醫院獲得性肺炎

2005年美國胸科協會（american thoracic society，ATS）指南將HAP的概念進一步擴大並細化，明確提出呼吸機相關肺炎（ventilator-associated pneumoniae, VAP）和醫療機構相關性肺炎（Health Care Associated Pneumonia，HCAP）的概念並將其歸於HAP。VAP指經氣管插管或切開進行機械通氣48～72小時后發生的肺炎，是機械通氣患者常見且較特殊的HAP，發病率及病死率較高。HCAP主要包括下列肺炎病人：①最近90天在急性護理醫院住過2～3天；②居住在護理之家或長期護理機構；③在醫院或門診部接受透析治療；④本次感染前30 天內接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理者。

根據發生HAP的時間不同，分為早發HAP和晚發HAP。早發HAP指住院4天內發生的肺炎，通常由敏感菌引起，預后好；晚發HAP是指住院5天或5天以後發生的肺炎，致病菌常為多重耐葯菌（MDR），病死率高。

HAP是目前醫院獲得性感染中最常見的種類，在美國占第二位，發病率為5～10例/每1000住院患者，占所有ICU內醫院獲得性感染的25%，占使用抗生素治療患者總數的50%以上。在機械通氣的患者中HAP發病率增加6～20倍，也即9%～27%的氣管插管的病人發生VAP，重症監護病房（ICU）內幾乎90%的HAP發生於機械通氣時。在氣管插管早期發生VAP的危險性最高，前5天內VAP的發生率以每天增加3%的速度遞增，5～10天VAP的發生率每天2%，10天後危險性減低到每天1%，說明氣管插管本身就是HAP感染的高危因素。HAP死亡率高達30%～70%，但是大多數HAP患者死於基礎病而不死於HAP本身。VAP的歸因病死率大約33%～50%，病死率升高與菌血症、耐葯菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）感染、內科疾病而不是外科疾病、不恰當的抗生素治療等因素相關。而且由於多重耐葯（MDR）菌感染的比例很高，使抗生素治療變得更為困難。

HAP的發生必須是宿主與微生物間的平衡向有利於細菌定植和向下呼吸道侵襲的方向發展。

1、致病微生物的來源

（1）口咽部病原菌的定植和繁殖：目前認為口咽部定植細菌的吸入及氣管插管球囊上方積聚細菌的吸入是細菌進入下呼吸道造成HAP或VAP的主要途徑。形成定植的因素有以下兩種：正常情況下口咽部存在正常菌群維持口腔菌群的動態平衡，當出現抗生素不合理使用、氣管插管或鼻飼時這種平衡被打破，致病菌可通過進食、醫務人員的手在口咽部定植。一般情況下胃液的pH4，如長期鼻飼、使用抑酸劑、十二指腸液胃反流及胃蠕動功能下降等，致病菌可由小腸逆行到胃食管，再上行到口咽部定植。

（2）吸入被污染的氣溶膠與直接接種：醫院內特別是ICU病房，病原微生物分佈極為廣泛，形成被病原菌污染的氣溶膠。醫療器械（如氧氣流量表、霧化器、呼吸機的管路系統和濕化器等）、周圍環境（水、病房）和醫務人員的手均可被病原菌污染，造成病原微生物在醫護人員與患者之間傳播。但這並不是HAP感染的主要途徑。

（3）血源性感染播散和胃腸道細菌移位：各種感染如癤腫、心內膜炎、靜脈導管感染、腸道感染等造成膿毒敗血症可形成繼發性肺炎，但是在HAP發病中罕見。

2、病人內在因素和治療的影響 患者基礎疾病的嚴重程度、是否手術、是否接受過抗生素和其他藥物治療、是否行氣管插管等均與HAP或VAP的發病有關。

3、病原學 HAP病原學與CAP的病原譜差異很大，細菌是HAP最常見的病原體，約佔90%，三分之一為混合感染。不同發病時間、基礎狀況、病情嚴重程度、甚至不同地區、醫院和部門，HAP病原譜均存在明顯差異。

