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抗癲癇葯

藥品

徠在癲癇發作的治療中,抗癲癇藥物有特殊重要的意義。抗癲癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇發作,一是影響中樞神經元,以防止或減少他們的病理性過度放電;其二是提高正常腦組織的興奮閾,減弱病灶興奮的擴散,防止癲癇複發。一般將60年代前合成的抗癲癇葯如:苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇葯,其中苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉是目前廣泛應用的一線抗癲癇葯。

疾病介紹


癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”,是由各種原因引起的腦組織局部神經元異常高頻放電,並向周圍組織擴散,導致大腦功能短暫失調的綜合征。除遺傳因素外,幾乎所有神經系統疾病均可誘發癲癇的發作,如感染、神經腫瘤及腦部損傷等。癲癇發作的主要臨床表現為:突然發作、短暫的運動感覺功能或精神異常,伴有異常的腦電圖,常反覆發作。
據中國最新流行病學資料顯示,國內癲癇的總體患病率為7.0‰,年發病率為28.8/10 萬,1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者,其中500~600萬是活動性癲癇患者,同時每年新增加癲癇患者約40萬,在中國癲癇已經成為神經科僅次於頭痛的第二大常見病。藥物治療是目前控制癲癇發作的主要手段,目的在於減少或防止發作。
根據癲癇發作表現不同,臨床上將癲癇分為局限性發作和全身性發作。
臨床分型及其治療藥物

局限性發作

1、單純局限性發作:多種臨床表現,與發作時被激活的皮層部位有關。主要特徵是不影響意識,每次發作持續20-60s。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉、抗癇靈
2、複合性局限性發作(顳葉性、精神運動性):發作時影響意識,常伴有無意識的活動,如唇抽動,搖頭燈。每次發作持續30s-2min。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。
3、局限性發作繼發全身強直-陣攣性發作:上述兩種局限性發作可伴有意識喪失的強直-陳亂性發作和全身肌肉處於強直收縮狀態,而後進入收縮-鬆弛(陣攣性)狀態,可持續1-2min。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。

全身性發作

1、失神性發作(小發作):短暫意識突然喪失。常伴有對稱的陣攣性活動。EEG呈3Hz/s高幅左右相稱的同步化棘波,每次發作約持續30s。治療藥物:乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。
2、非典型失神發作:與典型的失神發作相比,發作和停止過程較慢,EEG呈多樣化。治療藥物:乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。
3、肌陣攣性發作:單側肢體部分肌群發生短暫的(約1s)休克樣抽動。EEG伴有短暫爆發的多棘波。治療藥物:丙戊酸鈉、拉莫三嗪。
4、嬰兒陣攣性發作:發生於幼兒,全身肌肉節律性陣攣性收縮,意識喪失和明顯的自主神經紊亂癥狀。治療藥物:糖皮質激素、丙戊酸鈉、氯硝西泮。
5、強直-陣攣性發作(大發作):突然意識喪失伴有劇烈的強直性痙攣後轉為陣攣性抽搐,繼之較長時間的中樞抑制。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、抗癲靈、丙戊酸鈉。
6、癲癇持續狀態:指大發作持續狀態,反覆抽搐,持續昏迷,不及時解救危及生命。治療藥物:地西泮、奧拉西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥。

發展歷史


抗癲癇葯的研究發展較慢,溴化物是第一個被發現對癲癇有效的藥物,現已被淘汰。1912年開始使用苯巴比妥治療癲癇,能有效控制對溴化物耐受患者的癥狀。直到1938年發現苯妥英鈉,其結構與巴比妥類有共同之處,這兩種藥物一直應用至今。1964年發現丙戊酸鈉可用於治療癲癇。近年相繼合成了一些療效好、不良反應少、抗癲癇譜廣的藥物。雖然已有多種治療癲癇的藥物,但人們仍致力於尋求療效更好、副作用更少的藥物。

