海洋生物毒素

在海洋生物中，存在一類高活性的特殊代謝成分，即海洋生物毒素。海洋生物毒素資源豐富，種類多，分佈廣，據估 計有1000多種，其中已確定結構的有幾十種。海洋生物毒素是海洋天然產物的重要組成部分，亦是海洋生物活性物質中研究進展最迅速的領域。

一些海洋毒素(marine toxins)是海洋生物的防禦物質，由於釋放后很快被海水稀釋，為了達到防禦的作用，其活性往往超強。如河魨毒素(tetrodotoxin，TTX)最初是在1909年因研究河豚魚卵的神經毒性成分而發現的，但直到1964年才確定其結構是一種複雜的籠形原酸酯類生物鹼。

海洋生物毒素主要由藻類或浮游植物產生，可根據化學結構將海洋生物毒素大致分為多肽類毒素、聚醚類毒素、生物鹼類毒素等三大類。也可以根據毒性作用機制分為腹瀉性貝毒(DSP)、麻痹性貝毒(PSP)、神經性貝毒(NSP)和記憶缺損性貝毒(ASP)四類。海洋生物毒素可以在濾食性的軟體貝殼類動物的組織內蓄積。

海洋微生物產生的毒素，除一些和陸地微生物毒素相同的作用機理外，其獨特之處在於它們專一性地作用於離子通道。由甲藻產生的聚醚類毒素的代表——西加魚毒素是電壓依賴性Na+通道的激動劑，可增加細胞膜對Na+的通透性，產生強去極化，致使神經肌肉興奮性傳導發生改變。而另一類由海洋細菌和放線菌產生的毒素——河魨毒素則是Na+通道的阻滯劑，結合在Na+通道外邊，從而阻塞Na+的通過。一些細菌和藻類產生的石房蛤毒素也屬Na+通道的阻滯劑，引起神經肌肉信號傳導故障，導致麻痹性中毒。此外藍細菌產生的一些肽類毒素也可使Na+通道失活，是作用強烈的神經毒素。另有一些毒素是作用於Ca2+通道，也有阻滯和激動兩種作用。

海洋多肽類毒素是海洋生物毒素中毒性最強的毒素，它特異地作用於離子通道或分子受體的亞型，從而具有特定的生理活性，包括河魨毒素和芋螺毒素。

簡單介紹

河魨毒素(Tetrodotoxin，TTX，由於歷史原因經常錯寫為河豚毒素)是從河豚魚中分離出來的一種電壓敏感的Na+通道外口的特異性阻滯劑，對神經、肌肉、浦金野氏纖維等興奮細胞膜的Na+通道均具有高度專一性，TTX最初用於治療麻風患者的神經痛，是一種較強的鎮痛劑，作用較緩且持久，曾代替嗎啡、杜冷丁等治療神經痛，且無成癮性，它比常用麻醉藥強萬倍以上。河魨毒素是一類高值的生物活性物質，高純度的河魨毒素，國際市場的價格為每克幾十萬美元。作為“分子探針”，TTX因其高選擇性和高親合性地阻斷神經興奮膜上Na+通道而成為鑒定、分離和研究Na+通道的重要工具葯。已發現的河豚魚毒素有七種天然衍生化物，它們因其致死率、對細胞過敏膜鈉通道特殊阻斷功能而成為最重要的海洋毒素之一。 TTX是迄今為止在自然界中發現的最為奇特的小分子天然產物之一，不僅結構新穎而且性質獨特，在有機溶劑和水中都不溶解，僅溶於醋酸等酸性溶劑，並且在鹼性和強酸性溶劑中不穩定；在溶液中以兩種平衡體的形式存在等。TTX毒性極大，其LD50為8.7μg/kg，是氰化物的1000倍；局部麻醉作用是普魯卡因(procaine)的4000倍，可用作某些癌症後期的緩解藥。然而更有意義的是TTX的作用機制與陸地發現的毒素不同，其在極低的濃度就能選擇性地抑制Na+通過神經細胞膜，但卻允許K+通過，是神經生物學和藥理學研究極為有用的工具葯。

臨床應用

河豚毒素是一種毒性很強的海洋神經毒素，近年來發現它具有很好的鎮痛作用和明顯的抗心律失常活性。TTX對神經細胞的鈉通道有著高度的阻滯作用，可阻斷神經衝動的傳導，因此能產生明顯的局部麻醉作用。TTX相對與鹽酸普魯卡因具有作用時間長的特點，TTX對粘膜的穿透力弱，沒有表面麻醉作用。但由於河魨毒素的毒性較大，且其藥物動力學情況知之不多，使得其不能廣泛使用。

芋螺毒素(Conotoxin CTX)是一類由10~30餘個氨基酸殘基組成的小肽，含兩對或三對二硫鍵，是迄今發現的最小核酸編碼的動物神經肽毒素。按其作用部位分為α、ω、μ、δ等亞型，每種亞型仍可細分。α-CTX作用於神經突觸后乙醯膽鹼受體(AchR)，起阻斷作用；ω-CTX專一阻斷神經末梢突觸前電壓敏感型Ca2+通道；μ-CTX在活化相起作用，專一抑制電壓敏感型Na+通道，δ-CTX專一作用於電壓敏感型Na+通道，在非活化相起作用，延長動作電位持續時間。芋螺毒素結合在神經和肌肉的受體上，具有“高親和力、高度專一”特點，是神經科學十分有效的探針。臨床上用作特異診斷試劑，作為鎮痛葯具有療效確切、不成癮特點。