（1）沒有MDR菌危險因素、早發性的HAP、VAP和HCAP的病人（I組）：常見病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金葡菌和對抗生素敏感的腸桿菌科細菌（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、沙雷菌等）

（2）遲發性、有MDR菌危險因素的HAP、VAP和HCAP的病人（II組）：常見病原體為銅綠假單胞菌、產超廣譜β內醯胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬等細菌，或合併甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌（MRSA）及嗜肺軍團菌。

MDR引起HAP、HCAP和VCA的危險因素包括：

1、先前90天內接受過抗菌藥物；

2、住院≥5天；

3、當地社區或特殊醫院病房中存在高頻率抗生素耐葯；

4、HCAP存在危險因素：①最近90天內住院≥2次；②居住在護理之家或擴大護理機構；③家庭靜脈輸液治療（包括抗菌藥物）；④30d內長期透析治療；⑤家庭傷口護理；⑥家庭成員攜帶MDR病原體；

5、免疫抑制性疾病和/或治療。

表1為HAP的主要致病菌及其耐葯狀況。

表1 主要致病菌及其耐葯情況簡介

1、臨床表現 HAP的臨床表現變化較大，情況複雜，多見於年老體弱、免疫功能缺陷、服用大量激素或免疫抑製劑，行氣管插管、氣管切開機械通氣，胸腹部手術、昏迷及全麻患者。一般病情重、進展快，會迅速轉化為重症肺炎。臨床癥狀不典型，當出現精神萎靡、發熱、不能解釋的呼吸困難加重、呼吸道膿性分泌物增加時，應考慮到HAP可能，儘早行胸部X線檢查。典型的高熱、寒戰、胸痛等急性感染癥狀不常見。肺部聽診可以聞及散在的中小水泡音，多見於肺底，也可聞及乾性羅音和痰鳴音。一般很難見到肺實變的體征。合併肺不張時表現為持續性呼吸困難、呼吸頻率加快、吸氣性三凹征及低氧血症，查體時發現氣管向患側移位，患側呼吸音消失。

2、併發症 醫院獲得性肺炎多由革蘭陰性桿菌所致，部分患者可併發肺化膿症、胸膜炎、敗血症及感染中毒性休克，甚至併發呼吸循環衰竭。在長期卧床、胸腹部外科手術后、氣管插管等患者，由於細菌感染后痰量較多，咳嗽反射減弱，容易發生痰液引流不暢，併發一側肺不張。病毒感染時可引起心肌炎、腦炎、神經根炎及格林-巴利綜合征等併發症。嗜肺軍團菌肺炎常伴有嚴重低鈉血症，部分患者併發急性腎功能衰竭、休克和DIC。

1、一般化驗檢查 細菌性肺炎外周血白細胞計數常升高，中性粒細胞多在80%以上，並伴有核左移，細胞內可見中毒顆粒。老年體弱、酗酒、免疫功能低下者白細胞計數可不增高，但中性粒細胞的百分比仍高。肺炎支原體或肺炎衣原體肺炎白細胞正常或稍高，血沉加快，可有冷凝集試驗陽性。軍團菌肺炎可有肝酶升高、血鈉降低。另外動脈血氧飽和度、動脈血氣分析、肝腎功能、電解質均有助於診斷。

2、胸部影像學檢查 胸X線片或胸部CT顯示兩肺散在斑點狀、小片狀及結節狀浸潤陰影或間質性改變，以兩下肺多見，也可表現為瀰漫性小片狀模糊影。隨病情的發展病灶密度可以增高或融合，或形成小空洞。粒細胞缺乏、嚴重脫水患者併發HAP時X線檢查可以陰性，肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X線檢查完全正常。

