抗癲癇葯

癲癇（epilepsy）即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是由各種原因引起的腦組織局部神經元異常高頻放電，並向周圍組織擴散，導致大腦功能短暫失調的綜合征。除遺傳因素外，幾乎所有神經系統疾病均可誘發癲癇的發作，如感染、神經腫瘤及腦部損傷等。癲癇發作的主要臨床表現為：突然發作、短暫的運動感覺功能或精神異常，伴有異常的腦電圖，常反覆發作。

據中國最新流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0‰，年發病率為28.8/10 萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已經成為神經科僅次於頭痛的第二大常見病。藥物治療是目前控制癲癇發作的主要手段，目的在於減少或防止發作。

根據癲癇發作表現不同，臨床上將癲癇分為局限性發作和全身性發作。

臨床分型及其治療藥物

1、單純局限性發作：多種臨床表現，與發作時被激活的皮層部位有關。主要特徵是不影響意識，每次發作持續20-60s。治療藥物：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉、抗癇靈。

2、複合性局限性發作（顳葉性、精神運動性）：發作時影響意識，常伴有無意識的活動，如唇抽動，搖頭燈。每次發作持續30s-2min。治療藥物：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。

3、局限性發作繼發全身強直-陣攣性發作：上述兩種局限性發作可伴有意識喪失的強直-陳亂性發作和全身肌肉處於強直收縮狀態，而後進入收縮-鬆弛（陣攣性）狀態，可持續1-2min。治療藥物：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。

1、失神性發作（小發作）：短暫意識突然喪失。常伴有對稱的陣攣性活動。EEG呈3Hz/s高幅左右相稱的同步化棘波，每次發作約持續30s。治療藥物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。

2、非典型失神發作：與典型的失神發作相比，發作和停止過程較慢，EEG呈多樣化。治療藥物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。

3、肌陣攣性發作：單側肢體部分肌群發生短暫的（約1s）休克樣抽動。EEG伴有短暫爆發的多棘波。治療藥物：丙戊酸鈉、拉莫三嗪。

4、嬰兒陣攣性發作：發生於幼兒，全身肌肉節律性陣攣性收縮，意識喪失和明顯的自主神經紊亂癥狀。治療藥物：糖皮質激素、丙戊酸鈉、氯硝西泮。

5、強直-陣攣性發作（大發作）：突然意識喪失伴有劇烈的強直性痙攣後轉為陣攣性抽搐，繼之較長時間的中樞抑制。治療藥物：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、抗癲靈、丙戊酸鈉。

6、癲癇持續狀態：指大發作持續狀態，反覆抽搐，持續昏迷，不及時解救危及生命。治療藥物：地西泮、奧拉西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥。

抗癲癇葯的研究發展較慢，溴化物是第一個被發現對癲癇有效的藥物，現已被淘汰。1912年開始使用苯巴比妥治療癲癇，能有效控制對溴化物耐受患者的癥狀。直到1938年發現苯妥英鈉，其結構與巴比妥類有共同之處，這兩種藥物一直應用至今。1964年發現丙戊酸鈉可用於治療癲癇。近年相繼合成了一些療效好、不良反應少、抗癲癇譜廣的藥物。雖然已有多種治療癲癇的藥物，但人們仍致力於尋求療效更好、副作用更少的藥物。

（1）鈉通道調節劑：此類藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、雷利托林、瑞瑪西胺、氟桂利嗪、利魯唑、丙戊酸鈉和托吡酯、奧卡西平、登齊醇、萘咪酮等。這些藥物均可選擇性作用於鈉通道，阻斷鈉離子依賴性動作電位的快速發放，調節電壓依賴性鈉離子通道，然而它不影響超極化膜電壓。此外，這些藥物還可以阻斷鈣離子通道，調節NA+-K+-ATP轉化酶活性，從而達到抗驚厥作用。

（2）Γ-氨基丁酸調節劑：Γ-氨基丁酸（GABA）調節劑是中樞神經系統的抑制性遞質，它可促使氯離子內流入細胞使得胞膜的超極化更加穩定。凡能增加GABA含量或延長作用或增加敏感性者均有抗癲癇作用。因此，抗癲癇藥物可通過以下途徑發揮作用：①增強GABA合成，尚無此類藥物。丙戊酸鈉可增強GABA合成酶谷氨酸脫氫酶活性；②GABA激動劑或前體，如苯二氮卓類藥物均為GABA激動劑；③GABA代謝抑製劑，如氨己烯酸；④GABA受體增強劑，如托吡酯等。

