藥物變態反應

藥物引起的變態反應包括速發和遲發等4型反應，臨床主要表現為皮疹、血管神經性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。對易致過敏的藥物或過敏體質者，用藥前應作過敏試驗。藥物過敏的臨床表現多種多樣，可以屬於任何類型的變態反應，而在不少情況下，是多型變態反應的綜合。

由藥物過敏所致的發熱稱為藥物熱。它常常是藥物過敏的最早表現。藥物熱與一般感染性發熱不同，它的特徵如下：

如果是首次用藥，發熱可經 10 天左右的致敏期后發生；如果是再次用藥，則由於人體已經被致敏，發熱可迅速發生。再次用藥發生的藥物熱因為發生的快，容易聯想到與用藥有關；而首次用藥發生的藥物熱由於間隔時間長，患者往往不認為與前次用藥有關，或者根本想不起用藥史，這就給診斷帶來了一定的困難；藥物熱一般是持續的高熱，常達 39 。 C ，甚至 40 。 C 以上。但發熱雖高，患者的一般情況尚好，與熱度不成比例；應用各種退熱措施（如退熱葯）效果不好；但如停用致敏藥物，有時即使不採取抗過敏措施，體溫也能自行下降。

藥物過敏常可引起皮疹，稱為藥物疹。藥物疹一般緊跟藥物熱發生；但也可以先於藥物熱發生。皮疹可有多種形態，如麻疹樣，猩紅熱樣，濕疹樣，蕁麻疹樣，紫癜樣，皰疹樣等。有一類固定性葯疹，其特點是由同一藥物引起的皮疹，每次發作都發生在同一固定部位。初起為紅色，以後逐漸轉為黑褐色，很難消退，或甚至終生不退。引起這類皮疹的藥物主要有酚酞（通便藥），巴比土類（鎮靜葯），磺胺葯，重金屬鹽（如鉍劑，銻劑），砷劑等。但多數藥物疹的形態不具特異性，也就是說，不能根據藥物疹的形態來確定致敏藥物。

徠血清病樣反應

血清病是首次應用血清（如馬血清）製劑，經過 10 天左右發生的一種過敏反應。臨床表現為發熱，淋巴結腫大，關節腫痛，肝脾腫大等。

因注射異種血清而發生的血清病一般臨床表現較輕，常為自限性。隨著體內血清水平的下降，通常在 3 ～ 5 天后急性癥狀消失，其它癥狀隨後也逐漸緩解。

由於化學治療劑和抗生素的問世，現在需要應用血清製劑治療的病已限於有數的幾種。但是非血清類製劑也可通過類似的機制引起這些臨床表現，特別是合成藥物。因此也把這類病稱為血清病或血清病樣反應。

其它系統性損害

嚴重的藥物過敏反應可引起全身性損害，如過敏性休克，血細胞減少（溶血性貧血，粒細胞減少，血小板減少等）；呼吸系癥狀（鼻炎，哮喘，肺泡炎，肺纖維化等）；消化系癥狀（噁心，嘔吐，腹痛，腹瀉等）；肝損害（黃疸，膽汁郁滯，肝壞死等）；腎損害（血尿，蛋白尿，腎功能衰竭等）；神經系損害（偏頭痛，癲癇，腦炎等）。

藥物變態反應（或稱藥物過敏性反應）是藥物作為變應原，在體內引發特異抗體或致敏淋巴細胞形成，使機體致敏后，當藥物變應原再次進入體內與特異抗體相結合，從而引發變態反應。這種反應僅見於少數有易感性的人。它與藥物固有的藥理學作用所致的其它不良反應如過量反應、副作用、繼發反應、藥物間相互作用、不耐受及特異質等反應不同，它可發生於常用劑量，也可發生於很小劑量，並可當再用時，即使是很小劑量也可使反應再發。變態反應是由免疫機制致成。皮膚的藥物反應（葯疹）多由於變態反應所致，但並非都由於變態反應，有些被疑為變態反應但還缺乏證實。

