依託考昔

中文名稱：依託考昔

中文別名：2,3'-聯吡啶,5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]；依託考西；5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺醯苯基)吡啶

英文名稱：etoricoxib

別名：Etoricoxibe;Tauxib;Etoricoxib;Algix;5-chloro-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyridine

CAS號：202409-33-4

分子式：C18H15ClN2O2S

分子量：358.84200

精確質量：358.05400

PSA：68.30000

LogP：5.25670

結構式：

外觀與性狀：灰白色粉末

密度：1.298g/cm

熔點：134-135°C

沸點：510ºCat760mmHg

閃點：262.2ºC

折射率：1.6

蒸汽壓：5.17E-10mmHg at 25°C

海關編碼：2933399090

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26; S36

危險品標誌：Xi

1、摩爾折射率：94.65

2、摩爾體積（cm/mol）：276.4

3、等張比容（90.2K）：733.9

4、表面張力（dyne/cm）：49.6

5、極化率（10-24cm）：37.52

1.疏水參數計算參考值（XlogP）：3.3

2.氫鍵供體數量：0

3.氫鍵受體數量：4

4.可旋轉化學鍵數量：3

5.互變異構體數量：無

6.拓撲分子極性表面積68.3

7.重原子數量：24

8.表面電荷：0

9.複雜度：514

10.同位素原子數量：0

11.確定原子立構中心數量：0

12.不確定原子立構中心數量：0

13.確定化學鍵立構中心數量：0

14.不確定化學鍵立構中心數量：0

15.共價鍵單元數量：1

將鎂和4-甲硫基苄基氯溶於四氫呋喃，進行反應，該反應液加到裝有Weinrebamidide和甲苯中反應。加入乙酸水溶液，再加入水和甲苯。分層，水層用甲苯提取。甲苯層合併，用稀鹽酸提取。在提取液中加入乙酸乙酯，用氨水調節水層的pH值。分層，水層用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層合併，濃縮，得淡黃色固體。將該固體、硫酸溶於甲醇，加熱，加入鎢酸鈉水溶液，然後加入雙氧水反應。加入水，冷至室溫過濾。固體經水洗，真空乾燥，得酮硫碸化合物。該酮硫碸化合物、正丙酸和3-氨基-2-氯丙烯醛、甲磺酸和丙酸溶於甲苯，迴流，共沸脫水。冷卻，加入乙酸異丙酯，加入水，水層用濃氨水中和。分出的有機層，用鹽水-水的混合液洗滌、水洗。水層合併，用乙酸異丙酯洗滌。有機層合併，用DarcoG 60處理后，濃縮，再用乙酸異丙酯-己烷重結晶，得依他昔布。

為第二代環加氧酶-2(COX-2)抑製劑。用於骨關節炎和類風濕關節炎癥狀緩解，牙科手術相關性急性疼痛緩解和原發性痛經治療。

依託考昔片

主要成份為依託考昔，

化學名稱：5−氯−6'−甲基−3−[4−(甲磺醯基)苯基]−2，3'−聯吡啶

化學結構式：

分子式：C18H15ClN2O2S

分子量：358.84

30mg：藍綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA 30，另一側刻有101；

60mg：墨綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA 60，另一側刻有200；

90mg：白色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA 90，另一側刻有202；

120mg：淺綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA 120，另一側刻有204。

本品適用於治療骨關節炎急性期和慢性期的癥狀和體征；治療急性痛風性關節炎

(1)30mg (2)60mg (3)90mg (4)120mg

本品用於口服，可與食物同服或單獨服用。

關節炎

骨關節炎

推薦劑量為30mg每日一次。對於癥狀不能充分緩解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品60mg每日一次，4周以後療效仍不明顯時，其他治療手段應該被考慮。

