HMG-CoA還原酶抑製劑

他汀類（statins）藥物即羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑製劑（hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor,HMG-CoA還原酶抑製劑）。肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶，催化生成甲羥戊酸，抑制HMG-CoA還原酶能阻礙膽固醇合成。

HMG-CoA（羥甲基戊二醯輔酶A）還原酶是體內生物合成膽固醇（Ch）過程中的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成產物甲羥戊酸，是體內合成膽固醇的限速步驟。HMG-CoA還原酶是調節血脂藥物的重要作用靶點。HMG-CoA還原酶抑製劑與底物HMG-CoA具有相似的結構片段，抑製劑與HMG-CoA還原酶的親和力大於底物，能夠競爭性抑制HMG-CoA生成甲羥戊酸，降低膽固醇的生成和體內含量，從而顯著降低了致命性和非致命性心血管疾病事件的發生率。

常用的他汀類藥物有黴菌合成的，也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和西立他汀等，後者包括氟伐他汀和阿托伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有與HMG-CoA結構相似的基團外，還具有在結構上相似的內環，因此兩者被歸為一類，稱I型他汀類藥物。、西立他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀具有較I型更複雜的結構，被稱為II型他汀類藥物。

通過對他汀類藥物和相關類似物，以及酶與底物和他汀類藥物結合的複合物的研究，初步確定了他汀類藥物的構效關係。他汀類藥物的結構可分為3個部分:A部分，一個與酶的底物HMG-CoA中HMG結構類似的β，δ-二羥基戊酸結構；B部分，一個與酶變構后產生的憎水性淺溝相結合的憎水性剛性平面結構；C部分，上述二者之間的連接部分。

A部分:

①β，δ-二羥基戊酸是發揮抑制活性的必需基團其內酯結構可在體內經酶解作用轉變為β，δ-二羥基戊酸形式而產生活性，但活性相對較低。β-甲基β，δ-二羥基戊酸結構與HMG結構更為接近，若替代β，δ-二羥基戊酸結構卻導致活性明顯降低。

②β，δ-二羥基戊酸結構中兩個羥基位於兩個手性碳上，兩個羥基處於順式且β-羥基為R構型是活性所必需的。若構型發生改變，則活性急劇降低。

B部分:

①B部分為一個憎水性的剛性平面結構，可為苯環、萘環、脫氫萘環、芳雜環或稠雜環等，一般稠合苯環或稠雜環的活性優於相應的苯環或芳雜環。

②在憎水性的剛性平面結構上的β，δ-二羥基酸鏈的鄰位引入一個體積較大的憎水性基團，它可以控制憎水性的剛性平面結構產生最佳的空間排列與酶發生最大結合，同時可以調節憎水性，是產生最佳活性的必需基團。它可以取代苯基、環己甲基、環己基等，這其中4氟苯基取代的化合物活性最佳。Ⅰ型的異戊酯基作用類似於Ⅱ型的4氟苯基。

③在憎水性的剛性平面結構上的β，δ-二羥基酸鏈的另一個鄰位引入異丙基，環丙基，螺戊烷等，它們可通過立體調節使化合物與酶產生最大結合，是產生最大活性的必需基團。通常引入異丙基或環丙基，而引入環丙基的化合物在體內的代謝較引入異丙基的化合物相對穩定。

④在憎水性的剛性平面結構上的其他位置引入極性取代基如：磺醯基或酯基，可通過這些基團與hHMGR之間的氫鍵作用增強其對HMGR的抑制作用。

C部分:①連接A和B部分的最佳長度為兩個碳原子的長度，以乙烯基或乙基為最佳，若以乙炔基或氧亞甲基取代則活性明顯下降。

②C部分為乙烯基時，A和B部分需處於反式位置，若為順式會導致活性顯著下降。

抑制HMG-CoA還原酶，膽固醇合成降低，進而反饋性增強細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達，增加細胞LDL受體數目與活性，降低血液中極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL的含量。此外，它還可抑制肝內VLDL的合成，可明顯降低總膽固醇（TC），同時也可升高高密度脂蛋白（HDL）和降低三醯甘油（TG）。

1.抑制HMG-CoA還原酶

HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的關鍵酶，他汀類藥物通過對它的抑制作用從而使肝臟合成膽固醇受到抑制。洛伐他汀和新伐他汀口服需在體內激活才有生物活性。阿托伐他汀和吸立伐他汀口服吸收后即具有生物活性。