依據免疫學原理，一種物質可引發抗體形成，即有免疫原性；可與相應抗體發生特異性結合，即有反應原性。同時具有免疫原性和反應原性者，叫做全抗原或完全抗原。有些藥物本身可作為完全抗原引起變態反應，包括破傷風抗毒素及用來治療白喉、狂犬病、臘腸中毒、氣性壞疽、毒蛇咬傷的異種血清製劑；白喉類毒素，破傷風類毒素及傷寒、百日咳、小兒麻痹、斑疹傷寒、狂犬病疫苗等；促腎上腺皮質激素、垂體後葉素、胰島素等器官提取物；胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶解酶等酶類；還有肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加劑以及動物器官提取物中的雜質等。

我們通常應用的藥物，多屬於分子量低於1000的小分子化合物，它們極少或無抗原性。小分子化學物質，其本身雖無抗原性，但當與蛋白質等大分子物質牢固結合后，形成大分子的結合抗原，就有了抗原性。這種小分子化學物質，叫做半抗原。例如二硝基氯苯，其分子量為203，它不能引起抗體形成，即無抗原性或免疫原性。但當它與大分子物質如蛋白質分子結合，形成二硝基氯苯蛋白質結合物時，便能引起抗體產生，即有了免疫原性。小分子簡單化學物質二硝基氯苯能與這樣的抗體發生特異性反應，說明它有反應原性。這種有反應原性而無免疫原性的簡單化學物質，就叫做半抗原或抗原決定基。

與半抗原相結合而使之具有抗原性的大分子物質叫載體分子。半抗原-蛋白質結合物稱為結合抗原或複合抗原，它所引發的抗體，不但可與相應的半抗原發生特異性結合，有時也可與載體分子發生特異結合，產生致敏作用。研究發現：除有些藥物本身就是半抗原外，許多藥物在體內經過肝臟代謝所產生的有化學活性的代謝產物也是半抗原。另外，在用不同比例的半抗原與蛋白質結合的研究中還發現：在所形成的結合抗原上，半抗原分子的密度，可影響免疫應答能力，即藥物或其代謝產物，越易與體內載體分子形成不可逆共價結合者，越易引發變態反應。一般而言，大多數藥物不易形成上述的不可逆結合，只有化學活性較強的藥物代謝產物，才可與體內的載體分子形成這種結合。上述各點的綜合，有助於解釋為什麼藥物變態反應只發生於極少數人；反應為什麼有時好發生於某些器官（代謝產物易於在此處積聚）；為什麼某些藥物易於致敏（易於形成有較高化學活性的代謝產物）以及為什麼用原葯進行皮試常不能測得陽性結果。

藥物抗原或結合抗原，在體內可引發抗體形成。具有抗體功能的血清蛋白質稱為免疫球蛋白，簡稱 Ig。在藥物變態反應中常被涉及的抗體有IgE、IgG與IgM。抗體的每一個基本結構單位有兩個抗體結合價（也叫抗原結合點），以此與抗原結合。抗原結合點由抗體分子的重鏈和輕鏈的可變部分組成，此可變部分的不同氨基酸分子的排列順序不同，決定抗原結合點的特異性。每一抗體皆有其特異性，它只能與相應的抗原特異結合。例如，由馬血清引發的抗體只能與馬血清蛋白相結合，但不能與其它動物血清蛋白相結合；由青霉素引發的抗體只能與青霉素分子相結合，但不能與磺胺或其它藥物的分子相結合。

在藥物變態反應中，不同個體對某一抗原所產生的抗體，其種類和數量都可不同。如青霉素變態反應在有的個體表現為過敏性休克，在另外的個體表現為葯疹或血液學病變，就是不同個體對同一抗原產生不同抗體的例證。有時同一個體在不同時期，對同一抗原所產生的抗體在種類和數量上也可不同。另外，有的個體對某一抗原可無抗體產生，而產生致敏淋巴細胞。