急性關節炎

推薦劑量為120mg，每日1次。本品120mg只適用於癥狀急性發作期，最長使用8天。使用劑量大於推薦劑量時，尚未被證實有更好的療效或目前尚未進行研究。因此，治療骨關節炎最大推薦劑量為每天不超過60mg。治療急性痛風性關節炎最大推薦劑量為每天不超過120mg。因為選擇性環氧化酶-2抑製劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應儘可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應。

人群用藥

老年人、不同性別和種族的人群均不需調整劑量。

輕度肝功能不全患者（Child−Pugh評分5−6），本品使用劑量不應超過60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child−Pugh評分7−9），應當減量，不應超過每隔一日60mg的劑量，且可以考慮30mg每日1次的使用劑量。對重度肝功能不全患者（Child−Pugh評分>9），目前尚無臨床或葯代動力學資料。

腎功能不全

患有晚期腎臟疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推薦使用本品。對於輕度腎功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要調整劑量。

以下患者禁用本品：對其任何一種成份過敏。有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾複發潰瘍/出血的患者。服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎葯后誘發哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。充血性心衰（紐約心臟病學會[NYHA]心功能分級II-IV）。確診的缺血性心臟病，外周動脈疾病和/或腦血管病（包括近期進行過冠狀動脈旁路移植術或血管成形術的患者）。

孕婦

本品與其它已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動脈導管提前閉合，應避免在妊娠晚期應用本品。

大鼠的生殖研究表明，用本品劑量高達15 mg/kg/天[相當於人體劑量（90mg）的1.5倍]時，未發現發育異常。用依託考昔治療兔的實驗研究中，應用劑量約相當於人體劑量（90mg）的2倍時，觀察到的心血管畸形和著床后流產發生率的增加，但發生率低。而在劑量約相當於或低於每日人體劑量（90mg）時未發現發育異常。但是動物生殖研究並不總能預見人類的反應。目前尚未對妊娠婦女進行適當的、嚴格對照的研究。因此在妊娠的前6個月，只有當可能獲得的益處大於對胎兒的潛在危險時，才能應用本品。

哺乳期婦女

本品可隨哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否經人類乳汁分泌。由於很多藥物可經人類乳汁分泌，而且抑制前列素合成的藥物對哺乳期的嬰兒可能有不良影響，應當謹慎考慮藥物對母親的重要性，以決定是終止哺乳還是停用本品。

兒童用藥

本品尚未確立在兒童患者中的安全性和療效。

老年用藥

老年人(65歲及以上)的葯代動力學特性與年輕人類似。臨床研究顯示，老年患者比年輕患者有更高的不良事件發生率；依託考昔組和對照組之間的差異對於老年患者和年輕患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。

華法林- 長期使用華法林治療穩定的患者，應用本品每日120mg凝血酶原時間國際標準化比率（INR）約增高13%。對接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時，應當監測INR值，尤其是在初始的幾天。

利福平- 利福平是肝代謝的強誘導劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65%。當本品與利福平合用時應考慮到其相互作用。

氨甲蝶呤- 有兩項研究觀察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次 的類風濕關節炎患者連續7天接受本品60、90或120mg每日1次治療的情況。本品在60和90mg水平對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）及腎臟清除率沒有影響。其中一項研究中，本品120mg對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）或腎臟清除率沒有影響。另一項研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28%（測定AUC），並使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13%。當本品使用劑量大於90mg/日並與氨甲蝶呤合用時，應考慮監測氨甲蝶呤相關的毒性反應。

利尿劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑和血管緊張素II拮抗劑（AIIAs）- 有報告表明，非甾體抗炎葯包括環氧化酶－2 選擇性抑製劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉換酶抑製劑和血管緊張素II拮抗劑的降壓效應。當本品與這些產品同時應用時，應考慮其相互作用。

正在使用非甾體抗炎藥包括選擇性環氧化酶－2抑製劑治療的一些腎功能不全的患者（例如，老年患者或低容血症患者，包括那些正在接受利尿劑治療的患者），合用血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素II拮抗劑可能會導致腎功能的進一步受損，包括可能出現的急性腎功能衰竭。但這些影響通常是可逆的。因此，合併用藥應該謹慎，尤其是老年患者。

