神經毒性

化療藥物可損傷神經系統的任何部位，引起腦病、脊髓病、顱神經病、周圍神經病、肌病和卒中樣綜合征等。根據其損傷的不同部位可分為中樞神經系統毒性、周圍神經系統毒性和感受器毒性。化療藥物所致神經毒性主要累及周圍神經，並成為目前某些藥物劑量限制或停止使用的直接原因，對患者的身心健康乃至生活質量產生不同程度的影響。

化療藥物的神經毒性可分為周圍神經毒性、自主神經毒性、顱神經毒性。周圍神經毒性的藥物可引起患者嗜睡和昏迷，如長春鹼類、VP-16和奧沙利鉑等；自主神經毒性的藥物可引起便秘、麻痹性腸梗阻、尿瀦留及體位性低血壓；顱神經毒性可致復視和面癱。

常見的神經毒性藥物有很多。例如長春新鹼最常見的癥狀為跟腱反射受抑制，其他癥狀還包括急性下頜和腿部肌肉疼痛、運動無力（尤其下肢）、感覺異常、感覺缺失以及自主神經功能受損，比如嚴重的腹脹、便秘和排尿困難，個別患者還可表現出由上行性腦脊髓病進展后引起的持續性呃逆。鞘內誤注0.5mg-2mg長春新鹼的患者雖經搶救后也最終死亡，個別存活病例的劑量未明確報告。經搶救后存活的病例臨床表現為下肢疼痛、無力，逐漸發展為完全下身麻痹，伴尿瀦留，並需要間斷性導尿。多年年後其下肢運動功能仍不能恢復，並伴神經源性膀胱功能障礙。

甲氨蝶呤大劑量鞘內注射科引起腦膜刺激征、腦功能衰退、頭顱照射加重等表現；順鉑當日使用量>200mg/m2時可誘發末梢神經及顱神經毒性；5-FU可引起 共濟失調，大腦識別缺損，發生率為5%-10%；分子靶向治療藥物Bortezomib可發生外周神經病變。

結直腸癌化療常用的藥物奧沙利鉑的劑量限制性毒性是周圍神經毒性，分為急性感覺神經毒性和慢性感覺神經毒性，急性感覺神經毒性常發生在用藥過程中，通常可自行恢復，遇冷刺激可加重，部分患者可出現呼吸困難、喉痙攣，奧沙利鉑滴注慢時（大於4小時）較少發生。慢性感覺神經毒性表現為蓄積性，隨著奧沙利鉑化療療程增加，累計用藥計量增加，感覺障礙越來越明顯，書寫、扣鈕、持筷等動作困難，患者感覺異常、感覺麻木、感覺過敏、疼痛、肌肉收縮和無力，常見的部位為肢體、口周部位。在嚴重時可影響肢體功能導致患者生活質量下降，出現II-III度神經毒性常需較長時間才能恢復，需減少藥量甚至停止使用奧沙利鉑，這勢必影響到抗腫瘤治療的療效，所以國內外學者都在積極研究尋找有效的治療和預防奧沙利鉑周圍神經毒性的措施和方法。

分級臨床上評價化療毒副反應的方法有“WHO 的毒副反應判定標準”、“國立癌症研究所的常規毒性判定標準(NCI-CTC)”等。NCI WHO 樂沙定專用標準 1級：輕度感覺異常，短期的感覺異常，或肌腱反射喪失和/或肌腱反射減退或感覺遲鈍。2級：中度感覺異常，感覺異常/感覺遲鈍。輕或中度客觀感覺喪失 和/或輕度無力 持續在整個治療過程中。3級：感覺異常影響功能，不能忍受的感覺異常，感覺異常/感覺遲鈍。嚴重的客觀感覺喪失 和/或明顯的運動障礙 導致功能障礙。4級：癱瘓。預防和處理JCO雜誌2002年8月報道一項隨機對照試驗結果，52例結腸患者隨機分為治療組和對照組，治療組在用奧沙利鉑之前給予還原型谷胱甘肽1500mg，當奧沙利鉑累計劑量達800mg/m2時治療組和對照組的周圍神經毒性發生率以及嚴重程度有顯著差異，而化療療效治療組和對照組之間無差異。還原型谷胱甘肽能夠阻止鉑類製劑在後根神經節內的蓄積，能夠阻止P53蛋白在細胞內的積聚，阻斷神經元細胞的程序化凋亡。另外谷胱甘肽含有巰基，能激活多種酶，從而促進糖、脂肪和蛋白質代謝，通過巰基與體內自由基結合，加速自由基的排泄，有助於減輕化療放療的毒副反應。並且還原型谷胱甘肽費用低廉，值得臨床觀察更多的病例來評價預防奧沙利鉑神經毒性的療效。輸液持續時間從2小時延長至6小時常可預防複發，Gamelin等的回顧性研究中結果顯示奧沙利鉑滴注前給予靜脈注射葡萄糖酸鈣和氯化鎂各1g，可明顯減少急性感覺神經毒性。使用奧沙利鉑治療前應告知患者避免冷刺激，在整個治療期間應注意保暖，避免冷空氣或冰水的刺激，避免觸摸冷物，避免冷飲、冷食物等。使患者放心神經毒性的急性癥狀是一過性的，持續時間較短，治療過程中應常規詢問患者可能存在的主觀癥狀，如感覺異常、感覺麻木、感覺過敏、疼痛、肌肉收縮和無力，部位，肢體，口周部位，與冷刺激的關係，輸液時間的關係，持續時間，癥狀的嚴重程度。如有“呼吸困難”或“喉痙攣”時，將輸液持續時間從2小時延長至6小時常可預防複發，可將劑量130mg/m2每3周方案的治療，劑量降至100mg/m2。如果神經系統檢查異常，停止治療一周期，按計劃再下一個周期時重新開始治療。預防性靜脈使用葡萄糖酸鈣1.0g，可減少急性感覺神經癥狀的發生並降低其強度，減輕累積性神經毒性，具體用法：在樂沙定給葯前，10%葡萄糖酸鈣溶液10ml加5%葡萄糖液100ml緩慢靜脈滴注，目的是減少神經細胞的能量需求，保護神經。