抗體產生的個體差異有助於解釋同一藥物在不同個體引發不同變態反應表現，不同藥物可引發同一類型的表現，同一個體在不同時期對同一藥物可有不同表現等複雜情況。

綜合上述過程，對藥物的變態反應發生的過程，歸納如下：（1）藥物或其代謝產物與體內的載體分子如蛋白質分子等，形成不可逆的共價結合，成為結合抗原。（2）結合抗原在體內引發抗體或致敏淋巴細胞形成，或二者兼而有之。（3）當再次用藥（抗原再暴露）時，藥物半抗原與相應抗體或致敏淋巴細胞發生特異性結合，導致變態反應發生。在這個過程中有時需有補體參加。

在變態反應發生過程中，由於抗原或半抗原的性質、進入體內的途徑、作用部位、以及機體的反應性不同，引起不同的組織改變和臨床癥狀。Gell與Coombs氏結合實驗與臨床兩方面的事實，把各種變態反應分為四個類型。這是目前已被廣泛接受的分類，它也適用於藥物變態反應，現簡述如下：

Ⅰ型─即髮型反應

本型又稱為過敏症型反應，好發於有過敏性體質的人，參與反應的抗體為IgE。易感性個體的B淋巴細胞在接受某種抗原刺激后，逐漸增生轉化為漿細胞，分泌IgE抗體。IgE抗體具有親同種細胞性，當IgE過多時就吸附並固定在皮膚、鼻、咽、聲帶及支氣管黏膜組織的肥大細胞表面和血液中嗜鹼性白細胞的表面，此時機體即被致敏。自抗原進入體內到IgE固定於靶細胞表面所需的時間，就是臨床上的潛伏期。在潛伏期內雖接觸抗原但不發病。一旦已被致敏，如再次接觸該抗原，則抗原抗體結合後會激活細胞內酶，導致靶細胞脫顆粒，釋放組織胺、五羥色胺、緩慢反應物質（SRA－S）等藥理活性物質。同時，血漿激肽形成酶使血漿蛋白形成血漿激肽。這些藥理活性物質對靶組織的作用，可綜合為以下幾種：（1）毛細血管擴張；（2）毛細血管通透性增加；（3）平滑肌痙攣；（4）腺體分泌增加；（5）血壓下降；（6）多形核白細胞從血管遷移並集聚於組織內；（7）嗜酸性白細胞集聚。

上述作用的結果，產生一系列臨床癥狀。因抗原進入體內的途徑不同、反應發生的部位不同，而有不同表現。常見臨床反應包括：（1）過敏性休克（2）蕁麻疹：可作為全身性癥狀之一出現，亦可單獨出現。應注意不是所有的蕁麻疹都屬於速髮型變態反應，有的可能屬於假變態反應性或屬於免疫複合物型（血清病性）反應，外傷和寒冷也可促使藥理活性物質釋放，引起蕁麻疹。（3）血管性水腫（4）喉頭水腫（5）非皮膚反應：過敏性鼻炎、哮喘等。

Ⅱ型─細胞毒型反應

本型反應是指抗體與細胞表面抗原或固定在細胞表面的抗原或半抗原相結合，在有補體或某些單核細胞存在時而引起的病理性損傷。司眠脲引發的紫癜是典型的Ⅱ型反應，也是藥物引發紫癜的確切例證。司眠脲(藥物)進入體內分佈於血液中，附著於血小板上形成藥物與血小板的結合物，此結合物有抗原性(單純的藥物半抗原無抗原性)。B細胞受到此種結合物的刺激后，轉化為漿細胞併產生IgG與IgM抗體。當再次使用該葯時，此結合物與IgG、IgM相結合，在補體參與下使血小板溶解，或通過血清的調理作用促使吞噬細胞吞噬此種結合物，導致血小板減少。相似的機制也可導致溶血性貧血與白細胞減少。有些藥物引起的皮膚反應——葯疹，也可能與本型機制有關。

