多吉美

化學名稱：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧醯胺-4-甲苯磺酸鹽

化學結構式：

分子式：CHCIFNO·CHOS

分子量：637.0

本品為紅色圓形片。

0.2g

推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

服用方法

口服，以一杯溫開水吞服。

治療時間

應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。

劑量調整及特殊使用說明

對疑似不良反應的處理包括暫停或減少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

表一列出了根據皮膚毒性做相應的劑量調整的建議：

表1：根據皮膚毒性進行劑量調整

特殊人群

兒童患者

尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性及有效性資料。

老年人（65歲以上）：性別和體重

不需根據患者的年齡（65歲以上）、性別或體重調整劑量。

肝損害患者

輕度到中度肝損害患者（Child-Pugh A和B）無需調整劑量。尚未進行重度肝損害患者（Child-Pugh C）應用索拉非尼的研究。

腎損害患者

輕度到中度腎功能損害的患者無需調整劑量。尚無重度腎功能損害或進行透析的患者應用索拉非尼的研究。

以下數據主要來自本品在晚期肝細胞癌和晚期腎細胞癌臨床試驗中獲得的安全性數據，包括歐美和亞洲國家的數據（見【臨床試驗】項下）

因為臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，在某個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能再其他臨床試驗中的發生率進行直接比較，也不嫩反映實際觀察到的發生率。

歐美關鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數據：

最常見的不良反應有腹瀉、皮疹、脫髮和手足皮膚反應（國際醫學用語詞典（MedDRA)對應為手足感覺不良綜合征）。

表2來自於試驗11213中索拉非尼作為單一藥物治療的451位腎癌患者與451位使用安慰劑的腎癌患者（以白種人為主，包括少數非裔、亞裔、西班牙人及其他人種）

表2:試驗11213在一治療組至少5%患者出現的不良反應

（採用國立癌症研究所常見毒性反應術語及分級標準NCI CTCAE 3.0版）

表3來自於試驗100554中索拉非尼作為單一藥物治療的297位肝細胞癌患者和使用安慰劑治療的302位肝細胞癌患者的安全性數據（以白種人為主，包括少數非裔、亞裔和西班牙人）。

表3:試驗100554任一治療組至少5%患者出現的不良反應

（採用國立癌症研究所常見毒性反應術語及分級標準NCI CTCAE 3.0版）

表4列出了多個臨床試驗中根據不同系統器官（MedDRA)和發生頻率報告的藥物相關的不良事件（按照歐洲藥品管理局（EMEA）人用藥品委員會（CHMP）關於藥品說明書的指導原則）。發生率定義為：很常見（≥1/10），常見（≥1/10），常見（≥1/100，[1/10），不常見（≥1/1000，[1/100），稀少（≥1/10000，[1/1000），罕見（≥1/10000，[1/1000），未知（不能根據已有數據進行評價）。

在每個發生率組，不良反應按嚴重程度降序排列。

一項包括638名接受索拉非尼治療患者（包括202名腎細胞癌患者，137名肝細胞癌患者和299名其他癌症患者）的II期臨床研究中也對安全性進行了評估。

在接受索拉非尼治療的患者中，被報告的最常見的藥物相關不良事件是皮疹（38%），腹瀉（37%），手足皮膚反應（35%）和乏力（33%）。在接受索拉非尼治療的患者中，CTCAE（2.0版）3級和4級的藥物相關的不良事件發生率分別為37%和3%。

幾種藥物不良反應的更多信息

充血性心力衰竭：在Bayer公司申辦的臨床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的發生率為1.9%（N=2276）。在11213研究中（腎癌研究），所報告的充血性心力衰竭的發生率在索拉非尼組和安慰劑組中分別為1.7%和0.7%。在100554研究（肝癌研究）中，索拉非尼組和安慰劑組患者充血性心力衰竭的發生率分別為0.99%和1.1%。Bayer公司申辦的一項 在III B-IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中比較卡鉑與紫杉醇+/-索拉非尼療效與安全性的隨機對照研究由於數據監查委員會得出該研究不能達到其延長總生存的主要終點指標而提前終止。該研究中的安全性事件與之前的研究所報告的一致。而在肺鱗癌患者中接受索拉非尼加卡鉑加紫杉醇者死亡率高於僅接受卡鉑加紫杉醇（HR 1.81，95% CI 1.19-2.74）。這一結果的確切原因仍不清楚。

