遺傳性神經性肌萎縮

遺傳運病組族周圍病，約佔遺傳病%。組疾病共童青病，慢腓骨肌萎縮，癥狀征較稱，患族史。病，首，故稱--（）病。腓骨肌萎縮臨床征，故稱遺傳肌萎縮（ ）。儘管提采遺傳運病（）組疾病式稱，獻仍習慣。根據神經電生理，神經病理所見，將CMT分為Ⅰ型及Ⅱ型，CMTⅠ型稱肥大型（hypertrophic type），CMTⅡ型稱軸索型（neuronal type）。

遺傳肌萎縮預般較，病程展極緩慢，病仍存。病臟損害引急性心衰而導致猝死。

，各病，故--病（）。病各，患病率約/。

本病80.9%為單基因遺傳病，散發病例約佔20%。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最常見，其次是常染色體隱性遺傳及X-連鎖遺傳。

CMT1型為常染色體顯性或隱性遺傳，但以常染色體顯性最為常見。約60%在10歲以前起病，男性較多見。

CMT2型為常染色體顯性遺傳，發病年齡較晚，平均為25歲。與CMT1型相比較，CMT2型的發病率低（約為CMT1型的1/3）。

CMT多為常染色體顯性遺傳，少部分是常染色體隱性遺傳，X染色體連鎖顯性遺傳和X染色體連鎖隱性遺傳。

隨著分子生物學技術的發展，人們對CMT的分子病理機制有了更深入的了解。根據臨床表現、遺傳方式和病理特點通常將CMT分為4個類型，前3型為周圍神經髓鞘蛋白異常所致。

目前已經發現的與CMT有關的周圍神經髓鞘蛋白有4種：周圍神經髓鞘蛋白22（peripheralmyelinicprotein22，PMP22），髓鞘蛋白0（myelinicproteinzero，MPZ），連接蛋白32（ligandin32，li32），早期生長反應基因（earlygrowthresponsegene，EGR）。基因缺陷或髓鞘蛋白的異常與CMT臨床表現型之間並無確定的對應關係，同一種髓鞘蛋白異常可出現於不同類型的CMT，反之，同一類型的CMT可有多種髓鞘蛋白的異常。產生這種基因型、基因產物和臨床類型異質性的原因並不清楚。基因的數量效應可解釋為什麼同一基因的突變可引起不同類型的髓鞘蛋白異常。如正常人PMP22基因為2個拷貝，臨床無癥狀，基因突變為3個拷貝時，臨床表現為CMT1，突變為1個拷貝時（有1個拷貝的基因片段缺失），臨床則表現為壓力易感性周圍神經病。

CMT4型為植烷酸貯積病，又稱Refsum病，是過氧化小體病的一種。過氧化小體是一種單層膜細胞器，存在於除成熟紅細胞以外的所有細胞內，其基質內存在40種以上的過氧化氫酶或其他氧化酶，主要作用為催化超長鏈脂肪酸、植烷酸和六氫吡啶羧酸的氧化、縮醛磷脂、膽固醇和膽汁酸的合成以及前列腺素和乙醇的降解。植烷酸貯積病是由於過氧化小體內植烷酸-α-羥化酶活性減低，使植烷酸不能進行α氧化而在體內積聚，後者可進入組織的脂質膜，干擾其功能而引發疾病。

此外還有CMT5、CMT6、CMT7和CMT-X4個臨床變異類型。CMT5為常染色體顯性或隱性遺傳，臨床表現為肌萎縮伴痙攣性截癱；CMT6為CMT伴視神經萎縮；CMT7為CMT伴視網膜色素變性，這3種類型的連鎖基因和相應的基因產物目前尚不清楚。CMT-X是指具有X連鎖顯性或隱性遺傳方式的CMT。

CMT1型和CMT3型的周圍神經病理特點相似，主要表現為慢性脫髓鞘過程，即有髓纖維呈脫髓鞘、薄髓鞘和髓鞘再生改變，同時伴有施萬（雪旺）細胞增生，呈洋蔥頭樣肥大，膠原纖維增生，膠原囊形成。間質血管改變比較明顯，主要為內皮細胞增生，吞飲小泡增多（郭玉璞，1992）。屍檢病理髮現脊髓前角細胞和后根神經節細胞減少或消失，頸髓上段薄束內的有髓纖維數量也減少。

CMT2型的病理特點與前兩型明顯不同，主要表現為慢性軸突變性和有髓纖維數量減少，粗有髓纖維受累較重，偶見繼發性節段性脫髓鞘，無串珠樣髓球形成和吞噬細胞吞噬髓鞘等急性軸突壞變的特徵。無髓纖維也表現為軸突變性和數量減少，偶見再生纖維。無神經肥大、膠原纖維增生和膠原囊形成。

CMT4型的屍檢病理髮現周圍神經從神經根到神經末梢呈瀰漫性結節樣肥厚，鏡檢可見神經軸突變性和脫髓鞘，施萬細胞和膠原纖維增生形成洋蔥頭樣結構，施萬細胞內可見類晶體樣包涵體。