（3）興奮性氨基酸受體拮抗劑和興奮氨基酸釋放的調節劑，如拉莫三嗪，通過調節鈉通道，阻斷谷氨酸的釋放；AMPA受體拮抗劑，如托吡酯等。

（4）與乙琥胺有關的抗失神發作的藥物；如：三甲雙酮，為選擇性T型鈣離子通道阻斷劑。

（5）非爾氨脂、加巴噴定和左乙拉西坦等作用機制仍未完全清楚。

（1）乙內醯脲類：苯妥英鈉、美芬妥英、乙苯妥英等

（2）亞芪胺類：卡馬西平

（3）巴比妥類：苯巴比妥、撲米酮、異戊巴比妥等

（4）琥珀醯亞胺類：如乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺等

（5）雙酮類：如三甲雙酮、甲乙雙酮；

（6）側鏈脂肪酸，如丙戊酸鈉；

（7）乙醯脲類：如苯乙醯脲、苯丁醯脲

（8）苯二氮卓類：如地西泮、氯硝西泮、硝西泮

（9）磺胺類：如乙醯唑胺、舒噻美

（10）激素類：如促腎上腺皮質激素、地塞米松、潑尼松

（11）其他：如副醛、水合氯醛、利多卡因、咖啡因、溴化物、鹽酸米帕林

苯妥英鈉

（大侖丁）Dilantin,Phenytoin Sodium：特點：作用較強；療效高；為大發作首選，對精神運動性發作次之，對局限性發作也有較好療效，但對小發作無效甚至惡化；無嗜睡作用；安全範圍大；作用緩慢，口服一般需3～4天才顯效，用於預防發作及維持治療；而控制癥狀則以苯巴比妥為主。苯妥英鈉抑制了Na+內流，從而使細胞靜息電位負值增大，加大與閾電位的距離，提高了腦細胞的興奮閾，穩定膜電位，從而阻止了病灶放電的擴散。還能使腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸的含量升高，這也與其抗癲癇作用有一定關係。苯妥英鈉對三叉神經痛、坐骨神經痛及舌咽神經痛有止痛作用，可能與穩定神經細胞膜電位有關。對洋地黃中毒所致室性心律失常的療效較佳。

苯巴比妥

Phenobarbital,Luminal：抑制大腦皮層運動區，提高驚厥閾，直接抑制病灶放電，又能限制放電擴散，使大發作腦電恢復正常。作用快，維時長(6hr)，毒性低，安全性較大，可作控制大發作首選；對小發作和精神運動性發作的療效差。不可突然停葯，長期應用可致成癮，致傻，相當危險，使用別的藥物代替，（如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平等）不僅臨床療效肯定，而且副作用小，患者容易耐受。

3、撲米酮（去氧苯巴比妥，撲癇酮）Primidone,Mysoline：在體內轉化為苯巴比妥和苯乙基丙二醯胺(PEMA)，對大發作、精神運動性發作及局 限性發作都有較好療效，但不如苯妥英鈉。兒童對其有耐受性，故用量較大；體內消除較慢，長期應用有蓄積性；不可突然停葯。

（苯甲二氮卓，地西泮）Diazepam,Valium：靜注顯效快且較其他葯安全，為持續狀態首選，對大發作作用差。在癲癇持續狀態的急性期，地西泮與勞拉西泮聯合作用持續時間更長。不良反應少，久服驟停可引起驚厥；嬰兒、青光眼、重症肌無力者忌用。

氯硝基安定

Clomazepam,Clomapin：抗驚厥作用較安定強5倍，抗癲癇譜廣，療效穩定，作用快，維時長。不可驟停，連服半年可產生耐受性。

1、乙琥胺Ethosuximide：為失神小發作首選。但能加重大發作，並有大發作者應合用苯巴比妥或苯妥英鈉。不可驟停。

2、苯琥胺（米隆丁）Phensuximide,Milontin：似乙琥胺，用於失神小發作和精神運動性發作。

3、三甲雙酮（解痙酮）Trimethadione,Tridione：降低大腦皮層和間腦興奮性，縮短其後放電活動，對小發作療效顯著，但作用緩慢（2～4天才顯效），僅用於預防。久服易蓄積；毒性較大，胃腸道反應為嚴重反應先兆。