實驗室檢查異常

在腎細胞癌患者中的實驗室檢查異常（試驗11213）：

服用索拉非尼后通常會出現脂肪酶和澱粉酶升高。在研究11213中，索拉非尼組12%的患者為CTCAE 3或4級脂肪酶升高，安慰劑組為7%。索拉非尼組有1%的患者出現CTCAE 3或4級澱粉酶升高，安慰劑組為3%。在研究11213中，451例服用索拉非尼的患者發生胰腺炎有2例（CTCAE 4級）而安慰劑組451例有1例發生（CTCAE 2級）。

低磷血症是很常見的實驗室檢查異常，在索拉非尼組中的發生率為45%，在安慰劑組中的發生率為11%。CTCAE 3級低磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼組中的發生率為13%，在安慰劑組中的發生率為3%。索拉非尼組和安慰劑組均未報告CTCAE4級的低磷血症（[1mg/dL）病例。低磷血症與索拉非尼的病因學關係尚不明確。

CTCAE 3級和4級淋巴細胞減少在索拉非尼組中的發生率為13%，在安慰劑組中的發生率為7%；中性粒細胞減少在索拉非尼組中的發生率為5%，在安慰劑組中的發生率為2%；貧血在索拉非尼組中的發生率為2%，在安慰劑組中的發生率為4%；血小板減少在索拉非尼組中的發生率為1%，在安慰劑組中的發生率為0%。

在肝細胞癌患者中的實驗室檢查異常（試驗100554）：

脂肪酶升高在索拉非尼組中的發生率為40%，在安慰劑組中的發生率為37%。兩組均有9%的患者出現CTCAE 3級或4級脂肪酶升高。澱粉酶升高在索拉非尼組中的發生率為34%，在安慰劑組中的發生率為29%。兩組均有2%的患者被報告出現CTCAE 3級或4級澱粉酶升高。許多病例的脂肪酶和澱粉酶升高是短暫的，並且多數病例沒有因此中斷索拉非尼治療。297例服用索拉非尼的患者中有1例發生胰腺炎（CTCAE 2級）。

低磷血症是常見的實驗室檢查異常。該症在索拉非尼組中的發生率為35%，在安慰劑組中的發生率為11%；CTCAE 3級磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼組中的發生率為11%；在安慰劑組中的發生率為2%。安慰劑組報告1例CTCAE 4級低磷血症（[1 mg/dL）。低磷血症與索拉非尼的病因學關係尚不明確。

在試驗組和對照組之間，肝功能檢測指標的升高情況相當。AST（天門冬氨酸氨基轉移酶）升高在索拉非尼組中的發生率為94%，在安慰劑組的發生率為91%。CTCAE 3級或者4級的AST升高在索拉非尼組中的發生率為16%，在安慰劑組為17%。ALT（丙氨酸氨基轉移酶）升高在索拉非尼組中的發生率為69%，在安慰劑組為68%。CTCAE 3級或4級的ALT升高在索拉非尼組中的發生率為3%，在安慰劑組中的發生率為8%。膽紅素升高在索拉非尼組中的發生率為47%，在安慰劑組中的發生率為45%。CTCAE 3級或4級的膽紅素升高在索拉非尼組中的發生率為10%，在安慰劑組中的發生率為11%。血清白蛋白降低在索拉非尼組中的發生率為59%，在安慰劑組中的發生率為47%。兩組中均未觀察到CTCAE 3級或4級的血清白蛋白降低。

鹼性磷酸酶升高在索拉非尼組中的發生率為82.2%，在安慰劑組中的發生率為82.5%。CTCAE 3級的鹼性磷酸酶升高在索拉非尼組中的發生率為6.2%，在安慰劑組中的發生率為8.2%。兩組均未觀察到CTCAE 4級的鹼性磷酸酶升高。

INR升高在索拉非尼組中的發生率為42%，在安慰劑組中的發生率為34%。CTCAE 3級的INR升高在索拉非尼組中的發生率為4%，在安慰劑組中的發生率為2%。兩組中均未觀察到CTCAE 4級的INR升高。

淋巴細胞減少在索拉非尼組中的發生率為47%，在安慰劑組中的發生率為42%。CTCAE 3級或4級的淋巴細胞減少在兩組中的發生率均為6%。

中性粒細胞減少在索拉非尼組中的發生率為11%，在安慰劑組中的發生率為14%。CTCAE 3級或4級的中性粒細胞減少症在兩組中的發生率均未1%。

貧血在索拉非尼組中的發生率為59%，在安慰劑組中的發生率為64%。CTCAE 3級或4級的貧血在兩組中的發生率均為3%。

血小板減少在索拉非尼組中的發生率為46%，在安慰劑組中的發生率為41%。CTCAE 3級或4級的血小板減少症在索拉非尼組中的發生率報告為4%，在安慰劑組中的發生率小於1%。

