多骨纖維發育不良

1.骨骼損害骨損害以灶性病變為主。灶性病變處由纖維結締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結節組成。骨損害常以骨髓腔向骨皮質膨脹，導致骨皮質變薄。部分多發性纖維結構不良的局部病變可有液化、囊變、出血和軟骨結節內的骨化而形成局灶性畸形，累及骨承重部位可導致跛行，甚至病理性骨折。以上病變全身骨骨骼均可累及，根據病變性質可分為單髮型和多髮型兩種。單發者以股骨、脛骨和肋骨最常見，脊柱和骨盆相對少見。30%累及顱面骨，但主要累及上、下頜骨和顱骨頂部。顱底骨質增生硬化常壓迫顱神經，導致視神經萎縮。面骨過度增生，使面容不對稱，鼻竇閉塞。脊柱、盆骨和四肢長骨損害導致骨畸形和病理性骨折及骨痛。多發者累及身體雙側或一側為主，下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見，較少累及的部位為肋骨和顱骨的侵犯，可累及顱底。

2.皮膚色素沉著皮膚色素沉著發生於骨骼病變的同側，呈局限性深褐色扁平斑，典型的色素斑稱Cafe-au-lait斑點，形狀不規則，常為小片狀分佈；皮膚色素沉著多見於背部，亦多見於口唇、頸背、腰臀部和大腿等處。在出生時，色素斑可不明顯，但隨年齡的增長或陽光暴晒而明顯加重、變深。色素沉著的外形與骨病變的多少有關。如色素沉著邊緣清晰，一般僅單一骨受累；若邊緣不清，呈地圖狀，一般為多部位骨受累。

3.性早熟以女性多見，性早熟的年齡多在6歲以前，平均發育年齡為3歲。有出生后第1個月就出現性早熟的報道。女性月經來潮是性早熟的首要癥狀，發生在乳腺發育前，血漿雌激素水平波動在正常或顯著升高(＞900pg/ml)之間，常呈周期性。幼年女性的LH和FSH水平受到抑制，並對GnRH刺激無反應(除成人患者)，說明女孩的性早熟並不依賴促性腺激素。女性性早熟與骨齡相一致。長效的GnRH類似物賽庚啶(cyproheptadine)對青春期前病人治療無效。而芳香酶抑製劑睾內酯對女孩有明顯的治療作用。男孩出現的性早熟比女孩要少得多。睾丸增大是相對稱的，隨後出現陰jing增大和陰毛，與正常青春期相等。睾丸的組織學檢查證實曲細精管增大，沒有或有少量的間質細胞。在女孩和男孩中，當骨齡達到青春期年齡時，促性腺激素分泌開始，對GnRt的反應變為青春期，此時為促性腺激素依賴性性早熟便與早先的非促性腺激素依賴性性早熟重疊，在女孩中月經多變得規律，在成人階段，女性病人的青春發育期正常，有正常的生殖功能。

4.多內分泌異常及其他器官病變除以上3大主征的兩種或一種異常外，有些病人還存在內分泌或非內分泌的異常。

(1)甲狀腺異常：可發生在MAS的任何年齡，甚至在出生后不久就發生。發生本症的甲亢與Graves病的特徵不同，在男女中的分佈相同，其出現甲狀腺腫趨於多發性結節。結節常為良性，顯示放射性碘攝取率增高。多數情況下，結節常併發甲亢，但測定甲狀腺激素常在正常上限。TRH刺激試驗顯示，TSH釋放受抑，甲狀腺病理顯示無淋巴細胞浸潤，也無甲狀腺抗體。這些均可與臨床的嚴重甲亢相鑒別，如果甲亢臨床明顯，也可用抗甲狀腺藥物、同位素或手術治療。

(2)皮質醇增多症：在MAS中並不如甲亢和性早熟常見。兒童皮質醇增多症表現為生長率減低，MAS發生的皮質醇增多症出現的年齡可能很早且癥狀嚴重。ACTH水平較低，大劑量地塞米松不能抑制其腎上腺功能。

(3)高磷酸尿和低磷血症佝僂病或骨質軟化可與MAS合併存在：MAS患者尿cAMP增加，與腎小球cAMP的濾過增加有關。若尿磷反應正常，尿cAMP對輸入外源性PTH的反應遲鈍。用維生素D治療和口服磷酸鹽，佝僂病和軟骨病通常能得以糾正，但多數對治療有抵抗。

(4)其他：肝臟的異常包括嚴重的新生兒黃疸，肝臟的酶活性增加，肝活檢時發現膽汁淤積和膽管異常的表現。心臟的異常包括心臟擴大，持續心動過速和在年輕患者中的突發死亡。非典型心肌細胞肥厚在組織學上也表明內分泌異常的作用。限制性肺疾患、動靜脈分流或心臟原發異常和心臟傳導異常的病因還不清楚。其他與MAS有關的異常未見報道。

