保羅·埃利希

保羅·埃利希（ Paul Ehrlich；1854～1915），科學史上罕見的奇才，他 不可能只屬於某一學科，他是有機化學家、組織學家、免疫學家和藥物學家。他在組織和細胞的化學染色方面進行了開創性的研究；他是白喉抗毒素標準化的權威，提出了抗體形成的“側鏈”理論，1908年獲諾貝爾生理與醫學獎；埃利希是化學療法的先驅，他發明的驅梅特效藥“606”及其改進劑“914”，為千千萬萬的梅毒患者解除了痛苦，他被看成醫學的救星，1912年和1913年兩度獲諾貝爾化學獎提名。本文對埃利希的生平和科學成就進行了詳細的論述。

1878年獲博士學位后，埃利希受聘於柏林Charité醫院，先在著名的實驗病理學家、肝病學權威弗雷里希（FriedrichVonFrerichs）手下任助手，后提任為主治醫生。弗雷里希賞識埃利希的才幹，積極支持他的染色實驗研究，甚至取消了他的日常門診事務。從各方面看，這裡的實驗都非常簡陋，但幾乎他所有創造性的、重要的染色工作都是在這期間完成的。他的同事和清潔女傭對他經常在實驗桌上灑滿染料，頗多有微辭。一位同事就直截了當地說：“你一工作，桌上就留有染料痕迹。”他幾乎使用過當時發現的所有染料。1880年，他對白血球進行鑒別染色，創立了著名的三元酸染色法，並提出嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球和嗜中性白血等術語。1882年，柯赫宣布發現結核桿菌。埃利希立即著手尋找一種新的、更靈敏的選擇性染色結核的方法。他利用這種微生物易和酸性物質結合的性質，創造了新方法，今天使用的各種方法都是在他的原始技術基礎上改進而成的。

《機體的需氧量》

1883年，埃利希與年輕漂亮的平庫西（HedwigPinkus）小姐喜結良緣。她是紡織品富商的女兒，小埃利希10歲。她聰慧賢能，婚後生有二女。1885年，埃利希發表了專著“機體的需氧量”，首次以染料作氧化還原指示劑來指示新陳代謝活躍的細胞內的狀況，報導了他對機體組織和器官中氧氣分佈的研究，引起了醫學界的廣泛關注。兩年後，該著作獲得Tiedemann獎，並作為任職資格論文，埃利希成為柏林大學內科學“編外講師”。1885年，弗雷里希自殺身亡。繼任者格哈特（CarlGerhardt）教授是一位刻板守舊的臨床醫學家，他認為埃利希的工作應當限制在傳統的臨床醫學上。而埃利希已將實驗室工作看成是研究生涯中不可缺少的部分，這給埃利希的心理上帶來了不小的壓力。埃利希在這壓抑的環境中工作了兩年，1887年初，他用自己發明的方法，診斷出自己患了肺結核病。1888年，他趁機離開醫院，攜妻子去埃及療養，從而擺脫了與格哈特的磨擦和衝突。在Charité醫院9年，是他取得極為豐碩成果的時期，除專著“機體的需氧量”，還發表了44篇論文。

結核病部的負責人

1889年，埃利希病癒后回到柏林。由於得不到合適的職位，在岳父的慷慨幫助下，在柏林建了一個很小的私人實驗室。他發現亞甲基藍可以染色神經末梢的第三神經。他和李普曼（Leppmann）進一步研究，發現純化的亞甲藍能夠治療神經痛。顯然，這種染料能幹擾神經傳導，因此可作為止痛藥。由於柯赫的舉薦，埃利希被柏林的Moabit醫院短期聘為結核病部的負責人。他的工作是用柯赫的結核菌素治療病人，以證明這種藥物的有效性。不幸的是，結核菌素並無療效，招致公眾對柯赫的批評。後來發現結核菌素是有效的結核病診斷劑。1891年，埃利希來到柯赫的傳染病研究所，這是德國最著名的細菌學研究機構。柯赫周圍聚集了一大優秀的青年科學家，與埃利希一起工作的有浦菲弗（RichardPfeiffer）、布瑞格（LudwigBrieger）、貝林（EmilBehring）、北里柴三郎（S.Kitasato）和瓦塞曼（AugustVonWassermann）等人。初來研究所時，柯赫將埃利希帶到實驗室，說道：“在這裡，你儘管幹你喜歡乾的事。”埃利作為無薪特約研究人員工作了三年，其間，獲得了柏林大學副教授頭銜。他對貧血症的血液染色研究進行總結，並開始轉向免疫學的新領域。

