原發性骨質疏鬆

一種生理退行性病變

原發性骨質疏鬆(primary-osteoporosis,POP)是隨著年齡增長必然發生的一種生理退行性病變,可分為絕經后骨質疏鬆症(I型)和老年性骨質疏鬆症(Ⅱ型)。

病症概述


基於目前的認識,骨質疏鬆症從病因學上可簡單地分為原發性繼發性、特發性骨質疏鬆症三大類。絕經后骨質疏鬆症(Postmenopausal-osteoporosis,PMOP)是指婦女絕經雌激素迅速減少,骨吸收大於形成,骨量丟失加快,形成高轉換型的OP。老年性骨質疏鬆症(senile-osteoporosis,SOP)是指隨著年齡增加,人體單位體積骨量低於正常,骨小梁間隙增大,骨基質減少、骨強度降低。OP的發生與內分泌因素、營養狀況、遺傳因素、物理因素、免疫因素以及生活方式等因素有關。

內分泌因素


內分泌在骨代謝中發揮著重要的作用,骨吸收和形成的過程受多種激素的調節。OP的發生與女性雌激素缺乏、男性睾酮水平下降以及甲狀旁腺激素降鈣素、1,25-(OH)2D3等激素水平的變化有關。

雌激素

絕經後婦女卵巢功能衰退、雌激素水平顯著下降,骨吸收明顯增強,骨丟失加快,絕經後婦女最初3年內腰椎松質骨的骨量平均每年下降2.6%。Fitzpatrick等總結了雌激素缺乏導致骨質丟失的原因:(1)雌激素缺乏使甲狀腺C細胞鈣離子的敏感性下降,從而減少降鈣素的分泌;(2)雌激素缺乏使腎1,25-(OH)2D3合成發生障礙,從而使腸鈣的吸收減少;(3)雌激素缺乏可直接減少腸鈣的吸收;(4)雌激素不足時,破骨細胞對甲狀旁腺素(PTM)的敏感性增加,骨吸收增強;(5)雌激素缺乏直接增強骨吸收、抑制骨形成。雌激素對骨代謝的調節機制有兩條途徑:(1)細胞途徑:成骨和破骨細胞上均發現了雌激素受體(ER),雌激素作用於ER引起破骨細胞前體細胞及破骨細胞凋亡,而對成骨細胞主要呈現抗凋亡作用。Hayashi等對62例絕經后老人隨機分組對照研究,發現使用雌激素替代治療組比對照組的BMD明顯提高。(2)細胞因子途徑:Inada等發現雌激素能上調胰島素生長因子(IGF)、骨形成蛋白(BMP)、轉化生長因子(TGF),下調白細胞介素(IL-1、IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF),從而抑製成骨細胞凋亡,發揮抗骨質疏鬆作用,絕經后雌激素缺乏則加快骨髓基質細胞向破骨細胞的誘導分化,骨吸收因子(IL-1、IL-6等)分泌增多,促進破骨細胞骨吸收功能,使骨轉換率增加,導致骨質疏鬆。

雄激素

雄激素是由睾丸和腎上腺分泌的C-19類固醇,主要為睾酮(T),在20~30歲達到最高峰。隨著年齡增長,男性體內睾酮分泌水平逐漸下降,80歲以上男性中約30%存在雄激素缺乏,雄激素不足會導致骨吸收大於骨形成,出現OP。Allan等發現雄激素主要通過直接和間接兩種方式發揮作用:直接作用於雄激素受體;或者在芳香化酶作用下轉化為雌激素,間接作用於雌激素受體(ER)。雄激素作用於骨細胞內的雄激素受體可以增加TGF-β、IGF-I和IL-6分泌量來發揮抗骨吸收作用,老年男性中BMD的下降常伴隨著睾酮和IGF-I血濃度的下降。王穎等對192例老年男性研究有同樣的發現:血清雌二醇(E2)、遊離睾酮(FT)水平與老年男性BMD呈正相關。