3、病原學檢查 對於病原學檢查，HAP的要求比CAP更嚴格。應遵循以下原則：①除呼吸道標本外常規做血培養2次和胸腔積液（合併胸腔積液時）。②呼吸道分泌物培養尤須重視定量或半定量培養。HAP特別是機械通氣患者的痰標本（包括下呼吸道標本）病原學檢查存在的問題不是假陰性，而是假陽性。培養結果意義的判斷需參考細菌濃度。此外，呼吸道分泌物分離到的表皮葡萄球菌、除奴卡菌外的其他革蘭陽性細菌、除流感嗜血桿菌外的嗜血桿菌屬細菌、微球菌、腸球菌、念珠菌屬和厭氧菌臨床意義不明確。③在免疫損害宿主應重視特殊病原體（真菌、伊氏肺孢子菌、分支杆菌、病毒）的檢查。④為減少上呼吸道菌群污染，在選擇性病例應採用侵襲性下呼吸道防污染採樣技術。⑤在ICU內HAP患者應進行連續性病原學和耐藥性監測，指導臨床治療。⑥不動桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙雷菌、腸桿菌屬細菌、軍團菌、真菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒和結核桿菌可以引起HAP的暴發性發病，尤應注意監測、追溯感染源、制定有效控制措施。

（1）標本採集和微生物學檢查

1）痰：是最方便和無創傷性病原學診斷標本，但咳痰易遭口咽部細菌污染。依次痰標本質量好壞、送檢及時與否、實驗室質控如何，直接影響細菌的分離率和結果解釋，必須加以規範。痰標本須在抗生素治療前採集標本。囑病人先行漱口，並指導或輔助病人深咳嗽，留取膿性痰送檢。無痰病人檢查分支杆菌和伊氏肺孢子菌可用高滲鹽水霧化吸入導痰。真菌和分支杆菌檢查應收集3次清晨痰標本。採集后應儘快送檢, 不得超過2小時。延遲送檢或待處理標本應置於4℃保存（疑為肺炎鏈球菌感染不在此列），保存標本應在24小時內處理。對於通常細菌, 要先將標本進行細胞學篩選，一般認為痰直接塗片光鏡檢查每低倍視野鱗狀上皮細胞25個，或鱗狀上皮細胞：白細胞<1:2.5可作為合格標本。

2）經纖維支氣管鏡（纖支鏡）或人工氣道吸引：纖支鏡插入到病變部位或分泌物較多的支氣管吸引痰液，把標本接種於培養皿後送檢。已建立人工氣道者，可經人工氣道插入纖支鏡，或用吸痰管經人工氣道盲插進入下呼吸道取痰標本送檢。此法受口咽部細菌污染的機會較咳痰為少, 如吸引物細菌培養其濃度≥105cfu/ml可認為是感染病原菌，低於此濃度者則多為污染菌。

3）防污染樣本毛刷（protected specimen brush，PSB）：PSB 是一尼龍刷，外套雙層塑料管，外套管遠端用聚乙二醇封口。PSB 經纖支鏡採樣，也可經人工氣道插入採樣。纖支鏡到達肺炎引流的支氣管腔內后，PSB經纖支鏡插入並超越前端1～2cm，伸出內套管頂去聚乙二醇封口，越過外套管約2cm，隨後將毛刷伸出內套管約2～3cm 刷去分泌物。然後毛刷、內套管順次退回外套管內，最後拔出整個PSB。用乙醇消毒PSB 外套管，以無菌剪刀剪去內外套管頂端部分，然後毛刷前伸，將其剪下置於裝有無菌生理鹽水的試管中，充分搖蕩后把稀釋液送檢培養。如細菌濃度≥103cfu/ml，可認為是感染的病原體。

4）支氣管肺泡灌洗（ bronchial alveolar lavage,BAL）：行BAL時，把纖支鏡嵌在肺炎部位相應的段或亞段支氣管，注入生理鹽水20 ml，然後吸引灌洗液送檢培養。對已建立人工氣道者，可用防污染導管直接插入下呼吸道行BAL。如細菌濃度≥104cfu/ml,防污染BAL標本細菌濃度≥103cfu/ml，可認為是致病菌。