亞洲人安全性數據：

試驗11515是在日本進行的一項非隨機、非對照、開放的索拉非尼治療晚期腎細胞癌的II期臨床研究，共有131名患者至少接受過一次索拉非尼治療。與歐美關鍵的臨床研究相比較，試驗中報告的與藥物相關的不良事件是相似的，最常見的有：脂肪酶升高（56.5%），脫髮（38.9%），澱粉酶升高（38.2%），皮疹/脫屑（37.4%）和腹瀉（33.6%）。試驗11559是一項在亞洲進行的索拉非尼治療晚期腎細胞癌的多中心、非隨機的III期臨床研究，包括中國大陸和台灣。在所有的至少接受過一次索拉非尼治療的39名患者中，36名患者（92.3%）發生了與藥物相關的不良事件，常見的為手足皮膚反應（64.1%），脫髮（35.9%），腹瀉（28.2%），疼痛（23.1%），乏力（20.5%）等。表5列出了發生率至少5%、≥3級的藥物相關不良事件。在所有接受治療的患者中，10例患者共發生16起嚴重不良事件（SAE），其中3例患者的5起事件，經研究者和拜耳公司總部判斷與研究藥物有關，但嚴重程度均≤CTCAE 3級。

表5：試驗11559中發生率至少5%，≥3級藥物相關不良事件（安全性人群分析）

試驗11849是一項在亞洲進行的索拉非尼治療晚期肝細胞癌的國際多中心、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗，包括中國大陸、台灣和韓國。在所有的至少接受過一次索拉非尼治療的149名患者中，121名患者（81.2%）發生了與藥物相關的不良事件。除噁心和嘔吐外，研究者判斷與藥物相關的不良事件在索拉非尼組患者發生率明顯高於安慰劑組。索拉非尼組最常見的5種藥物相關不良反應事件依次為：手足皮膚反應（44.3%）、脫髮（24.2%）、腹瀉（22.8%）、皮疹（18.8%）和乏力（18.8%）。表6所列為研究中所觀察到的發生率≥5%的與藥物相關的不良反應事件。

表6：試驗11849中治療期間任一組發生率≥5%的與藥物相關的不良事件

截至2007年3月19日，該試驗中共發生嚴重不良事件95例，安慰劑組32例（42.7%），索拉非尼組63例（42.3%），兩組患者發生率相近。其中經研究者判斷與治療相關的嚴重不良事件共20例，安慰劑組1例（1.3%），索拉非尼組19例（12.7%）。除2例上消化道出血（4級）和1例肺炎（5級）外，其餘與索拉非尼相關的嚴重不良事件均≤CTCAE 3級。表7為與索拉非尼相關的嚴重不良事件。

表7：試驗11849中任一治療組治療期間至少1%患者出現的嚴重不良事件發生率

對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。

本品必須在有使用經驗的醫生指導下服用。

目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確本品相對介入治療的優勢，也不能明確對既往接受過介入治療後患者使用索拉非尼是否有益（見【臨床試驗】項）。建議醫生根據患者具體情況綜合考慮，選擇適宜的治療手段。

妊娠：育齡婦女在治療期間應注意避孕。應告知育齡婦女患者，藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形（致畸性），發育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期應避免應用索拉非尼。只有治療收益超過對胎兒產生的可能危害時，才能應用於妊娠婦女。

在動物實驗中已經發現索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性（包括流產危險增加、發育障礙），並且這些危害作用在明顯低於臨床劑量時即出現。基於索拉非尼對多種激酶抑制的機理和動物實驗結果，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。

哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應停止哺乳。

皮膚毒性：手足皮膚反應和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應。皮疹和手足皮膚反應通常多為NCI CTCAE 1級到2級，且多於開始服用索拉非尼后的6周內出現。對皮膚毒性反應的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時性停葯或/和對索拉非尼進行劑量調整。對於皮膚毒性嚴重或反應持久的患者需要永久停用索拉非尼。

高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發病率會增加。高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現，用常規的降壓藥物即可控制。應定期監控血壓，如有需要則按照標準治療方案進行治療。對應用降壓藥物后仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機會。嚴重出血並不常見。一旦出血需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。

華法林：部分同時服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發出血或INR升高。對合用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間的改變、INR值並注意臨床出血跡象。

傷口癒合併發症：服用索拉非尼對傷口癒合的影響未進行正式的研究。需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼，手術後患者何時再應用索拉非尼的臨床經驗有限，因此決定患者再次服用前應先從臨床考慮，確保傷口癒合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗11213中，治療相關的心機缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發生率（2.9%）高於安慰劑組（0.4%）。在試驗100554中，治療相關的心機缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發生率為2.7%，在安慰劑組的發生率為1.3%。不穩定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組這兩項試驗。對於發生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應考慮暫時或永久停用索拉非尼的治療。