19世紀90年代初，免疫學蓬勃發展，發現了血清中的有毒物質，進行了細菌培養。例如，在1888年，納托爾（GeorgeNuttall）證實血液的殺毒作用，巴斯德的學生諾克斯（EmileRoux）和伊爾辛（AlexandreYersin）在白喉細菌培養濾液中發現有毒物質。1890 年，布克納（Hansbuchner）在正常動物的血液和無細胞血清中，鑒別出一種非特異溶菌因子，他稱為“防禦素”。同年，柯赫的助手貝林和柴里北三郎，在被白喉或破傷風細菌感染的動物的血清中，各自獨立發現具有特異性的免疫物質。它能中和或消滅由細菌產生的外毒素，他們為這種血清物質創造了“抗毒素”一詞。由於得到相同的結果，柯赫讓二人合作研究。他們聯名在《德國醫學學報》發表了一篇論文，貝林很快又單獨發表了一篇。血清抗毒素的被動免疫性的發現，直接導致免疫性的體液學說的創立。由於血清毒素和細菌毒素的重要性日益突出以及柯赫的影響，埃利希轉向免疫學。1891年，他巧妙地利用植物毒素（相思豆毒素和蓖麻毒素）使動物血清中產生抗毒素。他認為，血清抗毒素（抗體）的形成是一個化學過程。他證明，通過母乳的奶水能夠將免疫物質傳遞給嬰兒。還闡明了主動免疫和被動免疫的根本差異。

白喉抗毒素優先權之爭

1892年，FarbwerkeHoechs製藥公司為了獲得貝林生產白喉抗毒素的方法，同意拔款支持貝林的動物實驗研究，雙方簽定了協議。然而，臨床證明，貝林血清製品中白喉抗毒素的強度太低，無法用於實際的治療。貝林找不出有效的方法濃縮這種抗毒素，承受著來自公司的巨大壓力，因為製藥公司已經投巨資興建了血清生產線。更讓貝林憂心的是，在馬斯德研究所的諾克斯的領導下，法國可能會率先生產出自己的商品抗毒素。1893年，在柯赫和貝林的再三勸說下，埃利希同意與貝林合作研究。他根據從植物毒素獲得的經驗，立即著手攻克提高白喉抗毒素效力的難關。不久，設計出測定血清中抗毒素的含量的定量方法，並且解決了大量生產白喉抗毒素的一系列技術難題。柯塞爾（HermannKossel）、瓦塞曼和艾里希在Charité醫院進行了臨床試驗，結果證明，白喉的抗毒素治療驚人的成功。貝林因此獲得巨大的國際聲譽，同時也捲入優先權之爭，包括和柯赫的專利權的爭論。1894年，貝林離開柯赫研究所，去Halle大學任衛生學教授。