病因未完全闡明。但近年來有突破性進展。本徵患者廣泛存在著鳥核苷酸結合蛋白(G蛋白)的興奮性α亞基(Gs)基因突變，後者導致前成骨細胞增殖和骨纖維發育不良。Gs突變多位於基因編碼的RaolC或RaolH部位。

自1994年以來，該病的病因學研究有了突破性的進展。Malchoff和Shenker等人首先通過對MAS病人組織和細胞分子生物學檢測，發現患者細胞內廣泛存在的鳥核苷酸結合蛋白(guaninenucleotidebindingprotein、G蛋白)中的刺激G蛋白(Gs)α亞基基因發生了突變(Gs由α、β、γ3個亞基組成)。當Gs的功能受損時，細胞內的cAMP堆積→細胞內cAMP增高。其結果是，①刺激那些依賴cAMP作用的受體(如ACTH、TSH、FSH、LH受體)被激活，使相關的激素直接作用於某些靶器官、靶細胞功能增強。例如，使黑色素細胞分泌黑色素增多→皮膚色素沉著；②機體對多種激素產生抵抗，如對PTH抵抗導致骨質軟化和佝僂病；③活化的Gs下調骨鈣素水平，增加了前成骨細胞的增殖，使其分化受抑制，導致骨纖維發育不良，形成骨組織構象畸形。

新近又有學者通過逆轉錄聚合酶鏈反應技術用特異的等位基因引物、特異等位核苷酸雜交和DNA排序，測得Gs的α亞單位的突變位於基因編碼的R201C或R201H部位。而引起突變的原因是因為GTP酶的活性增高，損傷了介導的受體活性所致。

診斷：

具有下列第1項或第2項則診斷可成立，如具有第3項應高度考慮MAS診斷的可能。

1.具有骨損害、皮膚色素沉著和性早熟3大主征。

2.具有骨纖維結構不良的X線表現，皮膚Cafe-au-lait點，年齡在30歲以下，伴有內分泌或非內分泌的異常。

3.具有第1項中的兩種或一種，加上內分泌或非內分泌異常的年輕患者。

實驗室檢查：

生化或放射免疫檢查，其改變與合併內分泌異常有關，如合併甲旁亢，則血鈣可升高，尿磷增多，血磷降低，ALP增高。合併性早熟，血清雌、孕或雄激素水平增高。合併肢端肥大症和高泌乳素血症則可測得增高的GH或PRL等。因病程緩慢，個別病情輕者也可無生化異常。

其他輔助檢查：

1.X線檢查MAS的骨組織被異常增生的纖維組織所取代，表現為不同程度的骨膨脹，骨皮質變薄，但完整。骨密度可為均勻性減低，或呈磨玻璃樣，或見條索狀、斑點緻密陰影。國內總結X線分4型：

(1)囊狀改變：分單囊和多囊，邊緣硬化，囊內常見條狀骨及斑點狀緻密影，常見於管狀骨和肋骨。

(2)毛玻璃改變：髓腔囊狀膨脹呈毛玻璃狀密度，內可有條狀骨紋和斑點狀鈣化。

(3)絲瓜筋狀改變：骨小梁粗大扭曲，頗似絲瓜筋狀，嚴重者如蛛網狀，長管狀骨粗大，骨狀紋一般和縱軸平行。

(4)蟲蝕狀改變：單發或多發的溶骨性改變，邊緣銳利如蟲蝕樣，可類似溶骨性轉移性破壞。

此外，脊柱和長骨常伴病理性骨折。

2.CT及MRI檢查CT檢查費用雖較X線照片高，但其密度分辨高於X線、對病骨內的囊變、破壞、鈣化和骨化顯示較X平片敏感準確。CT橫斷面克服了常規X平片前後重疊的缺點，可用於頭顱、脊柱和骨盆等重疊較多的部位。MRI對MAS的病理顯示無疑較常規X線或CT更敏感，能顯示大部分在X線平片或CT片上不能顯示的病灶(如壞死、液化、出血)，纖維或纖維骨樣組織病灶在T1加權像和T2加權像均呈低信號。骨幹結構不良在病變的不同階段可有不同的病理改變。如病灶內的壞死液化在T1加權像上呈低信號，在T2加權像上呈高信號。如壞死組織合併出血，T1加權像上呈高信號。病灶內的鈣化和周緣的硬化在T1加權像和T2加權像上呈明顯的低信號。此外，少數病灶邊緣在T1和T2加權像上呈薄帶狀環狀高信號，其病理機制不清。某些病灶在T1加權像上呈不均勻的中低信號，而在T2加權像上則平片所見的“絲瓜筋”樣纖維結構不良。而液化的病灶在T1加僅像上為中低信號，在T2加權像上為均勻高信號。