QT間期延長：據報道顯示，索拉非尼可延長QT/QTc間期，可致室性心律失常風險增加。一項臨床藥理學研究中，對31名患者進行基線（治療前）和治療后QT/QTc測定。經過一個28天的治療周期，在索拉非尼體內濃度最高的時刻，與安慰劑治療的基線相比，QTcB被延長了4±19msec，而QTcF被延長了9±18msec。在治療後進行的心電圖（ECG）監測中，沒有任何患者出現QTcB或QTcF大於500msec。因此，對患有或可能發展為QTc間期延長的患者（例如先天性QT延長綜合征的患者，以蒽環類抗生素高累積劑量治療的患者，服用抗心律失常藥物或其他導致QT延長藥物，電解質紊亂如低鉀血症、低鈣血症或低鎂血症的患者）應謹慎使用索拉非尼。當上述患者使用索拉非尼時，應考慮定期監測治療期心電圖和電解質（鎂、鉀、鈣）。

胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在服用索拉非尼的患者中報告出現胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內腫瘤無關。應停止本品治療（見【不良反應】）。

肝損害：沒有重度肝損害患者（Child-Pugh C級）服用索拉非尼的研究資料。由於索拉 非尼主要是經肝消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。

藥物-藥物相互作用：

UTG1A1途徑：建議索拉非尼和通過UTG1A1代謝/清除的藥物（如伊立替康）聯合應用時，需謹慎（見【藥物相互作用】）。

多西他賽：既往研究結果顯示，多西他賽（75 mg/m2或100 mg/m2）與索拉非尼（0.2g或0.4g每日兩次給葯）聯合應用時（索拉非尼在多西他賽用藥時停用三天），可導致多西他賽的AUC增加36%-80%。建議本品與多西他賽聯合應用時，需謹慎（見【藥物相互作用】）。

新黴素：與新黴素聯用時可導致索拉非尼生物利用度下降（見【藥物相互作用】）。

對駕駛和機器操作的影響：目前尚無索拉非尼對駕駛和機器操作的影響的研究。沒有證據顯示索拉非尼會影響駕駛和機器操作能力。

妊娠

尚無妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。育齡婦女在治療期間應注意避孕。如在孕期應用索拉非尼，應告知患者藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形（致畸性），發育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期避免應用索拉非尼。只有治療收益超過對胎兒產生的可能危害時，才應用於妊娠婦女（見【注意事項】）。

育齡婦女

動物實驗表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結束至少2周內應採取足夠的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可進入人類乳汁。動物實驗表明索拉非尼和/或其代謝常務可進入到乳汁中。由於很多藥物從乳汁中分泌，並且索拉非尼對嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該葯治療期間應停止哺乳。

生殖能力

動物實驗結果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性有效性資料。

不需根據患者的年齡（65歲以上）調整劑量。

CYP3A4誘導劑：尚無CYP3A4誘導劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱聖約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。

CYP3A4抑製劑：酮康唑是CYP3A4的強抑製劑，健康男性志願者使用酮康唑每日一次連續7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC並未改變。所以CYP3A4抑製劑影響索拉非尼代謝的可能性很小。

CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來評估索拉非尼對華法林的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值並未改變。但患者合用華法林時應定期監測INR值。

CYP同工酶選擇性底物：咪達唑侖、右美沙芬和奧美拉唑分別為細胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼與上述三種藥物聯合應用不會改變它們的暴露量。這表明對於細胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑製劑也不是誘導劑。在一項臨床試驗中，本品與紫杉醇聯合用藥導致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內暴露量的增加，而不是下降。這些數據表明本品可能不是CYP2C8的體內抑製劑。

和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗中，索拉非尼和其他常規劑量的抗腫瘤藥物進行了聯合應用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿奇素，伊立替康和多西他賽。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。

紫杉醇（225 mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400 mg）使用時（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天），不會對紫杉醇的葯代動力學造成顯著影響。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯合本品（0.4g，每日兩次，不間斷本品給葯）使用時，致使索拉非尼體內暴露量增加47%，紫杉醇體內暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內暴露量增加50%。不會對卡鉑的葯代動力學造成影響。這些數據表明，當紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天）使用時不需對劑量進行調整；而在合用並且本品未停用的情況下，本品和紫杉醇體內暴露量增高對臨床的意義尚未知。