常於兒童或青春期隱襲起病。男性多於女性，進展緩慢。多數病人肌萎縮和肌無力從下肢遠端肌肉（腓骨肌、伸趾總肌和足部小肌肉）開始，逐漸向上發展，且對稱。少數病人也可從手部開始。肌萎縮常有明顯界限，下肢不超過大腿的下1/3部位，酷似“倒置的酒瓶”（稱“鶴腿”）。由於肌萎縮可出現弓形足、足下垂及馬蹄內翻畸形等，但肌力相對仍較好，與肌萎縮不成比例。上肢肌萎縮多從手部小肌肉開始，但通常不超過前臂下1/3部位。四肢腱反射減弱或消失，跟腱反射消失多見。可有四肢套式感覺障礙，同時伴有皮膚粗糙、肢端發涼、少汗或發紺等自主神經功能障礙，偶見有視神經萎縮、視網膜變性和眼球震顫等改變。以上臨床表現常為典型CMT1型病人。常染色體隱性遺傳病人可伴有共濟失調、脊柱側凸等改變。

電生理檢查1/3的患者可見纖顫波和正銳波及動作電位時限延長，運動傳導速度顯著減慢，可低至10～20m/s，感覺傳導速度也減慢，以腓腸神經受累尤為突出。

Roussy-Lévy綜合征是1926年由Roussy和Lévy首先報道，其臨床特點與Friedreich共濟失調和CMT相似，嬰兒期或出生后發病，首先累及下肢，表現為輕度遠端無力，以後逐漸影響上肢。感覺障礙以位置覺和震動覺損害較重，常伴明顯的感覺性共濟失調，而無小腦體征。四肢遠端肌萎縮，高足弓，脊柱后側凸畸形，腱反射消失。電生理檢查示神經傳導速度減慢。神經活檢病理符合脫髓鞘周圍神經病改變。本病呈良性發展，70歲仍可行走。

長期以來多將Roussy-Lévy綜合征歸類於脊髓小腦變性疾病。近年來分子生物學研究顯示，本病與CMT1型的基因缺陷完全相同，均位於17p11.2。結合電生理改變和周圍神經活檢病理特點，現已明確，Roussy-Lévy綜合征應歸類於脫髓鞘型CMT，即CMT1型。

CMT2型與CMT1型的遺傳特徵和臨床表現十分相似，但常染色體顯性遺傳的CMT2型發病年齡較晚，平均為25歲。與CMT1型相比較，CMT2型的發病率低（約為CMT1型的1/3），感覺癥狀相對較輕，上肢很少受累，無周圍神經粗大，弓形足少見，病情進展相對緩慢，且可有平台期。電生理檢查示運動傳導速度正常或僅有輕度減慢，多不低於38～40m/s。

CMT3型又稱為Dejerine-Sottas綜合征，其中還包括先天性髓鞘缺陷性神經病（congenitalhypomyelinicneuropathy）。此型臨床少見，僅佔全部CMT患者的1%左右。嬰幼兒起病，患兒生長發育遲滯，雙下肢遠端無力、萎縮，後期逐漸累及上肢。四肢遠端有手套襪子樣的感覺障礙，部分患者足部有疼痛麻木。早期即可出現弓形足和脊柱側彎等骨骼畸形。10歲前大多可觸及肥大的表淺神經，尺神經、正中神經和腓總神經尤為明顯。常有腦神經受累，表現為眼球震顫、耳聾和面癱。因本體感覺缺失，幾乎所有病例均有共濟失調。

CMT4型又稱遺傳性共濟失調性多發性神經炎或Refsum病。為常染色體顯性遺傳。嬰兒型在嬰兒後期至兒童前期起病，成人型10～30歲起病。周圍神經損害的特點為四肢遠端對稱性運動感覺神經病，表現為遠端肌無力和感覺障礙。腱反射減弱或消失。少數患者感覺癥狀可不明顯。視覺受累表現為視力減退、夜盲、視網膜色素變性、視野縮小、瞳孔異常和白內障。多數患者有心肌損害，還可有神經性耳聾、嗅覺喪失、小腦性共濟失調、骨骼畸形、皮膚角化或魚鱗癬。嬰兒型還可有抽搐和肌張力低下。腦脊液蛋白明顯升高，一般在1～3g/L，糖和氯化物含量及細胞數正常。血清植烷酸水平也明顯升高，脂肪酸升高10%～20%。血膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白中等程度減少。神經電生理檢查示周圍神經傳導速度減慢。

CMT3型可出現弓形足和脊柱側彎等骨骼畸形。CMT4型視覺受累表現為視力減退、夜盲、視網膜色素變性、視野縮小、瞳孔異常和白內障。多數患者有心肌損害，可因心臟損害引起急性心衰而導致猝死。還可有神經性耳聾、嗅覺喪失、小腦性共濟失調、骨骼畸形、皮膚角化或魚鱗癬。嬰兒型還可有抽搐和肌張力低下。