鋰鹽- 有報告表明，非選擇性非甾體抗炎葯和環氧化酶－2選擇性抑製劑可升高鋰鹽的血漿水平。對同時服用本品和鋰鹽的患者，應考慮到這種相互作用。

阿司匹林- 本品可以與預防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它併發症發生率比單獨使用本品增加。在穩定狀態下，本品120mg每日1次對小劑量的阿司匹林（81mg每日1次）的 抗血小板活性沒有影響（注意事項）。

口服避孕藥- 連續21天同時應用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔諾酮口服避孕藥，可使EE穩定狀態下的AUC0−24hr增加37 %；本品120mg及同樣的口服避孕藥同時或間隔12小時服用，可使EE穩定狀態下的AUC0−24hr增加50−60%；在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關不良事件（如女性發生靜脈血栓性栓塞的危險）的發生率。

激素替代治療：連續28天同時使用本品120mg和含有結合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治療，可使非結合的雌酮、馬烯雌酮和17-β-雌二醇的平均穩態AUC0−24hr分別增加41%、76%和22%。對本品長期用藥推薦劑量（60mg和90mg）與之合併用藥還未進行研究。本品120mg對這些雌激素AUC0−24hr的影響與倍美力單獨用藥且劑量從0.625升至1.25mg相比，少於後者的一半。這些指標升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經后激素替代治療與本品同時服用時，需考慮到雌激素濃度的升高。

其它- 在藥物相互作用的研究中，本品對強的松/強的松龍或地高辛的葯代動力學不產生具有臨床意義的影響。抗酸劑和酮康唑（CYP3A4強抑製劑）對本品的葯代動力學不產生具有臨床意義的影響。

在臨床試驗中，使用單劑量本品高達500mg和連續21天給予本品高達150mg/日的多劑量，未發生明顯的毒性作用。雖然大多數案例中沒有報道有不良事件的發生，但已有本品急性過量的報道。最常觀察到的不良事件是有關本品安全性方面（例如，胃腸道事件，腎臟血管事件）。

如發生過量，可採取常規的支持措施，如從胃腸道中清除未被吸收的藥物，給予臨床監測，必要時使用支持治療。

本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。

藥理作用

依託考昔是一種非甾體抗炎葯，在動物模型中它具有抗炎、鎮痛和解熱作用。在臨床劑量範圍之內或更高劑量下，本品是具有口服活性的、選擇性環氧化酶−2抑製劑。目前已確認了環氧化酶的兩種亞型：環氧化酶−1（COX-1）和環氧化酶−2（COX-2）。COX-1參與前列腺素介導的正常生理功能，如胃粘膜細胞保護和血小板凝集等。非選擇性非甾體抗炎葯抑制了COX-1的產生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與前列腺素的產生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和發熱等。依託考昔是選擇性的環氧化酶－2的抑製劑，可減輕這些癥狀和體征，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。

根據臨床藥理研究，在本品每日150mg劑量之內，對COX-2的抑制作用呈現劑量依賴性，但對COX-1無抑制作用。

臨床試驗中受試者分別接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰劑，檢測胃粘膜活檢標本中前列腺素合成水平。同安慰劑相比，本品並未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成約80%。這些研究進一步支持本品是COX-2的選擇性抑製劑。

血小板功能

在多劑量研究中，受試者每日服用本品150mg(共9天), 與安慰劑相比，出血時間沒有受到影響。單劑量服藥250mg或500mg對出血時間也沒有影響。體內研究顯示，在150mg劑量下，血葯濃度達到穩態時，體外花生四烯酸或膠原介導的血小板聚集均未受到抑制。這些結果與本品的COX-2選擇性一致。