卡培他濱（750 mg/m2–1050 mg/m2，每日2次，每21天為周期，於第1天-14天給葯）聯合本品（200 mg或400 mg，每天2次，不間斷給葯）給葯時，沒有導致本品體內暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內暴露量有0%-52%的增加。卡培他濱和5-FU體內暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。

索拉非尼和阿黴素聯合應用時可引起患者體內阿黴素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，由於伊立替康活性代謝物SN-38通過UTG1A1酶途徑進一步代謝，兩者合用導致SN-38的AUC升高67%-120%，同時伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關的臨床意義尚未知。

多西他賽（75 mg/m2 或100 mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給葯）聯合應用時（索拉非尼在多西他賽用藥時停用三天），可導致多西他賽的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建議本品與多西他賽聯合應用時，需謹慎。

新黴素：新黴素是一種用於根除消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過影響索拉非尼的肝腸循環（見臨床藥理學，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志願者中，接受5天新黴素治療后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。這種下降的臨床意義尚不清楚。尚未對其他抗生素的效應進行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關。

尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。

索拉非尼的最高劑量為0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。

如懷疑服用過量，則應停葯並對患者進行密切觀察和相應的支持治療。

腎細胞癌：

在以下4個臨床試驗中進行索拉非尼治療晚期腎細胞癌的安全性及有效性研究：

試驗11213是一項III期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術或轉移性腎癌患者。主要研究終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點時腫瘤反應率（RR）。患者被隨機分為兩組，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=451），對照組給予安慰劑（N=452）。兩組的基線人口統計學特徵是均衡的。接近一半的患者ECOG*評分為0，另一半的患者為MSKCC**低預后組（*ECOG：東部腫瘤協作組，**MSKCC：紐約斯隆·凱特琳紀念癌症中心）。

在中期分析時，有220例死亡事件發生，接受索拉非尼治療的患者比接受安慰劑治療的患者的OS延長了39%。風險比（索拉非尼組相對安慰劑組的死亡風險）的估計值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。該分析結果沒有達到預設的統計學顯著水平（P[0.0005），將在獲得後期生存數據時另作分析。

PFS分析中包括769名患者，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=384），對照組給予安慰劑治療（N=385）。通過獨立的、影像學檢查方法用RECIST標準（實體瘤療效評價標準）對PFS進行分析，其結果是：索拉非尼治療組患者的中位PFS（167天）是安慰劑治療組患者中位PFS的兩倍（84天），具體結果見表8.

表8：試驗11213中兩組患者無進展生存期（PFS）

試驗中還分析了不同亞組患者的PFS。這些亞組包括：年齡在65歲以上或以下；ECOG評分為0或1；MSKCC預后風險分類為1，既往的治療是針對晚期轉移性疾病還是早起疾病；確診時間是在一年半以內還是一年半之前。試驗證明，索拉非尼對PFS的影響在這些不同亞組之間是一致的，包括那些既往沒有用白介素2或者干擾素治療的患者中位PFS為172天，接受安慰劑的患者的中位PFS為85天。

研究者按照RECIST標準對672例患者進行了腫瘤反應率評價，具體結果見表9.與安慰劑組相比，索拉非尼組總體上沒有導致腎癌特異癥狀（FKSI-10）或健康相關生活質量的惡化。試驗結果顯示，在進行了18周和24周的治療之後，接受索拉非尼治療的患者其FKSI-10總評分（分別是55%和44%）和FACT-G PWB評分（癌症治療功能性評估）（分別是57%和47%）的改善高於安慰劑組（FSKI-10，分別是33%和21%；FACT-G PWB，分別是37%和21%）。

表9：試驗11213中最佳腫瘤反應率評價（獨立影像學評估）

試驗100391是一項隨機、非連續的II期臨床研究，以出現轉移的惡性腫瘤的患者為研究對象，其中包括腎細胞癌（RCC）的患者（N=65）。試驗的主要終點是隨機后24周時無腫瘤進展的患者在全部患者中所佔的比例。試驗的結果表明，索拉非尼組的PFS和無腫瘤進展比例均顯著高於安慰劑組，差異具有統計學意義，見表10。

表10：試驗100391中兩組患者無進展生存期（PFS）和無腫瘤進展比例

試驗11515是一個在日本開展的一項非隨機、非對照、開放的索拉非尼治療晚期腎癌的II期臨床研究。主要目的是觀察索拉非尼0.4g每日兩次給葯的安全性、有效性以及葯代動力學特徵。外部評審委員會（獨立的評審專家，包括放射學專家）依照RECIST標準對研究者就腫瘤反應的評價進行了審核：外部評審委員會確認試驗中的16名患者為“部分緩解”（PR），佔12.4%；研究者評價有19名患者為“部分緩解”（PR），佔14.7%。基於研究者的評價，中位無進展生存期（PFS）是224天。安全性結果見【不良反應】項。試驗11559是一項在中國大陸和台灣進行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機的III期臨床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治療，並進行了療效評價和安全性評價。中位無進展生存期為5.4個月，95%可信區間為4.1至7.4個月。最佳療效評價（RECIST標準）見下表11.