4、香莢蘭醛（香草醛）Vanillin：為天麻提取成分，能對抗戊四氮引起的驚厥及其誘發的癲癇樣腦電，對各型癲癇有效，尤其是小發作。不良反應輕。

5、乙醯唑胺（醋氮醯胺）Acetazolamide,Diamox：為碳酸酐酶抑製劑，增加尿中Na+、K+、HCO3-排出，人為造成酸血症和低血鉀，使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸生成增加及膜電位超極化，使神經肌肉興奮性下降，還可減輕腦水腫。對小發作療效較好，對大發作和精神運動性發作也有明顯療效。本品與磺胺有交叉過敏反應，此類患者忌用。

常用於精神運動性發作

1、磺斯安（硫噻嗪）Sulthiame,Ospolt：為強碳酸酐酶抑製劑，作用較強。用於精神運動性發作。

2、醯胺咪嗪（痛驚寧，叉癲寧，退痛）Carbamazepine,Tegretol：對精神運動性發作最有效；對大發作和混合型癲癇療效與苯妥英鈉相似；對三叉神經痛的療效較苯妥英鈉好；具抗利尿作用，可能是促進抗利尿激素分泌，可用於尿崩症。

廣譜抗癲癇葯

1、丙戊酸鈉（抗癲靈，二丙基乙酸鈉）Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA：不抑制癲癇病灶放電，而是阻止異常放電的擴散。對所有類型的癲癇都有效，尤其是對小發作優於乙琥胺；對大發作較苯妥英鈉和苯巴比妥差，但對這兩葯無效的患者，本品仍有效；為小發作的首選葯。長期毒性低，不良反應少。可能的作用原理：激活谷氨酸脫羧酶和抑制g-氨基丁酸轉氨酶，促進g-氨基丁酸的合成，阻止g-氨基丁酸分解，使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸含量增加30～50%，神經肌肉興奮性下降，而產生作用。

1、小劑量開始，逐漸調整至控制發作為限；

2、單一用藥，無效時才考慮合用，一般不超過3種；

3、有規律服藥；

4、不宜隨便換藥，確需換時，應在逐漸減少原用藥物的劑量同時，逐漸增加新用藥的劑量，防止誘發發作；

5、堅持長期治療，可減少複發，一般多在1～2年內逐漸減量直至停葯；

6、堅持逐漸減量停葯原則；

7、用藥時注意不良反應，如皮疹、皮炎等，定期查血、尿及肝功能；

8、用藥時若有嗜睡癥狀，應加服咖啡因(0.02～0.04g/次,3次/日)，或麻黃鹼(25mg/次,3次/日)；

9、患者應生活規律化，忌煙酒，低鹽少水飲食，不要過飽，避免過度緊張，忌激烈運動，避免高空、水邊及機械電機旁工作，以免發病時發生危險。

10、孕婦服藥有潛在致畸可能，應加註意。

1、若1年內偶發1-2次者，一般不必用藥預防；

2、單純型癲癇選用一種有效葯即可，先從小劑量開始，逐漸增量至獲得理想療效時，維持治療。若用單一藥物難以湊效，或混合型癲癇常需合併用藥。

3、在治療過程中不宜隨意更換藥物，必需時，可採用過渡用藥方法，即在原葯基礎上加用新葯，待其發揮療效后將原葯減量漸停。即使癥狀完全控制后，仍需維持2-3年再逐漸停葯，否則會導致複發。

4、對於長期使用抗癲癇葯的患者，需注意毒副作用，密切和定期進行相關檢查。

（1）部分性癲癇發作：卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦片

（2）強直陣攣性大發作：卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯

（3）失神性發作：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氨己烯酸

（4）癲癇持續狀態：地西泮（i.v）、苯妥英鈉

（5）局限性癲癇發作和繼發的全面性發作：非氨酯

抗癲癇藥物的副作用是每個癲癇患者都很關心的問題，其副作用的嚴重程度在不同的個體有著很大的差異，那麼抗癲癇藥物的副作用都有哪些呢?