藥物分類


作用機制分

(1)鈉通道調節劑:此類藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、雷利托林、瑞瑪西胺、氟桂利嗪利魯唑、丙戊酸鈉和托吡酯、奧卡西平、登齊醇、萘咪酮等。這些藥物均可選擇性作用於鈉通道,阻斷鈉離子依賴性動作電位的快速發放,調節電壓依賴性鈉離子通道,然而它不影響超極化膜電壓。此外,這些藥物還可以阻斷鈣離子通道,調節NA+-K+-ATP轉化酶活性,從而達到抗驚厥作用。
(2)Γ-氨基丁酸調節劑:Γ-氨基丁酸(GABA)調節劑是中樞神經系統的抑制性遞質,它可促使氯離子內流入細胞使得胞膜的超極化更加穩定。凡能增加GABA含量或延長作用或增加敏感性者均有抗癲癇作用。因此,抗癲癇藥物可通過以下途徑發揮作用:①增強GABA合成,尚無此類藥物。丙戊酸鈉可增強GABA合成酶谷氨酸脫氫酶活性;②GABA激動劑或前體,如苯二氮卓類藥物均為GABA激動劑;③GABA代謝抑製劑,如氨己烯酸;④GABA受體增強劑,如托吡酯等。
(3)興奮性氨基酸受體拮抗劑和興奮氨基酸釋放的調節劑,如拉莫三嗪,通過調節鈉通道,阻斷谷氨酸的釋放;AMPA受體拮抗劑,如托吡酯等。
(4)與乙琥胺有關的抗失神發作的藥物;如:三甲雙酮,為選擇性T型鈣離子通道阻斷劑。
(5)非爾氨脂、加巴噴定和左乙拉西坦等作用機制仍未完全清楚。

化學結構分類

(1)乙內醯脲類:苯妥英鈉、美芬妥英、乙苯妥英等
(2)亞芪胺類:卡馬西平
(3)巴比妥類:苯巴比妥、撲米酮、異戊巴比妥等
(4)琥珀醯亞胺類:如乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺等
(5)雙酮類:如三甲雙酮、甲乙雙酮;
(6)側鏈脂肪酸,如丙戊酸鈉;
(7)乙醯脲類:如苯乙醯脲、苯丁醯脲
(8)苯二氮卓類:如地西泮、氯硝西泮、硝西泮
(9)磺胺類:如乙醯唑胺、舒噻美
(10)激素類:如促腎上腺皮質激素、地塞米松、潑尼松
(11)其他:如副醛、水合氯醛、利多卡因、咖啡因、溴化物、鹽酸米帕林

常用藥物


局限性發作

苯妥英鈉
(大侖丁)Dilantin,Phenytoin Sodium:特點:作用較強;療效高;為大發作首選,對精神運動性發作次之,對局限性發作也有較好療效,但對小發作無效甚至惡化;無嗜睡作用;安全範圍大;作用緩慢,口服一般需3~4天才顯效,用於預防發作及維持治療;而控制癥狀則以苯巴比妥為主。苯妥英鈉抑制了Na+內流,從而使細胞靜息電位負值增大,加大與閾電位的距離,提高了腦細胞的興奮閾,穩定膜電位,從而阻止了病灶放電的擴散。還能使腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸的含量升高,這也與其抗癲癇作用有一定關係。苯妥英鈉對三叉神經痛坐骨神經痛舌咽神經痛有止痛作用,可能與穩定神經細胞膜電位有關。對洋地黃中毒所致室性心律失常的療效較佳。
苯巴比妥
Phenobarbital,Luminal:抑制大腦皮層運動區,提高驚厥閾,直接抑制病灶放電,又能限制放電擴散,使大發作腦電恢復正常。作用快,維時長(6hr),毒性低,安全性較大,可作控制大發作首選;對小發作和精神運動性發作的療效差。不可突然停葯,長期應用可致成癮,致傻,相當危險,使用別的藥物代替,(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平等)不僅臨床療效肯定,而且副作用小,患者容易耐受。
抗癲癇藥物
抗癲癇藥物
3、撲米酮(去氧苯巴比妥,撲癇酮)Primidone,Mysoline:在體內轉化為苯巴比妥和苯乙基丙二醯胺(PEMA),對大發作、精神運動性發作及局 限性發作都有較好療效,但不如苯妥英鈉。兒童對其有耐受性,故用量較大;體內消除較慢,長期應用有蓄積性;不可突然停葯。

癲癇持續狀態

(苯甲二氮卓,地西泮)Diazepam,Valium:靜注顯效快且較其他葯安全,為持續狀態首選,對大發作作用差。在癲癇持續狀態的急性期,地西泮與勞拉西泮聯合作用持續時間更長。不良反應少,久服驟停可引起驚厥;嬰兒、青光眼、重症肌無力者忌用。
氯硝基安定
Clomazepam,Clomapin:抗驚厥作用較安定強5倍,抗癲癇譜廣,療效穩定,作用快,維時長。不可驟停,連服半年可產生耐受性。