諾貝爾生理與醫學獎候選人

1894年，埃利希與Hoechs公司正式簽定了12年的生產抗毒素的合同，規定了從產品銷售利潤中返還給埃利希的百分比。然而，1896年，埃利希終止了合同，這時他受聘擔任斯特吉茨（Steglitz）血清研究所的所長，這是一家由政府開辦的研究機構。他認為，繼續接受外面公司的報酬會與自己的研究興趣發生衝突。據秘書馬夸特回憶，埃利希抱怨，在白喉抗毒素的專利權稅方面，自己受到貝林的欺騙和算計。貝林獲得了改進的白喉抗毒素專利權，並獨自建立了與Ho echs公司的商業關係，後天在Marburg開辦了自己的工廠，建造了高大的樓房，獲得巨額利潤，成了一個極其富有的人，而埃利希差不多一點好處也沒有得到。埃利希是一位友善、寬厚的人，儘管有過不愉快的事情，他與貝林仍保持多年友好的通信，在公開的演講和著述中，多次表達對貝林早期科學發現的敬意。埃利希偶爾也會表露出他的不滿，如在1899年寫給馬夸特小姐的一封信中，便對貝林進行了尖銳的指責，並披露了許多事情的真相，包括了貝林曾試圖隱瞞這種高效力的白喉血清是由於應用了埃利希獨創的科學原理的結果。巧合的是，二人出生只相差一天（貝林生於1854年3月15日，埃利希生於1854年3月14日）。致電1901年，含有標準化白喉抗毒素的商業血清廣泛用於救治患病的兒童。1895年，貝林獲得貴族封號，被稱為馮？貝林。1901年，貝林和埃利希均被提名為首屆諾貝爾生理與醫學獎候選人。然而，該年的獎單獨授給了貝林。

皇家血清研究所所長

埃利希的科學才幹，受到普魯士教育與醫學事務大臣阿爾索夫（F.Althoff）的賞識。阿爾索夫是位性格直率奇特、睿智而有魅力的政治家，對支持大學和科學研究不遺餘力。他把埃利希這樣天才的年輕科學家，看成是德國最寶貴財富，即便不能為其謀得與其才能相匹配的學術職位，也要設法提供施展才華的其它機會。他與德國許多著名科學家建立了深厚而親密的友誼。1895年初，阿爾索夫在柯赫的傳染病研究所內，為埃利希建立白喉抗毒素實驗室。在埃利希的指導下柯塞爾和瓦塞曼進行實驗研究，不久又將破作風抗毒素的標準化納入他們的課題中。由於要乾的事太多，實驗場地就顯得猶為擁擠。1896年，阿爾索夫在柏林郊區斯特吉茨創辦了皇家血清研究所，埃利希任所長。該研究所是利用以前一家餅乾廠改建而成的，條件依然簡陋，但埃利希已非常滿足。他常對他的朋友瓦塞曼說：“這個研究所雖小，但是我自己的。只要有一個小水龍頭，一隻酒精燈和一些吸墨紙，即使在馬房中，我也一樣能工作。”

1897年，埃利希發表了他的重要的經典論文“白喉抗毒血清的標準化及其理論基礎”，為後來毒素和抗毒素的標準化奠定了基礎。他提出“最小致辭死量”（MLD）的概念表示毒素的強度，他把MLD定義為“皮下注入250g重的豚鼠體內，在96小時能殺死該動物的最小毒素劑量”。他把抗毒素的標準單位定義為能中和100MLD毒素的抗毒素劑量。在這一研究中，埃利希和助手進行了艱苦的試驗工作，試驗的豚鼠不下10,000隻。1897年，埃利希因這一成就，被聘為樞密醫學顧問。在1897年這篇重要論文中，埃利希提出了著名的“側鏈”理論來解釋免疫過程。后又經過多次修改，這個理論變得越來越複雜和牽強附會。他認為，抗毒素不可能是由毒素派生出來的，而是通過活的有機體的反應產生的。他假定，毒素含有代表其毒性的特殊結合簇，即毒性簇，毒素通過它可以與稱為受體的細胞成分相結合，這種受體相當於附在苯環上的“側鏈”。這樣，細胞成分被“中和”，因此，受體即不能發揮正常的代謝功能，於是細胞就產生更多的受體，其中有些進入血流。血流中的受體能吸收和中和毒素，從而保護機體細胞。埃利希還假定，毒素和抗毒素之間存在著相當穩定的化學關係。這一理論，對免疫和藥物學作出了重要貢獻。同時也受到同輩科學家的廣泛批評，他們認為，這一理論太繁瑣，而且太過於迷戀某些有機化學方面的假設。