主要與變形性骨炎和神經纖維瘤病(vonRecklinghausen病)鑒別。

1.變形性骨炎MAS骨病不典型時易與變形性骨炎相混淆，但變形性骨炎無性早熟，亦無色素沉著的Cafe-au-lait斑點，而血ALP明顯升高，可資鑒別。

2.神經纖維瘤病累及骨骼，常合併有皮膚咖啡斑，不合併內分泌異常，可與MAS類似。神經纖維瘤病有皮下結節或軟性色塊改變及多發性神經纖維瘤，亦無性早熟。

此病有自限傾向，以下的措施可改善一些臨床癥狀，包括：

1.骨損害的內科治療

(1)降鈣素：降鈣素50～100U或益鈣寧40U隔天或1周2次，肌注，有人認為該葯對骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經末梢引起的疼痛有明顯止痛作用，無明顯副作用，因價格昂貴影響長期用藥。

(2)二磷酸鹽製劑：療效各家報道不一，常用的有：

①EHDP(disodiumedetate)：每天20mg/kg，口服療程6個月～1年。

②帕米磷酸鹽(pamidronate)：60mg/d，靜脈滴注連用3天，每6個月重複1次。病人在治療期間無自發性骨折發生，在治療2～3療程后骨痛及步態異常消失，肢體長度無變化，血ALP、尿羥輔氨酸下降，但尚未得到骨受損治癒的放射學及閃爍照相的證實。以上兩種葯使用也未見明顯副作用(可能與病例觀察太少有關)，作用機制尚未明了。

2.骨畸形的外科治療對於MAS的肢體畸形嚴重者可行截骨矯形術。刮除病灶骨，採用植骨與內固定，術後有可能複發。若病變迅速增長，要警惕惡變為骨纖維肉瘤，其次是骨肉瘤，此時不宜放射治療，以免誘發惡變。

3.性早熟的治療

(1)羥孕酮(MPV)：5～10mg/d，可抑制FSH、LH分泌，使乳房回縮，月經停止，或使陰jing和睾丸縮小，陰毛減少，療效肯定。少數病人有噁心、嘔吐、乏力、嗜睡等副作用，有肝、腎功能不全者慎用。

(2)醋酸甲地孕酮(danazol，danacrin，達那唑)：能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常體內FSH、LH的基礎水平，療效同上，常用量50mg/次，1～2次/d或酌情調整劑量。副作用為肝臟轉氨酶升高，長期應用需定期檢查肝功能，肝功能不全者禁用大劑量。

(3)甲羥孕酮(depoprovera)：每次100～200mg，肌注，每2～3周1次，作用、療效與MPA類似。

(4)酮康唑：具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。最近來自美國馬里蘭醫療中心的Syed和chalew的報道顯示，他們使用酮康唑200mg,3次/d治療2例MAS的女性性早熟的病人1年後，性早熟得到遏止。副作用是皮膚瘙癢、皮疹，但並不影響使用，肝功能異常停葯后可恢復。

(5)睾酮內酯：能抑制雌激素分泌，促進女孩乳腺成熟。也促進骨的線性生長和骨骼的成熟。對非促性腺激素依賴性性早熟療效肯定。用量為20～40mg/(kg?d)。

(6)他莫昔芬(tamoxifen)：是目前認為最優秀的抗非促性腺激素依賴性性早熟的藥物，該葯能與雌二醇競爭雌激素受體，使雌激素耗竭。用此治療后，青春發育減慢，線性生長下降，當中樞性青春期發育時，給予GnRH類似物治療，生長速度及骨骼成熟維持穩定。用量為10～20mg，2次/d。

肢端肥大症和高泌乳素血症：可出現於少數MAS病人中。MAS中的肢端肥大症病人與那些垂體生長素瘤引起的肢端肥大症病人類似。應用TRH，GHRH后、GH水平增高不受葡萄糖抑制。兒童肢端肥大促進骨骼生長、顱骨面的纖維發育不良也與肢端肥大症類似。因MAS病程緩慢漸進，所以MAS的病例應予定期掃描顱骨。MAS的肢端肥大往往與高泌乳素血症合併存在，但可有性腺功能低下和溢乳。相關的病理報道最常見的是垂體的腺瘤和結節性增生。治療包括外科手術、放療、溴隱亭、長效生長抑素類似物。如果纖維增生發生在蝶鞍基部外科手術困難。放射治療有增加骨周圍惡化的危險，可考慮藥物治療。

中國國內報道本病占骨纖維發育異常病變的4%。國外報道2%，男女均可患病，但多見於女性，男女比例為1∶3～6。該病可發生於任何年齡，國外有出生后發病的報道，絕大多數不超過30歲發病，平均發病年齡為8歲，均為散發，未見有家族性發病或遺傳史者。

維生素D缺乏病維生素C缺乏症維生素A缺乏病維生素E缺乏病維生素B2缺乏症心臟破裂煙酸缺乏症出血性疾病

1 http://www.yongyao.net/jbhtml/dgqwfybl.htm

2 http://iask.fh21.com.cn/question/260814.htm

3 http://metu.sosyao.com/html/ailment/Cervical-spondylosis/Cervical-spondylosis_News/0572214481818425.htm