5）經皮細針吸檢（percutaneous fine- needle aspiration，PFNA）和開胸肺活檢：PFNA是經胸壁皮膚插入22號針到實變的肺組織負壓吸引標本作培養；開胸肺活檢是直接打開胸腔對感染組織進行活檢取標本培養和病理檢查。這兩種方法的敏感性和特異性很好，但由於是創傷性檢查，容易引起併發症，如氣胸、出血等，臨床一般用於對抗生素經驗性治療無效或其他檢查不能確定者。非十分必須時一般不採用。

6）血和胸腔積液培養：血和胸腔積液培養是簡單易行的肺部感染的病原學診斷方法。標本採集方便、安全、污染機會少、特異性高，但陽性率相對較低，故臨床上常被忽視。肺炎患者血和痰培養分離到相同細菌，可確定為肺炎的病原菌。如僅血培養陽性，但不能用其他原因如腹腔感染、靜脈導管相關性感染解釋菌血症的，血培養的細菌也可認為是肺炎的病原菌。胸腔積液培養到的細菌則基本可認為是肺炎的致病菌。由於血或胸腔積液標本的採集均經過皮膚，故其結果須排除操作過程中皮膚細菌的污染。

（2）血清學標本的採集和免疫學診斷：採集間隔2～4周急性期及恢復期的雙份血清標本，主要用於非典型病原體或呼吸道病毒特異性抗體滴度的測定。

1）血清肺炎支原體抗體檢測：顆粒凝集試驗、補體結合試驗（CF）和酶免疫測定法（EIA）；

2）血清肺炎衣原體抗體檢測：微量免疫熒光試驗（MIF）、補體結合試驗（CF）和酶免疫測定法（EIA）；

3）血清嗜肺軍團菌抗體檢測：間接熒光抗體法（IFA）和酶免疫測定法（EIA）；

4）嗜肺軍團菌I型尿抗原檢測：酶聯免疫測定法；

5）血清流感病毒、呼吸道合胞病毒等抗體檢測：補體結合試驗（CF）、酶免疫測定法（EIA）、乳膠凝集實驗（LA）和熒光抗體染色（FA）；

6）肺炎鏈球菌尿抗原檢測（免疫層析法）；

7）血液標本中真菌細胞壁成分麴黴半乳甘露聚糖抗原（GM）和1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）的檢測，是診斷侵襲性真菌感染的微生物學檢查依據之一，其敏感性和特異性均達到80%以上。GM檢測對診斷侵襲性麴黴感染有臨床意義，可在臨床癥狀和影像學尚未出現前數天表達陽性，對高危患者連續動態檢測（每周2次）具有早期診斷價值。

（3）檢測結果診斷意義的判斷：參見文章CAP部分。

4、組織學診斷 對於分支杆菌、真菌、病毒、肺孢子菌等感染，病理組織學檢查具有診斷意義。肺組織標本可通過經皮針吸或通過活檢槍行肺活檢、經纖支鏡肺活檢、開胸肺活檢、經胸腔鏡肺活檢等方法獲得，標本應至少留取2份，分別送組織病理學檢查和培養。組織病理學檢查是診斷肺真菌病的主要方法之一，肺真菌病的基本病變有化膿性炎症、非化膿性炎症、形成肉芽腫（可似結核樣改變）、凝固性壞死和血管炎等，某些真菌病無炎症反應，這些改變無確診價值，確診需要在病變組織中發現真菌。除了著色真菌有自然色素外，多數真菌在組織中需染色后才能在鏡下可見。蘇木素-伊紅（H-E）法、革蘭染色法、Gridly染色法、姬姆薩染色法、Grocott甲基胺銀（GMS）法和過碘酸錫夫（PAS）染色法等均可用於真菌染色。對於懷疑真菌病的標本，應選取較特異的染色方法，GMS法和PAS法較常用。免疫組化或熒光抗體染色可特異識別個種真菌，主要用於鑒別真菌品種。