最嚴厲的責難，首先來自於博德特（JulesBordet），他是巴斯德研究所的所長，後來在1919年獲諾貝爾生理與醫學獎。他是血清學和免疫反應理論的先驅。他根據物理現象，特別是膠體的相互作用，來解釋毒素和抗毒素的相互關係，對埃利希依據化學反應提出的側鏈理論持否定態度。第二位重要的批評者，是著名的物理化學家阿倫尼烏斯（SvanteA.Arrhenius），他因電離理論獲得巨大的名聲，1903年獲諾貝爾化學獎。他對免疫化學有濃厚的興趣。他認為像埃利希提出的涉及共價鍵和假定生成某種新物質的生物化學理論，無法解釋抗原與抗體的反應。人體和試管一樣，必須遵從物理化學定律，因此，免疫應答的測量應該使用精確的方法，並服從物理化學定律，如質量作用定律。甚至武斷地指出：“物理化學家發現，某些至今仍被醫學界接受的生物化學理論，都是建立在絕不可靠的基礎上的，必須由與普通化學定律相一致的理論所代替。”1903年，阿倫尼烏斯訪問了埃利希。另一位反對者格魯貝（MaxGruber），是奧地利細菌學家，細菌凝結素的發現者之一，他反對抗體的絕對特異性，認為在適當條件下，會發生非特異性反應。埃利希強烈捍衛建立在結構有機化學基礎上的側鏈理論，反對物理化學的范特荷夫——阿倫尼烏斯學派。他認為，物理化學方法最適合於不須進行多少複雜計算的情形，在組織中，存在需要進行生物分析和多重因素，因此，最好用兩種方法。他還譏笑格魯貝在免疫學領域缺乏直接經驗。埃利希是鑄造新術語的天才。為了闡述他的學說和觀點，創造了主動免疫，被動免疫、抗體、補體、受體、類毒素、側鏈等術語。

化學療法研究所所長

阿爾索夫認識到，埃利希是非常卓越的科學家，理應獲得正教授的頭銜。但是，在柏林又很難為這位猶太科學家找到合適的職位。阿爾索夫便設法為他尋找更寬敞的實驗室。1899年，普魯士政府在法蘭克福創辦了皇家血清研究所，建有寬敞的實驗大樓，研究條件大為改觀。他的眼界已超越了血清療法，而轉向疾病的化學療法。因此，他堅持認為，該研究所應該叫皇家實驗療法研究所。1901年，阿爾索夫說服TheodorStern基金會在研究所內建立一個癌症研究室。埃利希與皮膚病學家、病理學家阿波蘭特（HugoApolant）教授合作進行腫瘤研究。這一領域的成果，發表在1905——1909年間。他們證實，將腫瘤從一個動物向另一個動物連續移植幾代，動物得惡性腫瘤的機會大大增加。還證明，通過連續的接種，肉瘤會轉變成癌。埃得希認為，與細菌相比，癌細胞是一種寄生蟲，它影響寄主的營養和免疫性。1906年，喬治？施佩爾（Georg-Speyer-haus）化學療法研究所落成，它毗鄰血清研究所，由施佩爾的遺孀捐資修建，以紀念故去的丈夫。埃利希兼任該研究所的所長，在就職演說中，埃利希回顧了從33年前作為一個醫科學生對鉛在人體中的不同分佈的興趣，到走向化學療法研究道路的歷程。該研究所裝備精良，資金充裕，使他能全身心地投入到對傳染病的系統研究中。埃利希顯赫的名聲，吸引了來自世界各地的科學家前來訪問或合作研究。他組建的化學家和細菌學家隊伍，陣 容強大，聞名於世。