常用於小發作

1、乙琥胺Ethosuximide:為失神小發作首選。但能加重大發作,並有大發作者應合用苯巴比妥或苯妥英鈉。不可驟停。
2、苯琥胺(米隆丁)Phensuximide,Milontin:似乙琥胺,用於失神小發作和精神運動性發作。
3、三甲雙酮(解痙酮)Trimethadione,Tridione:降低大腦皮層和間腦興奮性,縮短其後放電活動,對小發作療效顯著,但作用緩慢(2~4天才顯效),僅用於預防。久服易蓄積;毒性較大,胃腸道反應為嚴重反應先兆。
4、香莢蘭醛(香草醛)Vanillin:為天麻提取成分,能對抗戊四氮引起的驚厥及其誘發的癲癇樣腦電,對各型癲癇有效,尤其是小發作。不良反應輕。
5、乙醯唑胺(醋氮醯胺)Acetazolamide,Diamox:為碳酸酐酶抑製劑,增加尿中Na+、K+、HCO3-排出,人為造成酸血症低血鉀,使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸生成增加及膜電位超極化,使神經肌肉興奮性下降,還可減輕腦水腫。對小發作療效較好,對大發作和精神運動性發作也有明顯療效。本品與磺胺有交叉過敏反應,此類患者忌用。
常用於精神運動性發作
1、磺斯安(硫噻嗪)Sulthiame,Ospolt:為強碳酸酐酶抑製劑,作用較強。用於精神運動性發作。
2、醯胺咪嗪(痛驚寧,叉癲寧,退痛)Carbamazepine,Tegretol:對精神運動性發作最有效;對大發作和混合型癲癇療效與苯妥英鈉相似;對三叉神經痛的療效較苯妥英鈉好;具抗利尿作用,可能是促進抗利尿激素分泌,可用於尿崩症。
廣譜抗癲癇葯
1、丙戊酸鈉(抗癲靈,二丙基乙酸鈉)Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA:不抑制癲癇病灶放電,而是阻止異常放電的擴散。對所有類型的癲癇都有效,尤其是對小發作優於乙琥胺;對大發作較苯妥英鈉和苯巴比妥差,但對這兩葯無效的患者,本品仍有效;為小發作的首選葯。長期毒性低,不良反應少。可能的作用原理:激活谷氨酸脫羧酶和抑制g-氨基丁酸轉氨酶,促進g-氨基丁酸的合成,阻止g-氨基丁酸分解,使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸含量增加30~50%,神經肌肉興奮性下降,而產生作用。

用藥原則


1、小劑量開始,逐漸調整至控制發作為限;
2、單一用藥,無效時才考慮合用,一般不超過3種;
3、有規律服藥;
4、不宜隨便換藥,確需換時,應在逐漸減少原用藥物的劑量同時,逐漸增加新用藥的劑量,防止誘發發作;
5、堅持長期治療,可減少複發,一般多在1~2年內逐漸減量直至停葯;
6、堅持逐漸減量停葯原則;
7、用藥時注意不良反應,如皮疹、皮炎等,定期查血、尿及肝功能;
8、用藥時若有嗜睡癥狀,應加服咖啡因(0.02~0.04g/次,3次/日),或麻黃鹼(25mg/次,3次/日);
9、患者應生活規律化,忌煙酒,低鹽少水飲食,不要過飽,避免過度緊張,忌激烈運動,避免高空、水邊及機械電機旁工作,以免發病時發生危險。
10、孕婦服藥有潛在致畸可能,應加註意。

注意事項


1、若1年內偶發1-2次者,一般不必用藥預防;
2、單純型癲癇選用一種有效葯即可,先從小劑量開始,逐漸增量至獲得理想療效時,維持治療。若用單一藥物難以湊效,或混合型癲癇常需合併用藥。
3、在治療過程中不宜隨意更換藥物,必需時,可採用過渡用藥方法,即在原葯基礎上加用新葯,待其發揮療效后將原葯減量漸停。即使癥狀完全控制后,仍需維持2-3年再逐漸停葯,否則會導致複發。
4、對於長期使用抗癲癇葯的患者,需注意毒副作用,密切和定期進行相關檢查。

臨床應用


(1)部分性癲癇發作:卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦片
(2)強直陣攣性大發作:卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯
(3)失神性發作:乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氨己烯酸
(4)癲癇持續狀態:地西泮(i.v)、苯妥英鈉
(5)局限性癲癇發作和繼發的全面性發作:非氨酯