1、診斷標準 HAP臨床診斷與CAP相同，但臨床表現、實驗室和影像學所見對HAP的診斷特異性甚低。2005年ATS關於HAP臨床診斷包括X線胸片提示新出現的或漸進性滲出灶，結合3項臨床表現（體溫>38℃，WBC增多或減少，膿性痰）中的2項，是開始抗菌藥物經驗治療的指證。粒細胞缺乏、嚴重脫水患者併發HAP時X線檢查可以陰性，伊氏肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X線檢查完全正常。臨床診斷2～3天後需重新評估，決定抗菌藥物的使用。

HAP病情嚴重程度的評價可以參考CAP的重症診斷標準。

輕、中症：一般狀態較好，早發性發病（入院5天、機械通氣<4天），無高危因素，生命體征穩定，器官功能無明顯異常。

重症：同CAP。晚發性發病（入院>5天、機械通氣>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎規定標準，亦視為重症。

2、鑒別診斷 HAP的診斷應與肺部其他浸潤性疾病相鑒別，見表2。

表2 HAP的主要鑒別診斷

1、儘可能避免使用氣管插管及反覆插管，必須機械通氣，應儘可能選用無創方式，經口插管優於經鼻插管。

2、氣管內插管的水囊壓力應保持在20cmH2O以上，以防水囊周圍的病原菌漏入下呼吸道。採用聲門下分泌物持續吸引。

3、及時清除呼吸及循環中污染的冷凝劑。

4、應盡量避免使用麻痹性藥物，並盡量減少使用鎮靜劑，爭取儘快離線。

5、患者採用半卧位30～45°，避免仰卧位，可減少誤吸，對於腸內營養患者尤其如此。

6、腸內營養優於腸外營養，因為腸內營養能減少中心靜脈導管相關的併發症，預防小腸黏膜絨毛萎縮，減少細菌定植轉移。

7、口服抗菌葯（選擇性消化道去污染），能減少ICU患者HAP的發生，幫助抑制MDR病原菌的爆發，但不推薦常規使用，尤其對於有MDR病原菌定植的患者。

8、預防性全身使用抗菌葯能減少HAP的發生，但如在病原菌潛伏期內使用抗菌葯，則MDR病原菌感染的可能性增高。有證據表明在閉合性顱腦損傷患者急症氣管插管后24小時內預防性全身應用抗菌葯，能預防ICU獲得性HAP。。

9、盡量避免或減少使用H2-受體阻滯劑和抗酸劑，或以硫糖鋁取代之。硫糖鋁能減少HAP發生，但消化道大出血的發生率稍高。

10、輸注紅細胞及其他人血製品應嚴格掌握指征。

11、強化胰島素治療使血糖維持在4.5～6mmol/L，能減少ICU患者發生院內感染的概率、肺炎發病率和病死率，縮短其通氣治療時間和入住ICU時間。

12、對於已經存在MDR菌感染病人做好床邊隔離，避免耐葯菌的播散。

13、診療器械特別是呼吸治療器械嚴格消毒、滅菌，切實執行無菌操作制度。洗手是減少和防止交叉感染的最簡便和有效措施之一。

14、對於免疫力低下，如需要接受免疫抑制治療、粒細胞減少、糖尿病、嚴重營養不良等患者，應該重點隔離，避免交叉感染，有條件時入住層流病房。

15、加強氣道護理，適當活動，做好翻身叩背，促進排痰。對於氣管插管和氣管切開病人做好氣道濕化，加強吸痰。

16、儘可能減少各種有創管道的留置，如深靜脈置管、鼻胃管、導尿管、動脈測壓管等，同時盡量縮短留置時間。

表3 初始經驗性抗菌藥物的選擇

1、初始抗菌藥物選擇的注意事項

（1）大量的循證醫學證據表明，不適當的初始經驗性治療可以增加抗生素耐藥性、HAP死亡率和醫療費用，延長住院時間。而且，即使以後根據細菌培養結果調整抗生素治療也不能降低初始不適當抗生素治療相關的高死亡率。