利用染料作為化學炮彈

在來法蘭克福之前很久，埃利希就曾嘗試用化學武器快速消滅寄生蟲。1880年，拉文蘭（C.A.Laveran）在感染上瘧疾的病人的血液中，發現一種瘧原蟲。1890年，埃利希觀察到，亞甲藍能使瘧疾寄生蟲著色。1891年，在柏林Moabit醫院與古特曼（PaulGuttmann）的合作中，埃利希用亞甲藍醫治兩例瘧疾病人，發現這種染料確有一定的療效，但不如奎寧的療效好，無法徹底治癒這種疾病。這一微小的成功，對埃利希的科學生涯起了決定性作用。埃利希認為，亞甲藍這種染料，對寄生蟲具有親和力，且對人體相對無毒。於是，與工業化學家合作，探索在亞甲藍上聯結有毒基因的可能性。在初步的研究之後，由於財力和物力等各方面的原因，埃利希的興趣轉向了免疫學。10年後，才又回到了化學療法領域。在法蘭克福，埃利希有了充足的人力、物力和財力，使他終於能夠實現利用染料（後來是有機砷化合物）作為化學炮彈進攻病原體的想法。他復活了古老的帕拉塞斯的特效藥思想。他的目標是要創立一種新的療法，即用大劑量的某種物資藥物，既能消滅入侵的細菌，又不影響宿主組織的療法。用他的話說，就是“我們必須學會用魔彈消滅細菌，這種療法應該是體內消毒的一種形式。”埃利希創立了基本的藥物學概念——藥物的“化學治療指數”（ChemotherapiuticIndex），它是最小的治療劑量與最大允許的劑量的比值。發現某些細菌天然具有抗化學藥品的能力，或能夠獲得這種抵抗能力。他將原來用於解釋抗原——抗體反應而提出的受體概念，用於解釋染料和砷劑在化學療法中的選擇性作用。

化學治療劑——錐蟲紅

為了找到抗感染的試劑，埃利希安排化學家溫伯格（ArthurvonWeinberg）和本達（LouisL.Benda）提供指定的化學製品，他的好友、Hoechst公司的勞本海默（AugustLaubenheiner）教授提供染料。埃利希的同僚包爾（HugoBauer）、貝脫海姆（AlfredBertheim）、卡勒（PaulKarrer）和薩赫斯（FranzSachs）合成了許多化合物。在他的助手志賀潔（Shiga）、秦佐八郎（Hate）的幫助下，埃利希的研究小組用數千種染料和化合物系統地進行了動物實驗。

埃利希並不是簡單、隨意地選擇化學物質。他是一部“化學百科全書”，而不是一位化學實驗家，他厭惡複雜的儀器，就猶如他喜歡複雜的理論一樣，他平常只使用一些試管和酒精燈，其實驗技能還不足以將“側基”加到染料分子上。他招募了許多優秀的有機化學家協助他工作。由於他具有豐富的有機化學知識，他能構想出具有潛在醫療價值的新分子。

1904年，埃利希和志賀潔公布了他們第一種成功的化學治療劑——錐蟲紅。他們試用這種新合成的紅色染料治療通過人工方法感染上錐體蟲的老鼠，發現能很快清除老鼠血液中的寄生蟲，且沒有明顯的毒性。而進一步的實驗發現，錐蟲紅對染病的豚鼠、狗以及更大的動物和人體中的錐體蟲沒有任何療效。但是，這次在治療老鼠錐蟲病中取得的初次成功，對後來用其它染料進行抗錐蟲試驗起了促進作用，無疑是化學療法中的第一個突破。1906年，一個法國研究小組發現，錐蟲藍能更有效地殺滅錐體蟲。

