing，PGT）提供了一種有效且可行的方法。癥狀前基因診斷在國外已較普遍開展，已有詳細指導方針，但做此檢查前必須讓被檢查者清楚知道進行癥狀前診斷的利弊，尤其是心理上能否接受陽性的診斷結果。另一方面，對開展癥狀前診斷的實驗要求很高。