常見臨床反應包括：（1）紫癜（血小板減少所致者）（2）大皰性葯疹（3）非皮膚反應如溶血性貧血、白細胞減少症及血小板減少症等。

Ⅲ型─血管炎型反應

本型又名免疫複合物型。參與此型反應的抗體有IgG或IgM。抗原抗體相結合形成的免疫複合物有這樣的特性：即當抗體顯然多於抗原時，形成不溶性複合物，此複合物易被吞噬細胞清除；當抗原顯然多於抗體時，形成可溶性複合物，此複合物不易被吞噬，不能從血液中被清除。

本型變態反應產生的過程是：可溶性免疫複合物隨血液流動先沉積於各器官的基底膜或血管壁──激活補體──吸引中性粒細胞集聚──中性粒細胞吞噬複合物后釋放溶酶體酶。其中組織蛋白酶消化基底膜，彈力纖維酶破壞血管彈力層，這些酶作用的結果導致血管及鄰近組織的損害。此外，還可引起組織胺等物質的釋放，使局部水腫和炎症現象加劇。

當不溶性複合物未被除盡而沉積於局部組織時，可引起局部組織損傷，導致壞死性血管炎，稱為Arthus現象。因反覆注射青霉素所形成的局部壞死，即屬此種反應，但很少見。

導致此類反應的藥物除異種血清外，青霉素類、磺胺類、對氨基水楊酸及其它許多藥物全有可能。

常見臨床反應包括：（1）血清病樣綜合征（2）變應性血管炎（3）系統性紅斑性狼瘡樣綜合征（4）非皮膚反應包括變應性腎小球腎炎等。

Ⅳ型—遲髮型反應

此型也叫結核菌素型反應，是由細胞介導所產生, 無抗體參與。機體的T淋巴細胞與進入體內的抗原初次接觸之後即開始分化、繁殖，最後形成免疫效應淋巴細胞──致敏淋巴細胞，此時機體即被致敏。當再次接觸該抗原時，致敏淋巴細胞即與抗原發生反應，釋放一種或幾種淋巴細胞介質，如巨噬細胞趨化因子、遷移抑制因子和激活因子、淋巴毒素、皮膚反應因子、干擾素及轉移因子等。由於這些介質的作用，吞噬細胞在反應部位集聚，吞噬破壞抗原或含有抗原的靶細胞，於是產生以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為主的炎症反應。皮膚反應因子則使血管通透性增加，導致組織水腫。

常見臨床反應包括：（1）變應性接觸性皮炎：由接觸各種外用藥及其它簡單化學物質引起；（2）濕疹型反應：藥物內服或注射引起；（3）發疹型反應（4）斑丘疹型反應。

上述分型是免疫學的分型，多少帶有人為的成分在內。臨床上實際出現的變態反應往往不是僅限於某一型，常常包括兩種類型以上的反應，例如：蕁麻疹型反應可以單獨出現，也可以作為血清病型反應的一個癥狀出現。許多由藥物引起的剝脫性皮炎的病人，除可伴有肝、腎病變之外，還可有白細胞減少症。藥物變態反應和一般的免疫應答一樣，同樣可引發Gell and Coomb分類中的各種反應。就某一反應而言，很可能涉及一個或一個以上的機制，但通常以一個為主。青霉素是一個典型的例子，它可以引發Gell and Coomb分類中所有的各種反應，其所致的蕁麻疹和過敏性休克屬於Ⅰ型反應；大劑量青霉素所致的溶血性貧血屬Ⅱ型反應；青霉素所致的血清病樣綜合征則屬於Ⅲ型反應；局部外用青霉素所致的變應性接觸性皮炎屬Ⅳ型反應。