甲狀旁腺素

PTH是維持體內血鈣濃度正常的最重要的激素,它對血鈣濃度的敏感性高於1,25-(OH)2D3和降鈣素。Amizuka等指出PTH小劑量可刺激成骨細胞形成新骨,大劑量則抑製成骨細胞,並且使大單核細胞轉化為破骨細胞,從而增加骨質的吸收。Sigurdsson等研究發現PTH水平與全身BMD呈負相關(R=2.2%,p=0.04)。多種因素可以引起PTH分泌增多:(1)雌激素缺乏可導致1,25-(OH)2D3合成障礙,腸鈣吸收減少,繼發甲狀旁腺功能亢進,PTH分泌增加,骨吸收作用增強。(2)老年人存在腎功能生理性減退,表現為1,25-(OH)2D3生成減少,血鈣降低,進而刺激PTH分泌。Mazzaglia等報道血中PTH濃度常隨年齡增加而增加,增加幅度可達30%甚至更高。

降鈣素

CT也是一種重要的鈣調節激素,它可以維持骨代謝的穩定性並能預防過度骨吸收。Kallio等報道CT可以使破骨細胞絨毛的減少、縮短、變性,可以看出其對破骨細胞有直接的抑制作用。CT對成骨細胞亦有直接影響,它可增加大鼠和兔子皮質骨的生長,促進體外培養成骨細胞增殖,使成骨細胞數量上升。張宣東等研究絕經后女性激素水平,發現女性CT的基礎分泌即低於男性,絕經后雌激素迅速減少,甲狀腺C細胞合成CT的活性下降,對鈣的反應性也降低,導致骨量丟失。

維生素D

vitaminD在體內的生物作用形式為1,25-(OH)2D3,有3個主要作用:(1)促進小腸對食物中鈣磷的吸收,使血鈣濃度維持正常,為骨骼形成提供原料;(2)促進骨骼中鈣鹽的形成,讓血鈣轉移到骨骼中,為新骨的形成提供條件;(3)促進腎對鈣磷的重吸收,減少鈣磷從尿中排出。老年人存在腎功能生理性減退,絕經後婦女雌激素缺乏影響1a羥化酶的活性,兩者均表現為1,25-(OH)2D3生成減少,鈣吸收和骨形成減少。朱國英等對上海市723例絕經後婦女調查發現:血清1,25-(OH)2D3含量與腰椎BMD值呈高度正相關(r=0.693,P<0.01),絕經後婦女的血清1,25-(OH)2D3和25-(OH)D3含量均明顯低於非絕經婦女,表現為高骨轉換型OP。

營養狀況


礦物鹽的攝取對骨量的積累和維持有重要的影響,其中保證鈣、磷的攝人尤為重要。血鈣主要受甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)和1,25-(OH)2D3的調節,PTH分泌增加可促進鈣從骨中遊離入血,使血鈣升高。而CT則抑制破骨細胞的活性,減少骨鈣的釋放,使血鈣下降。如果飲食中鈣攝入量不足、腸鈣吸收減少,將導致PTH分泌增多、骨鈣釋放增加、骨量丟失26749例女性進行鈣和骨折5年前瞻性研究發現,女性低鈣飲食(<525mg/日)增加了骨折風險(相對風險度RR=1.75)。中老年人每天鈣的攝入量應維持在1000~1500mg,當然,在補鈣的同時也應補充一定量的磷,因為磷也是構成骨骼不可缺少的元素,Ito等對441例女性研究發現:鈣磷攝入比例對橈骨遠端骨密度有明顯影響,當血磷過低時骨吸收活躍,骨密度下降。vitaminD能促進鈣、磷的吸收和骨骼的鈣化,維持骨骼和牙齒的正常生長。中老年人日光照射減少,皮膚對前體物質活化能力、腎和肝臟羥基化vitaminD的能力、飲食量及吸收能力等均下降而致vitaminD水平降低。Jackson等對36282例50歲以上的絕經後婦女長達7年的研究表明,每天額外補充25-(OH)D3400IU同時補鈣1000mg/d能有效提高BMD,降低骨折風險。Cranney等也發現老年人每天額外補充25-(OH)D3≥700IU並同時補鈣(500~1200mg/d)能有效防止腰椎和股骨頸的骨量丟失。蛋白質氨基酸是提供骨骼有機基質合成的重要原料,如攝人不足會影響骨基質的合成。然而,Surdykowski等研究中發現蛋白質攝入過高時尿酸排泄增加,使鈣的儲存減少,對鈣平衡起負面作用,特別是在低鈣攝入時,腸鈣吸收的增加不足以彌補其所致的強制性鈣丟失量,從而增加OP的發生率,Surdykowski建議保持適量的蛋白質攝人(每天0.8g/kg)。此外,日常生活飲食中其它一些元素如鎂、氟及鋅等攝入不足亦會對骨量的維持產生不良的影響。