1.腦脊液檢查多數正常，少數可有蛋白含量增高。肌電圖檢查可見萎縮肌肉呈失神經性改變，四肢神經傳導速度（NCV）減慢甚至消失，下肢較上肢明顯，運動神經傳導速度較感覺神經傳導速度改變明顯。在家族性病例中，NCV改變在同一家系中有相似性，在不同家系中多有差異。部分病人有視、聽和體感誘發電位的異常，提示中樞神經通路受累。

2.血清的蛋白電泳對原因未明的特發性周圍神經病應常規進行。

3.可有血清植烷酸水平明顯升高，脂肪酸升高10%～20%。血膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白中等程度減少。

4.應用聚合酶鏈反應-單鏈構象多態性（PCR—SSCP）結合DNA序列分析，檢測基因的點突變。

5.肌活檢檢查 肌活檢顯示為神經源性肌萎縮。神經活檢CMT1型的周圍神經改變主要是脫髓和Schwann細胞增生形成“洋蔥頭”樣改變；CMT2型主要是軸突變性。

X染色體連鎖顯性遺傳患者腦幹聽覺誘發電位和視覺誘發電位異常，軀體感覺誘發電位中樞和周圍傳導速度減慢。

神經電生理檢查示運動和感覺神經傳導速度減慢，是本病重要電生理特徵。嬰兒周圍神經傳導速度（NCV）低於正常值60%以上，大於3歲患兒NCV低於38m/s。CMTⅡ型的周圍神經動作電位波幅<正常低限的80%，神經傳導速度在正常值低限或輕度減慢。

遺傳性運動感覺周圍神經病的診斷主要依靠遺傳家族史、臨床特徵、神經電生理檢查和神經活檢。在條件具備的情況下，分子遺傳學分析也可以用於診斷。

發生在兒童或青少年的慢性運動感覺神經病應考慮有本病的可能，根據青少年隱襲起病，進行性下肢遠端肌萎縮，且有特殊的分佈形式（以大腿下1/3為限，呈“鶴腿”），但肌力相對較好，腱反射常減弱或消失，套式感覺障礙等特點，診斷不難，有陽性家族史者可助確診。

對可疑的患者，應特別注意觀察有無高足弓和足趾變形，有無神經異常粗大，詢問家庭成員有無肢體遠端的感覺異常，必要時應對全部家庭成員進行體格檢查。血清植烷酸水平測定可為CMT4型的診斷提供重要依據。

遺傳性神經性肌萎縮主要應與慢性炎症脫髓鞘多神經病（CIDP），遠端型脊肌萎縮症和遠端型進行性肌營養不良相鑒別。

1.慢性進行性遠端型脊肌萎縮症（chronic progressive distal spinal muscular atrophy）該病的肌萎縮和肌無力以及病程經過類似CMT病，但感覺功能不受累，EMG顯示為前角損害。一般肌萎縮先從雙上肢遠端開始，逐漸向前臂、上臂及下肢發展，且無明確界限，常不伴有套式感覺障礙。

2.慢性吉蘭-巴雷綜合征（chronic Guillain-Barré syndrome）進展相對較快，大部分肌萎縮較輕，CSF可見蛋白-細胞分離，潑尼松治療效果較好。

3.遠端型肌營養不良症（distal myodystrophy）臨床表現與CMTⅡ型相似，但肌電圖顯示肌源性損害可資鑒別。

4.家族性澱粉樣多神經病（familial amyloid polyneuropathy）臨床與CMT難區分，需藉助神經活檢或DNA分析。.

5.慢性多發性神經根神經炎雖有四肢對稱性的下運動神經元性癱瘓及套式感覺障礙，但萎縮肌肉缺乏CMT病的分佈特徵，且肌萎縮與肌無力相一致。

遺傳性神經性肌萎縮目前尚無特殊治療方法，主要為對症處理。可選用神經營養代謝葯，如B族維生素、維生素E、胞磷膽鹼、ATP、輔酶A以及神經生長因子等藥物，促進神經功能的改善。有足下垂或馬蹄內翻畸形者可作矯形手術或穿矯形鞋，並進行肢體的功能訓練。注意肢體保暖和避免過重的體力勞動。

自然病程多為緩慢進展，但不影響生命。因患者近端肌力受累較輕，故很少完全喪失行走能力。CMT4型可採用飲食療法，限制植烷酸的攝入，以減輕周圍神經與小腦癥狀，阻止病情的進展。牛奶、牛脂、蛋類以及含葉綠素較多的蔬菜和水果含植烷酸較高，應限制入量。

遺傳性神經性肌萎縮預后一般較好，病程進展極其緩慢，發病後仍能存活數十年。本病可因心臟損害引起急性心衰而導致猝死。

產前檢查，先確定父母的基因型，然後用胎兒絨毛、羊水或臍帶血分析胎兒基因型，做出產前診斷，以便及時終止妊娠。細緻調查其家譜，對可疑病例應及早行神經電生理檢查和腓腸神經活檢。

膠原、維生素E、胞磷膽鹼、輔酶A