表11：最佳療效評價（安全性/意向治療人群分析）

總的臨床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的總和）為82.1%，有60.5%的患者出現不同程度的腫瘤縮小。中位生存時間在截止日（2007年2月28日）時尚未達到，已累積12例死亡病例報告。安全性結果見【不良反應】項。肝細胞癌：在100554和11849兩個臨床試驗中進行了索拉非尼治療晚期肝細胞癌的安全性及有效性研究。兩項研究分別在歐美國家和亞太地區進行，均為國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計，兩個試驗入選人群基線特徵不完全相同。表12列出了兩項研究人群基線特徵的比較數據。

表12：試驗11849和試驗100554入組患者基線特徵比較

*腫瘤負荷：影像學課件的血管侵犯和/或肝外播散

試驗11849是一項在亞洲進行的索拉非尼治療226例不可手術切除的晚期肝細胞癌患者的國際多中心、隨機（2:1）、安慰劑對照的III期臨床試驗，包括中國大陸（152例）、台灣（43例）和韓國（31例）。該研究的療效終點是總生存期（OS）、疾病（腫瘤）進展時間（TTP）、疾病控制率、患者自評結果（PRO）包括癥狀進展時間（TTSP）及癌症治療功能性評估-肝膽疾病（FACT-Hep）、總有效率、總體有效時間及客觀緩解所需時間。索拉非尼組和安慰劑組患者人口統計學資料或基線特徵、病史及肝癌基線特徵均無明顯差異。表13列出了試驗11849入組患者基線人口統計學和腫瘤基線特徵。

表13：試驗11849入組患者基線人口統計學和腫瘤基線特徵

腫瘤負荷：影像學可見的血管侵犯和/或肝外擴散。分析顯示：索拉非尼相對於安慰劑在總生存期（OS）方面的優勢具有統計學意義（HR=0.69，P=0.040446，見表14和圖1）。在預設的分層因素（ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區）中，風險比支持索拉非尼優於安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間（TTP）值高於安慰劑組（HR：0.57，P=0.0007，見表14和圖2）。癥狀進展時間（TTSP）及癌症治療功能性評估-肝膽疾病（FACT-Hep）在兩組的結果相似。腫瘤控制率（按RECIST標準評價的CR、PR、SD總和）在索拉非尼組中為32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），優於安慰劑組的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期間表15和圖3；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表16.

表14：試驗11849的有效性結果（截至2007年3月19日）

表15：試驗11849中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*（截至2007年8月9日）

表16：試驗11849中既往接受過TACE治療患者總生存期*（截至2007年8月9日）

*由於樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析結果的解釋應謹慎。

試驗100554是一項在602名不可手術切除肝細胞癌症患者中進行的II期、國際多中心、隨機（1:1）、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。主要研究終點是總生存期（OS），次要研究終點是腫瘤進展時間（TTP）。索拉非尼組和安慰劑組的人口統計學特徵相當。這些特徵包括年齡、性別、人種、ECOG評分、TNM分期*（I期：[1%對[1%；II期：8.3%對10.4%；III期37.8%對43.6%；IV期：50.8%對46.9%）、影像學可見的血管侵犯的發生率（36.1%對40.6%）、肝外腫瘤擴散的發生率（53.2%對49.5%）、影像學可見的血管侵犯或肝外腫瘤擴散的發生率（69.9%對70%）和BCLC分期（B期：18.1%對16.8%；C期：81.6%對83.2%； D期：＜1%對0%）。索拉非尼組和安慰劑組的肝功能Child-Pugh分級情況相當（A級：95%對98%；B級：5%對2%）。試驗中僅有1名患者為Child-Pugh分級C級。之前接受過的治療包括：手術切除（19.1%對20.5%），局部治療（包括射頻消融治療，經皮無水酒精注射和經動脈化療栓塞；38.8%對40.6%），放射治療（4.3%對5.0%）和全身治療（3.0%對5.0%）。表17列出了試驗100554入組患者的人口統計學和腫瘤基線特徵比較數據。 *TNM分期：將惡性腫瘤按腫瘤大小（T）、區域淋巴結轉移（N）和遠處轉移（M）情況進行分期