遺傳學因素


OP發生與性別、地域、種族和家族因素等相關。近年來對OP易感基因的關聯分析主要在以下方面:(1)調節鈣平衡的激素及其受體;(2)細胞因子、生長因子及其受體;(3)骨基質;(4)性激素及其受體;(5)其他方面。其中最受矚目的是維生素D受體(VDR)基因、雌激素受體(ER)基因以及I型膠原蛋白(CoLlA1)基因等。

VDR基因

VDR基因是OP重要的候選基因。VDR基因編碼VDR蛋白,該基因位於12q13.14染色體,包含11個外顯子,現已發現VDR基因有4個多態位點,即Bsml、Tagl、Apal和Fokl。維生素D與維生素D受體結合,進而調節鈣轉運、維持鈣穩態節骨吸收。Morrison等對澳大利亞孿生子進行研究,發現同卵雙胎(MZ)比異卵雙胎(DZ)的BMD值更接近,Morrison認為決定BMD的遺傳因素中,VDR基因中的等位基因佔75%左右,可通過VDR基因多態性預測BMD。Zambrano-Morales等對土耳其144例絕經后女性進行研究,發現BsmI,TaqIandApaI三個位點的多態性與骨質疏鬆有相關性(RR=5.6),但對此還有爭議,Uitterlinden等對26242例進行meta分析,結果發現Bsml、Tagl、Apal和Fokl與BMD及骨折的發生率沒有相關性。

ER基因

絕經後婦女罹患OP的主要原因是雌激素的缺乏,但個體之間BMD降低程度不同,這種不同反應與ER基因多態性有關。Nam等研究位於ER基因起始內含子區的PVull、Xbal多態性與絕經後婦女BMD之間的關係發現:Pp基因型者股骨頸、Ward三角BMD值均明顯高於pp型,pp型基因者比其他型更容易骨折(P=0.05)。同樣,Gómez等對墨西哥670例絕經后女性研究,發現ER基因標記物G2014A與OP有明顯關聯。

I型膠原蛋白基因

在成骨生長與骨骼發育中,作為骨膠原構成主要成分的CoLIA發揮重要的作用。I型膠原由2條a1鏈和1條a2鏈組成,a1和a2分別由CoLIA1和CoLIA2基因編碼,現已證實CoLIA1基因突變可致低骨量、骨脆性增加。Grant等發現位於CoLIA1基因Spl結合部位的G-T多態性與BMD變化相關,該多態性是G→T突變所致,具G/G基因型婦女腰椎BMD值明顯高於G/T及T/T基因型。攜帶T等位基因者發生骨折相對危險度為2.97,顯著高於G/G基因者。Yazdanpanah等6280例白種人對比研究有相似的發現,純合子TT基因者股骨頸BMD比正常人群低3.8%(P=0.03),椎體骨折風險增加2.3倍。然而,Hu等對1252例絕經后女性進行SNP-單核苷酸多態性分析得出不同的結論,即COL1A1和COL1A2基因多態性與骨折發生率沒有關聯。