毒理研究

遺傳毒性：依託考昔無遺傳毒性和致突變作用。

依託考昔可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌（見[孕婦和哺乳期婦女用藥]）。

生殖毒性：大鼠研究表明，給藥量達15mg/kg/天（暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的1.5倍）時未發現發育異常。在家兔試驗中，當藥物暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的2倍時，發現了低發生率的心血管畸形和著床后流產增加。在藥物暴露量相當於或低於人體服藥90mg時的暴露量時，未發現發育異常。

致癌性：小鼠試驗未發現依託考昔具有致癌作用。大鼠連續給葯約2年，每日藥物暴露量為人臨床劑量（90mg）的6倍以上，可發生肝細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞腺瘤。

據國外研究報道：

吸收

依託考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120mg每日1次直至達到穩態時，在給葯約1小時(Tmax)后出現血漿峰值濃度（幾何平均數Cmax=3.6mcg/ml）。幾何平均數AUC0−24hr為37.8mcg.hr/ml。本品的葯代動力學在臨床劑量範圍呈線性。

如果每日服用依託考昔120mg，正常進餐對其吸收程度及吸收速率無明顯影響。在臨床試驗中，服用依託考昔時可不考慮進餐情況。

在12名健康受試者中，無論單獨給葯、或與氫氧化鎂/鋁抗酸劑合用或與碳酸鈣抗酸劑（具有約50mEq的酸中和能力）合用，依託考昔的葯代動力學相似（AUC相當，Cmax約在20%以內）。

分佈

依託考昔在0.05−5mcg/ml的濃度範圍內，92%與人類血漿蛋白結合。在人體，穩態時的分佈容積（Vdss）約為120升。

依託考昔可通過大鼠和兔的胎盤，以及大鼠的血腦屏障。

代謝

本品代謝完全，尿中原形藥物的含量不足1%。主要代謝途徑是由細胞色素P450(CYP)酶催化，形成6’−羥甲基衍生物。

在人體中已發現5種代謝產物。其主要代謝產物為6’−羧酸衍生物，由6’−羥甲基衍生物進一步氧化形成。這些主要代謝產物或檢測不出活性，或僅有環氧化酶－2抑製劑的微弱活性。這些代謝產物均不抑制環氧化酶－1。

清除

在健康個體中，靜脈給予單劑量25mg放射標記的依託考昔，70%的放射活性可在尿中檢出，20%的放射活性在糞便中可檢出，多數以代謝產物的形式存在，只有不足2%藥物以原形排出體外。

依託考昔的清除幾乎都是先經過代謝再由腎臟排泄。給予依託考昔120mg每日1次，7天內可達穩態濃度。蓄積比約為2，相應的蓄積半衰期約為22小時。血漿清除率約為50ml/min。

臨床試驗提示相比於安慰劑和一些非甾體抗炎葯（萘普生），選擇性環氧化酶－2抑製劑發生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中風）的危險性增加。因為選擇性環氧化酶－2抑製劑的心血管危險性可能會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應儘可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應。

對於有明顯的心血管事件危險因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）或末梢動脈病的患者, 在接受本品治療前應經過謹慎評估。

即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應採取的步驟。

患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體徵發生后應該馬上尋求醫生幫助。

因為選擇性環氧化酶－2抑製劑對血小板不具有作用，因此不可以此類藥物替代阿司匹林用於預防心血管疾病。本品是此類藥物中的一種，並不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。

避免與其它任何非甾體抗炎葯或者阿司匹林合併用藥。

當依託考昔、其他選擇性環氧化酶－2抑製劑和非甾體抗炎葯與阿司匹林（即使是低劑量）合用時，發生胃腸道不良事件（胃腸道潰瘍或其他胃腸道併發症）的危險性增高。目前尚未有長期臨床試驗充分評估比較選擇性環氧化酶－2抑製劑與阿司匹林合用和非甾體抗炎葯與阿司匹林合用對胃腸道安全性差異。

對晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率<30ml/min的患者應用本品的臨床經驗非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監測患者的腎功能。

非甾體抗炎葯的長期使用可導致腎乳頭壞死和其它腎臟損傷。腎臟分泌的前列腺素可能對維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時，使用本品可導致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。最有可能發生這種反應的病患包括已患有明顯腎功能不全、失代償性心功能衰竭或肝硬化的患者。對這些患者應考慮監測腎功能。

對明顯脫水徵象的患者，應當謹慎使用本品。建議在開始用本品治療前補充水分。

與其他已知能抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些患者服用本品后出現體液瀦留、水腫和高血壓。對原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時應考慮到體液瀦留、水腫或高血壓的可能性。所有非甾體抗炎葯（NSAIDs），包括依託考昔與新發和複發性的充血性心力衰竭的有關（見不良反應）。尤其在高劑量時, 服用本品可能比其他非甾體抗炎葯和選擇性環氧化酶－2抑製劑使用者，較常發生高血壓也較嚴重, 因此使用本品治療期間，要特別注意血壓監測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。

在使用所有非甾體抗炎葯治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。醫生應當注意到某些患者可能會發生與治療無關的上消化道（GI）潰瘍/潰瘍併發症。雖然不排除依託考昔胃腸毒性的危險性，但是MEDAL項目的結果顯示，患者服用依託考昔60mg或90mg每日1次的胃腸毒性危險性明顯低於雙氯芬酸鈉每日150mg。在對比布洛芬和萘普生的臨床研究中，服用本品120mg每日1次的患者發生內窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險性要比應用非選擇性非甾體抗炎葯的患者低，但比安慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍併發症發生。這些事件可以發生在使用的任何時間而沒有任何預先徵兆。除了治療因素，既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血（PUB）史的患者，包括有潰瘍性大腸炎，克隆氏病的病史患者以及年齡大於65歲的患者發生PUB的危險性較高，應慎用，以免病情惡化。

臨床試驗顯示, 在服用本品每日60mg和90mg治療1年的患者中，約有1%曾出現谷丙轉氨酶和/或穀草轉氨酶升高（約為正常值上限的3倍或以上）。在與活性藥物進行比較的臨床試驗中，用本品每日60和90mg治療的患者中穀草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶升高的發生率與用萘普生每日1000mg治療組相似，但要明顯低於雙氯芬酸150mg組的發生率。在用本品治療的患者中，穀草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶升高都能恢復，而且在患者持續接受治療的情況下, 約半數患者穀草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶恢復正常。

對癥狀和/或體征提示肝功能異常，或經化驗證實肝功能異常的患者，應評估有無肝功能持續異常。如果肝功能持續異常（正常值上限的3倍），應當停用本品治療。

對正在服用依託考昔的老年人和腎臟、肝臟或心臟功能障礙的患者，應當維持適當監測。如果治療過程中出現惡化，應採取適當的措施，包括終止治療。

據上市后監測過程的報道，與使用非甾體抗炎葯和某些選擇性環氧化酶－2抑製劑有關的嚴重皮膚反應，包括剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合症和中毒性表皮壞死松解症型風疹在內的部分致命性反應（參見[不良反應]）極為罕見。這些嚴重事件可以發生在沒有任何預兆的情況下。患者在治療期早期出現以下反應時具有最高的危險性：大多數病例在治療開始的最初一個月發生。已經報道接受依託考昔的患者出現嚴重的超敏反應（例如過敏反應和血管性水腫）（參見[不良反應]）。某些選擇性環氧化酶-2抑製劑可以增加有藥物過敏史的患者誘發皮膚反應的危險性。依託考昔應該在首次出現皮疹、粘膜損傷或任何其它過敏癥候時停止使用。

此外，本品可掩蓋感染的體征-發熱。尤其給正在進行抗感染治療的患者應用本品時應注意。

30℃（86°F）以下貯存。原包裝保存。