藥物危害


抗癲癇藥物的副作用是每個癲癇患者都很關心的問題,其副作用的嚴重程度在不同的個體有著很大的差異,那麼抗癲癇藥物的副作用都有哪些呢?
劑量相關的不良反應
是指藥物劑量過大、加藥過快或服藥的初期產生的不良反應,如頭痛頭暈、行走不穩、厭食、噁心、嘔吐、疲勞、嗜睡、注意力渙散、多動、記憶力下降、情緒改變等,一般程度不重,經過調整藥物劑量很快就能好轉或消失;
特異體質的不良反應
是指個體對藥物中的某種成分過分敏感引起的不良反應,如皮疹、周圍神經病、肝損害、白細胞或血小板減少、肝毒性(尤其在2歲以下的兒童)等,這種反應來勢兇猛,不可預見,危害較重,多發生在服藥的初期,發生率較少;
長徠期的不良反應
一:抗癲癇藥物對人的記憶、運動速度等均有影響,血葯濃度越高,影響越明顯。許多專家通過臨床試驗也表明苯妥英鈉影響病人的操作技能、視空間能力和注意力,對運動和反應速度也有影響。有些治療藥物可影響病人的瞬時記憶和集中注意力,對語言速度也有影響。有些藥物一般認為對智能無明顯影響,但有人認為可能對精細運動有一定的影響。
二:抗癲癇藥物對身體的危害首先是大腦神經系統,其癥狀表現是眩暈、頭痛、精神緊張、精神失常、精神萎靡、精神錯亂、憂鬱、易衝動、木僵共濟失調、眼球顫動、言語障礙、復視、嗜睡、影響思維、工作及兒童智力發育受限、兒童可出現興奮和焦慮。這些癥狀對於患者的正常生活有著嚴重的不良影響。另外,對於患者的上消化道系統,抗癲癇藥物也有一些影響,如噁心、嘔吐、厭食、上腹部疼痛、胃炎、食欲不振等。對於血液和淋巴系統的影響,一般表現為再生障礙性貧血、巨幼紅細胞型貧血、淋巴結腫大、血糖升高、白細胞減少、低血壓等。抗癲癇藥物的不良反應,嚴重者可引起肝、腎功能減退,造血功能障礙。因此肝、腎不全者應慎用或禁用。
三:人體長期攝入藥物,而引起的全身器官的損傷,如痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質疏鬆、小腦及腦幹萎縮(長期大量使用)、性慾缺乏、體重改變、脫髮、月經失調或閉經等。
致畸作用
就是指抗癲癇藥物導致的後代發育不正常,新型抗癲癇藥物已使這種可能性明顯減少。

治療藥物


苯妥英鈉

一. 藥理作用機制
1.對可興奮細胞的膜穩定作用,降低其興奮性。使用—依賴性的阻滯Na+通道,減少Na+內流。對高頻異常放電的神經元的Na+通道阻滯作用明顯,抑制其高頻率反覆放電,而對正常的低頻放電無影響。
2.苯妥英鈉對神經元的快滅活型(T型)Ca2+通道,抑制Ca2+內流;較大濃度是還可抑制K+外流,延長動作電位時程和不應期。
3.高濃度苯妥英鈉能抑制神經末梢對GABA的攝取,誘導GABA受體增生,間接增強GABA的作用,使Cl-內流增加而出現超極化,產生抑制異常高頻放電的發生和擴散的作用。
1、膜穩定作用
1)阻滯電壓依賴性Na+通道,抑制Na+ 內流
2)阻滯電壓依賴性Ca2+通道
3)與失活的Na+通道結合,延長其不應期
2、增強中樞GABA功能

苯二氮卓類

地西泮:控制癲癇持續狀態的首選葯之一。靜脈注射見效快,安全。宜緩慢注射。
硝西泮:對肌陣攣性癲癇,不典型小發作和嬰兒痙攣有較好的療效。
氯硝西泮:對各型癲癇均有效,尤以對失神性小發作,肌陣攣性發作和不典型小發作為佳。
注意:苯二氮卓類有明顯的中樞抑制作用,甚至發生共濟失調。久用產生耐受性和依賴性。
苯巴比妥和撲米酮
苯巴比妥( Phenobarbital, Luminal)(-)
特點:1 對大發作及持續狀態有效,對小發作效果差。
2 比苯妥因鈉作用迅速。不作為首選葯。
撲米酮(Primidone):
對部分性發作和大發作的療效優於苯巴比妥,但對複雜部分發作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。
二者的不良反應:鎮靜,嗜睡,眩暈和共濟失調等。
乙琥胺
只對失神性小發作有效,療效不及氯硝西泮,但副作用較少。仍是治療小發作的常用藥。
丙戊酸鈉:
對各種癲癇均有不同程度的療效,對大發作的療效不如苯巴比妥和苯妥因鈉;對小發作的療效優於乙琥胺;對精神運動性發作的效力與醯胺咪嗪相似。
作用機制:升高谷胺酸脫羧酶活性,從而增加GABA在腦中濃度。
不良反應:輕,噁心嘔吐,食慾減退。