物理因素


骨骼發育程度及骨量的大小與運動密切相關,運動負荷可以使松質骨骨量增加,如果運動負荷停止則增加的骨量可以再度丟失。宇航員由於長期失重MBD減低,說明了骨量大小與其所受到的機械負荷有關,Lang等報道,在4~6月的空間飛行中,脊柱骨BMD以每月0.9%的速度減少。因為機械應力對成骨細胞的活性是一種重要的刺激,廢用時成骨細胞活性減弱,破骨細胞活性則相對增強。Englund等對48例66~87歲的女性在進行每周2次,每次50min的負重、有氧、協調性的綜合鍛煉1年後,訓練組Ward三角區的BMD比對照組有明顯的提高(8.4%,P<0.01)。Prior和Borer等提倡中等程度的運動強度,在最大運動限度70%~80%能對BMD起保持作用,每周2~3次,每次15~60min足夠強度的運動足以對BMD產生影響,而強度比較低的運動方式(如散步)、過量的運動(如長跑)和不連續的運動不利於骨量維持。

免疫因素


免疫系統與骨骼代謝密切相關,目前認為其主要機制是通過有關的體液因子如白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、C-反應蛋白(CRP)等影響破骨和成骨細胞的數量和活性發揮作用。Wei等研究發現T細胞產生的細胞因子TNF、IL-1可通過促進骨髓基質細胞NF-KB配體的受體或激活因子(RANKL)的形成促進破骨細胞的分化增殖,抑制破骨細胞的凋亡。Ganesan等研究發現65歲以上的老年女性BMD降低與高CRP水平相關(P<0.001)【1】。原發性骨質疏鬆症是以骨質減少,骨的微觀結構退化為特徵的,致使骨的脆性增加以及易於發生骨折的骨骼疾病。其發病機制與多種因素相關,除了傳統的內分泌機制之外,一種新的骨骼免疫機制已逐漸被深入研究:通過免疫細胞T淋巴細胞和B淋巴細胞樹突狀細胞等,分泌多種細胞因子,並與多種細胞因子相互作用,通過信號通路的正負反饋調控,精細調節成骨細胞和破骨細胞的分化與增殖平衡,從而影響原發性骨質疏鬆症的發生。與破骨形成相關的T細胞,Th17細胞通過雙重機制調控骨質吸收,Th1和Th2細胞亞群分別分泌IFN-γIL-4,通過抑制破骨細胞前體細胞發育成成熟的破骨細胞,從而抑制骨質吸收。Treg細胞通過表達CTLA-4,促進破骨細胞前體細胞的凋亡,抑制骨質吸收。B淋巴細胞通過調控RANKL和OPG的比例參與骨質代謝。樹突狀細胞既可以與CD4+T細胞結合,啟動經典的RANKL/RANK破骨細胞形成的信號通路,參與骨質疏鬆的形成;也可以作為破骨細胞前體細胞的方式,在M-CSF等炎性因子的刺激下,直接分化為破骨細胞【2】。
原發性骨質疏鬆症包括絕經期后骨質疏鬆症與老年性骨質疏鬆症,此病嚴重後果會導致骨質疏鬆性骨折,患者遭受輕微創傷即可發生相應部位骨折,常見骨折部位包括脊椎、髖部、前臂,其中椎體、髖部骨折可顯著增加患者病殘率、致死率。女性人群中因骨質疏鬆導致骨折人數較患心臟病中風乳腺癌人數的總和還要多。骨質疏鬆症不僅影響患者身心健康、生活質量,還會導致巨額醫療消耗,因此逐步明確其病因顯得尤為重要。國內外學者近年來研究發現,原發性骨質疏鬆症病因與內分泌因素、遺傳因素、營養狀況、物理因素、生活方式及心理狀況等均有相關性【3】。