表17：試驗100554入組患者人口統計學和腫瘤基線特徵比較

*影像學可見的血管侵犯和/或肝外播散 最終分析結果顯示：索拉非尼相對於安慰劑在總生存期（OS）方面的優勢具有統計學意義（HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4）。在預設的分層因素（ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區）中，風險比支持索拉非尼優於安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間（TTP）值高於安慰劑組（HR:0.58，P=0.000007，見表18和圖5）。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表19和圖6；丙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表20；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。

表18：試驗100554的有效性結果

表19：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*

表20：試驗100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期*

*由於樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎

表21：試驗100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期

*由於樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析的結果應謹慎。

藥理作用

索拉非尼時多種激酶抑製劑

體外試驗顯示它可抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡氨酸激酶，這些激酶作用於腫瘤細胞信號通路、血管生成和凋亡。體內試驗顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細胞腫瘤、腎細胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長和血管生成。

毒理研究

通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。

重複劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

幼年和發育期犬多次給葯后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m2體表面積時（相當於臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m2/天）和牙質成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發現類似情況。致突變性：以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。致癌性：未進行索拉非尼致癌性試驗。

生殖毒性：未進行特異性動物生育力試驗。重複用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滯。當索拉非尼的日劑量達到150mg/m2體表面積（相當於臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的0.3倍）時，這些效應比較明顯。當劑量達到30mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發育停滯。對試驗犬，當劑量達到600mg/m2/日時，出現生精管退化；當劑量達到1200 mg/m2/日時，出現精液減少。大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產幾率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良後果。

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38% -49%。

索拉非尼的清楚半衰期約為25-48小時。與單劑量給葯相比，重複給葯7天可達到2.5-7倍的蓄積。

給葯7天後，索拉非尼血葯濃度達到穩態，平均血葯濃度峰谷比小於2。

吸收分佈

索拉非尼口服后約3小時達到最高血葯濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高質飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態時降低29%。

當口服製劑超過0.4g每日兩次時，Cmax和AUC的升高不成線性關係。

在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。

代謝和清除

索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有通過UGT1A9介導的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結合物可由消化道細菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結合成分可以被重新吸收。新黴素與索拉非尼聯用時會幹擾此過程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血葯濃度達到穩態時，索拉非尼在血漿中約佔全部血液分析物70% -85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環代謝產物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質的效能與索拉非尼相似，它包含了穩態血漿中約9% -16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發現原形藥物。酶抑制性試驗 人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。當咪達唑侖，右美沙芬，奧美拉唑（分別是細胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）臨床聯合用藥時，接著本品給葯4周並不改變這些藥物的體內暴露量。這些表明本品既不是這些細胞色素P450同工酶的抑製劑也不是誘導劑。體外數據表明，索拉非尼通過UTG1A1和UTG1A9通路抑製糖苷酸代謝。當本品與伊立替康（其活性代謝物SN-38可通過UTG1A1通路進一步代謝）臨床聯合用藥時，可導致SN-38的AUC增加67%-120%。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UTG1A1和UTG1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。本品與紫杉醇聯合用藥導致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內暴露量的增加，而不是下降。這些數據表明本品可能不是CYP2C8的體內抑製劑。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C9，其Ki值為7-8μM。通過患者（索拉非尼和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對於基線的平均變化並不高於安慰劑組。該結果表明索拉非尼並非CYP2C9的體內抑製劑。 CYP3A4抑製劑 酮康唑是CYP3A4的強抑製劑，健康男性志願者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血葯濃度並未改變。所以索拉非尼與CYP3A4抑製劑不可能具有臨床葯代動力學相互作用。

CYP酶誘導劑 使用索拉非尼處理培養的人肝細胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導劑。臨床上連續同時給予索拉非尼和利福平導致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化誘導劑（如貫葉金絲桃，俗稱聖約翰草，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代謝，於是降低索拉非尼的濃度。