劑量相關的不良反應

是指藥物劑量過大、加藥過快或服藥的初期產生的不良反應，如頭痛頭暈、行走不穩、厭食、噁心、嘔吐、疲勞、嗜睡、注意力渙散、多動、記憶力下降、情緒改變等，一般程度不重，經過調整藥物劑量很快就能好轉或消失;

特異體質的不良反應

是指個體對藥物中的某種成分過分敏感引起的不良反應，如皮疹、周圍神經病、肝損害、白細胞或血小板減少、肝毒性(尤其在2歲以下的兒童)等，這種反應來勢兇猛，不可預見，危害較重，多發生在服藥的初期，發生率較少;

長徠期的不良反應

一：抗癲癇藥物對人的記憶、運動速度等均有影響，血葯濃度越高，影響越明顯。許多專家通過臨床試驗也表明苯妥英鈉影響病人的操作技能、視空間能力和注意力，對運動和反應速度也有影響。有些治療藥物可影響病人的瞬時記憶和集中注意力，對語言速度也有影響。有些藥物一般認為對智能無明顯影響，但有人認為可能對精細運動有一定的影響。

二：抗癲癇藥物對身體的危害首先是大腦神經系統，其癥狀表現是眩暈、頭痛、精神緊張、精神失常、精神萎靡、精神錯亂、憂鬱、易衝動、木僵、共濟失調、眼球顫動、言語障礙、復視、嗜睡、影響思維、工作及兒童智力發育受限、兒童可出現興奮和焦慮。這些癥狀對於患者的正常生活有著嚴重的不良影響。另外，對於患者的上消化道系統，抗癲癇藥物也有一些影響，如噁心、嘔吐、厭食、上腹部疼痛、胃炎、食欲不振等。對於血液和淋巴系統的影響，一般表現為再生障礙性貧血、巨幼紅細胞型貧血、淋巴結腫大、血糖升高、白細胞減少、低血壓等。抗癲癇藥物的不良反應，嚴重者可引起肝、腎功能減退，造血功能障礙。因此肝、腎不全者應慎用或禁用。

三：人體長期攝入藥物，而引起的全身器官的損傷，如痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質疏鬆、小腦及腦幹萎縮(長期大量使用)、性慾缺乏、體重改變、脫髮、月經失調或閉經等。

致畸作用

就是指抗癲癇藥物導致的後代發育不正常，新型抗癲癇藥物已使這種可能性明顯減少。

一. 藥理作用機制

1.對可興奮細胞的膜穩定作用，降低其興奮性。使用—依賴性的阻滯Na+通道，減少Na+內流。對高頻異常放電的神經元的Na+通道阻滯作用明顯，抑制其高頻率反覆放電，而對正常的低頻放電無影響。

2.苯妥英鈉對神經元的快滅活型（T型）Ca2+通道，抑制Ca2+內流；較大濃度是還可抑制K+外流，延長動作電位時程和不應期。

3.高濃度苯妥英鈉能抑制神經末梢對GABA的攝取，誘導GABA受體增生，間接增強GABA的作用，使Cl-內流增加而出現超極化，產生抑制異常高頻放電的發生和擴散的作用。

1、膜穩定作用

1）阻滯電壓依賴性Na+通道，抑制Na+ 內流

2）阻滯電壓依賴性Ca2+通道

3）與失活的Na+通道結合，延長其不應期

2、增強中樞GABA功能

地西泮：控制癲癇持續狀態的首選葯之一。靜脈注射見效快，安全。宜緩慢注射。

硝西泮：對肌陣攣性癲癇，不典型小發作和嬰兒痙攣有較好的療效。

氯硝西泮：對各型癲癇均有效，尤以對失神性小發作，肌陣攣性發作和不典型小發作為佳。

注意：苯二氮卓類有明顯的中樞抑制作用，甚至發生共濟失調。久用產生耐受性和依賴性。

苯巴比妥和撲米酮

苯巴比妥( Phenobarbital, Luminal)（－）

特點：1 對大發作及持續狀態有效，對小發作效果差。

2 比苯妥因鈉作用迅速。不作為首選葯。

撲米酮（Primidone）：

對部分性發作和大發作的療效優於苯巴比妥，但對複雜部分發作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。

二者的不良反應：鎮靜，嗜睡，眩暈和共濟失調等。

乙琥胺

只對失神性小發作有效，療效不及氯硝西泮，但副作用較少。仍是治療小發作的常用藥。

丙戊酸鈉：

對各種癲癇均有不同程度的療效，對大發作的療效不如苯巴比妥和苯妥因鈉；對小發作的療效優於乙琥胺；對精神運動性發作的效力與醯胺咪嗪相似。

作用機制：升高谷胺酸脫羧酶活性，從而增加GABA在腦中濃度。

不良反應：輕，噁心嘔吐，食慾減退。