2.增加低密度脂蛋白受體密度

他汀類藥物可直接使肝臟LDL受體密度增加，也可通過降低血清總膽固醇濃度反饋性的使LDL受體密度增加，LDL顆粒是富含膽固醇的脂蛋白，與肝臟LDL受體結合后，有助於LDL的分解和膽固醇的降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇清除增加。

3.抑制極低密度蛋白膽固醇（VLDL-C）合成

VLDL是富含三醯甘油的脂蛋白，膽固醇是合成VLDL必須的。他汀類降血脂藥物通過使血漿膽固醇濃度降低，使VLDL的合成和分泌減少。VLDL是攜帶和轉運三醯甘油所必須的。VLDL-C又是LDL-C的前體，故本類藥物可使三醯甘油、VLDL-C和LDL-C均降低。

4.抗動脈粥樣硬化作用

該類藥物可以減少脂質浸潤和泡沫形成，減少動脈粥樣硬化斑塊的體積，誘導動脈粥樣硬化斑塊逆轉，改善血管內皮功能，減弱乙醯膽鹼所誘發的血管收縮和痙攣，從而改善心肌缺血，還可抑制血小板黏附、聚集、調解血液中的凝血-抗凝系統等。

5.抑制平滑肌細胞遷移和增生作用

當動脈硬化斑塊發生潰瘍后，正常的修復過程是需要平滑肌細胞增生的，但過度增生就會造成不利影響。洛伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀均有較強的抑制血管平緩肌細胞增生的作用。這種作用可以延遲或抑制早期的動脈粥樣硬化的進展。

6.抗脂質氧化作用

他汀類藥物通過清除氧自由基或類金屬螯和物，降低血漿和斑塊內LDL的氧化易感性，該作用不受血漿LDL濃度的影響。另外，這類藥物還可直接抑制脂質顆粒氧化。

7.抗炎作用

他汀類藥物可抑制巨噬細胞趨化因子表達和分泌，阻止單核細胞及其它炎性細胞浸潤，顯著減少動脈硬化內膜、中層的巨噬細胞和新生血管數量。

8.免疫抑制作用

他汀類藥物可調節免疫反應，抑制抗體依賴細胞和自然殺傷細胞的細胞毒作用，減輕免疫損傷，可有效地減少器官移植后的排異反應。

9.調節內皮及血管舒縮功能

他汀類藥物可抑制多糖誘導下的巨噬細胞一氧化氮和內源性一氧化氮合酶，並且藥物的抑制的作用不受甲羥戊酸代謝最終產物膽固醇和輔酶Q的影響。他汀類藥物還能改善活性物質介導下的冠脈血管舒張功能和血管內皮功能的恢復。

10.抑制血小板聚集和血栓形成

他汀類藥物抑制可巨噬細胞表達組織因子，降低血漿纖維蛋白原、血栓烷A和血栓烷B水平，抑制血小板聚集，從而抑制血栓形成。

主要用於雜合子家族性和非家族性高血脂症，也可用於2型糖尿病和腎病綜合症引起的高Ch血症。

1.一般不良反應

他汀類藥物耐受性好，一般不良反應消化系統反應如噁心、腹瀉或便秘等，神經系統癥狀如頭昏等，皮膚反應皮疹等。這些反應一般並不嚴重，隨著用藥時間的延長可能減輕或消失，個別需要對症治療或調整藥物。

2.肌毒性

肌毒性是他汀類藥物引起的最顯著最普遍的不良反應。通常包括橫紋肌溶解、肌痛、肌炎。橫紋肌溶解症是最罕見最嚴重的肌病，大概106他汀類藥物服用者中有1.5人出現這種情況。

3.神經毒性

長期使用他汀類藥物可能會引發一系列神經類癥狀：認知能力障礙，健忘，記憶喪失，自殺衝動，多動神經症以及攻擊行為。在臨床出現上述癥狀時，應立即停葯。這些癥狀是不可逆的，若再次使用他汀類藥物就會複發，這可能與他汀類藥物導致的認知能力下降有關。

4.肝毒性

他汀類藥物對肝臟副作用的臨床表現包括無癥狀性轉氨酶升高、膽汁淤積、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以無癥狀性轉氨酶升高最為常見。在臨床動物研究中，發現辛伐他汀和洛伐他汀能導致肝壞死和肝中毒。

5.腎毒性

他汀類藥物抑制胞吞作用，進而阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導致蛋白尿的發生。他汀類藥用於嚴重腎功能不全患者時，藥物血漿濃度增加，發生肌病和橫紋肌溶解症的危險性增加。