（2）對MDR病原菌，初始必須接受聯合治療，以保證廣譜覆蓋和減少不適當初始經驗性抗生素治療可能性。但應當注意，如果患者新近曾使用過一種抗生素治療，經驗性治療時應避免使用同一種抗生素，否則易產生對同類抗生素的耐藥性。

（3）所有治療都必須根據當地抗生素的耐葯情況來選擇藥物，建立自己的“最佳經驗治療方案”，才能真正做到適當治療。

2、初始抗生素的使用時機、劑量和療程 美國ATS和IDSA的指南要求患者入院4小時或感染髮生4小時內即開始正確的經驗性抗生素治療。為了達到充分治療HAP的目的，不僅需要使用正確的抗生素，而且需要使用合理的劑量、療程和正確的給葯途徑。嚴重HAP或VAP患者必須使用充足劑量的抗生素以保證最大的療效。

（1）對於腎功能正常的成年患者，常用抗生素的劑量如下：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量為2g，q8h；美羅培南的治療劑量（1g，q8h）通常要略大於亞胺培南（0.5g，q6h，或1g，q8h）；哌拉西林-他唑巴坦的劑量不僅每次用藥至少要4.5g，而且每日用藥次數為4次；在氨基糖苷類藥物中，阿米卡星的每日劑量為20mg/kg；而喹諾酮類中環丙沙星為400mg，q8h，左氧氟沙星為750mg，qd。

（2）如果患者接受了適當的初始抗生素方案，臨床反應好，應努力將抗生素的療程從傳統的14～21天縮短為7～8天，以避免導致新的細菌寄殖，但銅綠假單胞菌、不動桿菌等非發酵菌感染例外，後者療程過短容易複發。

（3）如果患者採用的聯合治療方案中包括了氨基糖苷類，只要患者有反應，可以在5～7天後停用氨基糖苷類。

1、銅綠假單胞菌 推薦聯合治療，主要是使用β內醯胺類聯合氨基糖苷類，可替代後者的是氟喹諾酮類，主要為環丙沙星或左氧氟沙星。

2、不動桿菌屬 最有效的藥物是碳青黴烯類、舒巴坦、多粘菌素E和多粘菌素B以及替加環素。

3、產ESBLs腸桿菌科細菌：避免使用第三代頭孢菌素單葯治療，尤其腸桿菌屬細菌應避免使用第三代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青黴烯類。

4、MRSA 可選用萬古黴素或去甲萬古黴素。利奈唑烷與萬古黴素的療效相當，有腎功能不全的患者或正在接受其他腎毒性藥物，可以優先考慮利奈唑胺。

1、對HAP進行初始抗生素治療后，應密切觀察患者對治療的反應，一但獲得血或呼吸道分泌物培養結果，或患者對治療無反應，應及時對經驗性抗生素治療進行調整。

2、如果沒有發現MDR病原菌（例如銅綠假單胞菌或不動桿菌屬），或分離到的病原菌至少對一種比初始方案中使用的藥物不太廣譜的抗生素敏感，應採用降階梯治療。

3、病情惡化或無改善可能有以下原因：如將非感染疾病誤診為HAP；或一開始感染的就是耐葯菌，或為其他病原體如結核桿菌、真菌、或呼吸道病毒；以及出現了併發症。

HAP患者較CAP患者一般年齡較大，體質較差，病情複雜，常合併器官功能障礙，因此對症、支持治療尤其重要，如祛痰、平喘、維持水電解質平衡、糾正酸鹼紊亂、保護臟器功能等。