與其他抗腫瘤葯聯用

臨床試驗中，索拉非尼和其他常規劑量的抗腫瘤藥物進行了聯合應用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿黴素，伊立替康。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400mg）使用時（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天），不會對紫杉醇的葯代動力學造成顯著影響。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯合本品（0.4g，每日兩次，不間斷給葯）使用時，致使索拉非尼體內暴露量增加47%，紫杉醇體內暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內暴露量增加50%。不會對卡鉑的葯代動力學造成影響。這些數據表明，當紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天）使用時不需對劑量進行調整；而合用時“且”本品未停葯情況下，本品和紫杉醇體內暴露量增高對臨床的意義尚未知。卡培他濱（750mg/m2 –1050mg/m2，每日兩次，每21天為周期，於第1天-14天給葯）聯合本品（200或400mg，每天2次，不間斷給葯）給葯時，沒有導致本品體內暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內暴露量有0%-52%的增加。卡培他濱和5-FU體內暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。索拉非尼和阿黴素聯合應用時可引起患者體內阿黴素的AUC增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，由於伊立替康活性代謝產物SN-38通過UGT1A1酶途徑進一步代謝，兩者合用導致SN-38的AUC升高67% - 120%，同時伊立替康的AUC升高26% - 42%。與此相關的臨床意義尚未知。多西他賽（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天的治療周期中，從第2天道第19天，0.2g或0.4g每日兩次給葯）聯合應用時（索拉非尼在多西紫杉醇用藥時停用三天），可導致多西紫杉醇的AUC增加36% -80%，Cmax提高16% -32%。建議本品與多西紫杉醇聯合應用時，需謹慎。與其他藥物聯用 新黴素時一種用於根除消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過影響索拉非尼的肝腸循環（見臨床藥理學，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志願者接受5天新黴素治療后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%，其臨床意義尚不清楚。目前，尚未對其他抗生素的效應進行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關。

特殊人群的葯代動力學

老年人（65歲以上）、性別

人口數據資料顯示不需根據患者的年齡或性別調整劑量。

兒童患者

尚無兒童患者的葯代動力學數據。

肝損害患者

索拉非尼主要由肝臟清除。

輕度（Child-Pugh A，N=14）或中度（Child-Pugh B，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露範圍一致。暴露量位於無肝損害患者的變化範圍內。重度肝功能損害患者（Child-Pugh C）應用索拉非尼的葯代動力學研究尚未進行。

腎損害患者

在一項臨床藥理學研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL 50-80 ml/min）患者、中度腎功能損害（CrCL 30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL [30ml/min）患者（n=8/組）中，對索拉非尼（單劑量400mg）的葯代動力學進行了評價。索拉非尼的葯代動力學未受到腎功能低減的影響。對於輕度、中度或者不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調整劑量。

種族

試驗11559的葯代動力學分析結果顯示：索拉非尼血葯濃度-時間曲線吸收相較慢、消除相時間長，葯時曲線相對平緩。索拉非尼及其代謝產物的葯動學參數有顯著的個體差異。本研究中，台灣和大陸人去索拉非尼的Cmax和AUC（0-12h）與日本人的數值相似，這些組別間測定到的數據範圍有很大部分的重合。

試驗11849的葯代動力學分析（24例）與之前的幾個研究結果相似，穩態的血漿濃度在用藥7日時達到，並在治療期間相對穩定。藥物代謝數據與日本的研究（試驗10875）一致，索拉非尼Cmax，ss及AUCss分別在3-4mg/L和30·mgh/L。每種代謝物的相對數量與日本、白種人的結果也是一致的。中國患者的索拉非尼葯代動力學與其他研究人群的是相似的。試驗12162是在健康志願者中進行一項葯代動力學研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對照的條件下，對健康的、年齡相當的受試者在禁食的狀態下給葯，且不伴隨可能導致葯動學干擾的聯合用藥。日本受試者和中國受試者代表亞洲人種入選該試驗。研究共入組了40名日本人、38名中國人和40名高加索人。研究數據表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國受試者低35%。該研究中觀察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低於此前報告的數值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax間沒有顯著差異，中國受試者的平均Cmax比高加索受試者低16%。在單劑量葯動學人種間比較和穩態葯動學人種間比較的過程中觀察到的葯代動力學差異與群體葯代動力學評估情況一致。使用在癌症患者中進行的七項單葯I期臨床研究的數據和來源於健康受試者的支持性數據建立了索拉非尼的群體葯代動力學模型。在主要分析數據集中，高加索受試者佔大多數（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體葯動學分析（專門關注人種差異）的結果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的葯-時曲線有重疊，提示兩個人種的葯代動力學差異可能不具有臨床顯著性。

由於患者間存在高度的葯代動力學個體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細胞癌患者和高加索腎細胞癌患者相似的有效性和安全性數據，有關索拉非尼全身暴露量的微小的表觀差異可能不具有臨床意義。

低於25℃密封保存。請將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

60片/盒，鋁鋁包裝。

30個月

進口藥品註冊標準JX20070240

拜耳醫藥保健股份公司 德國

2006年09月12日

2007年05月25日 2008年07月08日 2009年01月04日 2009年09月30日 2009年11月19日 2011年02月01日 2011年12月27日