錐蟲紅是一種偶氮染料，埃利希認為，起治療作用的主要來源於“偶氮”（—N=N—）基團，於是聯想到與氮同族的砷，因砷的毒性更大，推測若將“偶砷”（—As=As—）基團引入染料，或許是更有效的藥劑。不久，埃利希用砷化合物進行類似實驗，發現砷化合物幾乎能破壞所有的錐體蟲菌株。埃利希習慣於研究科學文獻，對原生動物學家紹丁（FritzSchaudinn）的工作非常熟悉。紹丁和霍夫曼（ErichHoffmann）發現了引起人類梅毒病的梅素螺旋體，並認為梅毒螺旋體是一種原生動物，與引起昏睡病的錐體寄生蟲同群。埃利希想到，有機砷化合物對治療梅毒可能有效。

埃利希——秦氏606”專利

埃利希開始關注有機砷劑“阿托西”（atoxyl）。托馬施（Thomas）和布倫爾（Breinl）報道阿托西具有殺滅實驗動物中錐蟲的能力。柯赫曾用阿托西治療歐洲流行的昏睡病，但有使人致盲的副作用。

1907年，埃利希和貝脫海姆弄清楚了阿托西的真正化學結構是對氨基苯砷酸的單鈉鹽。之後，埃利希和同事對阿托西和由工業化學家提供的大量的阿托西衍生物的療效進行實驗。

1909年，埃利希的助手秦佐八郎發現，有一種編號為606的阿托克西衍生物對感染上梅毒的家兔有治療作用。先前，埃利希的實驗室已用過這種化合物，不知為何，結果竟然發現對梅毒沒有作用，就沒有再進一步試驗下去。秦佐八郎是位細心、專註的梅毒實驗專家，重新實驗，獲得意外成功，隨後，在黑猩猩和人體上的實驗也獲得了成功。當年獲得了“埃利希——秦氏606”專利。

次年，在德國威斯巴登內科醫學大會上首次公布了這一發現，在世界上引起轟動。埃利希免費為患者提供65000份藥品。埃利希常說成功需要四大G：“Geduld、Geschick、Geld、Glück”（耐性、能力、資金和運氣），在談到606的成功時，他說：“走了幾年霉運，現在總算時來運轉了。”

埃利希將這種新葯命名為“灑爾佛散”（Salvarsan，安全砷劑化學名二氨基二氧偶砷苯）。如果使用得當，它能有效殺滅梅毒螺旋體，尤其是受感染后及早施藥，療效更佳。然而，埃利希要發明一種理想抗菌劑（魔彈）的夢想，在灑爾佛散身上並未真正實現，因為它具有副作用，在低劑量時，還會使螺旋體產生抗藥性。

但是，這一發現，當時作為治療性病最有效的方法，具有重大的現實意義。在20世紀初期，梅毒是一種可怕的傳染疾病，猶如今天的艾滋病一樣。灑爾佛散使無數的病人恢復了健康。1912年，埃利希又發明了灑爾佛散的改進劑“新灑爾佛散”（又稱914），它有極好的療效，並且比606更易溶於水。

埃利希一生獲得許多榮譽。1908年，因對免疫學的貢獻獲得諾貝爾生理與醫學獎；1909年，羅克菲勒研究所給與他10,000美元獎金；1912年和1913年，因對化學療法的貢獻獲諾貝爾化學獎的提名，雖未獲獎，但他被公認為是化學療法之父。

1903年，獲普魯士金質學獎章；1911年，獲李比希獎章；一生獲得了10個榮譽博士學位。

1904年，被阿根廷大學聘為榮譽教授；1910年被選為英國皇家學會的外籍會員。

在法蘭克福，他受到極大的尊敬。1914年，被聘為法蘭克福大學教授；他的研究所和家所在的那條街更名為埃利希大街；二次大戰以後，實驗療法研究所以他的名字重新命名，並設立了享有很高聲譽的埃利希醫學獎。