日本學者目前在此領域的研究居領先地位，該類化合物的結構特點：具有很高的雜原子對碳原子的比例；結構特殊、新穎，相對分子質量大；活性強、劇毒；廣譜藥效、作用機制獨特，多數對神經系統或心血管系統具有高特異性作用等。常見的有聚醚梯、線性聚醚、大環內酯聚醚和聚醚三萜等，其中以聚醚梯和線性聚醚因結構巨大、毒性強而著名。聚醚梯類毒素目前已發現有100餘種。線性聚醚以岩沙海葵毒素(palytoxin)和西加毒素為代表，它們的毒性機制和陸地上的毒素不同。對這類物質的研究為化學、生命科學提供了一些從陸源天然產物中難以得到的信息。聚醚類毒素有望在研製新型心血管葯和抗腫瘤葯中發揮重要作用。

岩沙海葵毒素是從岸沙海葵Palvthora toxicus以及P·vestitus、P·mamillosa和P·caribaeorum中分離得到的毒性成分，是另一類型的複雜長鏈聚醚類化合物，分子中同樣含有高度氧化的碳鏈，但多數羥基呈遊離狀態，僅部分羥基形成醚環，屬於水溶性聚醚。PTX的毒性極為強烈(LD50為0.15μg/kg，化合物。例如從海葵提取的海葵毒素ATX-2，是一種有47個氨基酸的多肽，分子量為4770。它能選擇性地作用於細胞膜的“鈉通道”，能增加心肌收縮的力量，延長電衝動在肌肉中傳遞的時間。它還是一種研究心肌和神經膜興奮現象的有效工具。海葵毒素主要有AP-A和AP-B兩種，AP-A特異結合在心臟Na+通道上，AP-B對心臟和骨骼肌的Na+通道均能緊密結合，它們都有顯著的強心作用。

西加毒素(Ciguatoxin，GTX) 的名字來源於西加魚類，是20 世紀60 年代由夏威夷大學教授Scgeuer 首次從毒魚中發現的。該毒素曾從400 多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻( Gambierdiscus toxicus) 產生的。是一種脂溶性高醚類物質，毒性非常強，比河魨毒素強100倍。目前已發現3 類GTX，即太平洋GTX( Pacific ciguatoxin) 、加勒比海GTX(Caribbean ciguatoxin) 和印度GTX ( Indian ciguatoxin)。GTX 是電壓依賴性Na+通道的新型激動劑，與鈉通道受體靶部位VI 結合，能增加可興奮細胞膜對Na+的通透性，產生強去極化，致使神經肌肉興奮性傳導發生改變，從而引起一系列藥理學和毒理學作用。

生物鹼是一類含氮的有機化合物，海洋生物鹼類毒素主要來源於天然海洋生物次級代謝成分，是一類含有胺型氮功能基和複雜的碳骨架環繫結構的具有重要生物活性的鹼性有機物． 其結構新穎獨特，生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心腦血管疾病、抗老年性痴獃和抗骨質疏鬆症等，因此，它們很有可能成為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物的先導化合物，有良好的藥用前景。

此類化合物是由石房蛤Saxidomus giganteus濾食甲藻Alexandriumsp·和藍藻Gymnodiniumsp·后在 體內蓄積的毒素，因中毒後會產生麻痹性中毒反應，又稱麻痹性貝毒(paralytic shellfish poisons)。目前該類化合物約有28個，主要分為石房蛤毒素(saxitoxin，STX)和新石房蛤毒素(neo-saxitoxin，neo-STX)兩大類型。STX的LD50為10μg/kg，是海洋生物中毒性最強烈的麻痹性毒素之一。

引人注目的另一個海洋毒素是刺尾魚毒素(maito-toxin，MTX)，其分子式為C164H256O68S2Na2，相對分子質量高達3 422，極為強烈(LD50=0.05μg/kg)，是非蛋白毒素中毒性最強的物質，其毒性比河魨毒素強近200倍，為岩沙海葵毒素(palytoxin)9倍，1mg MTX可以致100萬隻小鼠於死地。

海洋毒素結構鑒定代表著現代鑒定技術在天然產物化學結構研究中的最高應用水平。傳統生物毒素的檢測法是動物試驗，如小鼠生物試驗法( MBA )，大鼠生物法( RBA)，有的方法已使用了50 多年，多數MBA 法是美國官方分析化學師協會( AOAC) 指定的檢測方法。

MBA 法的原理是將待檢樣品的提取液直接給小鼠腹腔內注射，觀察臨床癥狀和記錄死亡時間。MBA法建立於1937年，是AOAC和歐盟指令91/492/EEC指定的檢測方法，檢測限值近似40μg STXeq /100 g貝殼組織，是目前最高殘留限量( MRL) 的50%。