鹽酸吡格列酮片

【通用名稱】鹽酸吡格列酮片

【英文名稱】Pioglitazone Hydrochloride Tablets

【漢語拼音】Yan Suan Bi Ge Lie Tong Pian

警告：充血性心力衰竭

噻唑烷二酮類藥物，包括吡格列酮，在某些患者中有導致或加重充血性心力衰竭的危險（參見【注意事項】）。開始使用本品和用藥劑量增加時，應嚴密監測患者心力衰竭的癥狀和體征（包括體重異常快速增加、呼吸困難和/或水腫）。如果出現上述癥狀和體征，應按標準心力衰竭治療方案進行處理，而且必須停止本品的應用或減少劑量。

心力衰竭患者禁止使用本品（參見【禁忌】和【注意事項】）

本品主要成分是鹽酸吡格列酮，其化學名稱為(±)-5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]-苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮單鹽酸鹽

結構式：

分子量：392.90

化葯及生物製品>>代謝及內分泌系統藥物>>影響血糖的藥物>>降糖葯

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

2型糖尿病

本品僅用於接受下列療法而未得到充分效果，推斷為有胰島素抵抗性的患者。

1 1)僅使用飲食療法和/或運動療法

2)使用飲食療法和/或運動療法加磺醯脲類藥物

3)使用飲食療法和/或運動療法加α-葡萄糖苷酶抑製劑

4)使用飲食療法和/或運動療法加雙胍類藥物

2 使用飲食療法和/或運動療法加胰島素製劑

[有關適應症的注意事項]

本品只用於已明確診斷為糖尿病的患者。

鹽酸吡格列酮應每日服用一次，服藥與進食無關。

糖尿病治療應個體化。治療反應用HbA1C評價更理想，與單用FBG相比，它是評價長期血糖控制的更好指標。HbA1C反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長（3個月），以評價HbA1C的改變。

單葯治療

單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單葯治療，初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。如對初始劑量的反應不佳，可加量，直至45毫克1次/日。如患者對單葯治療反應不佳，應考慮聯合用藥。

聯合治療

磺脲：與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。當開始用鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當病人發生低血糖時，應減少磺脲用量。

二甲雙胍：與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。

胰島素：與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開始用鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對於聯用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當出現低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時，可降低胰島素用量10%到25%。進一步根據血糖結果進行個體化調整。

最大推薦劑量

鹽酸吡格列酮劑量不應超過45毫克1次/日，因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過30毫克的聯合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。

對於腎功能不全的病人，劑量無須調整（參見【葯代動力學】，特殊人群，腎功能不全）。

如治療開始前，患者出現活動性肝病的臨床表現或血清轉氨酶水平升高（ALT超過正常上限2.5倍），就不應用鹽酸吡格列酮治療（參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響和【葯代動力學】，特殊人群，肝功能不全）。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應監測肝酶，治療中也應監測（參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響）。

目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數據，故鹽酸吡格列酮不宜用於兒童患者。

目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數據。

(1)15mg；(2)30mg (按吡格列酮計)

根據日本進行的臨床試驗結果，在一日1次服用吡格列酮15mg、30mg或45mg的1368例患者中，有364例患者(26.6%)出現包括實驗室檢測值異常在內的不良反應。本品在女性患者以及與胰島素合併用藥時，發生水腫的幾率較高[本品單用和與除胰島素外的其他降糖葯合併用藥時發生水腫的比例：男性3.9%(26/665)，女性11.2%(72/643)，與胰島素合併用藥時發生水腫的比例：男性：13.6%(3/22)，女性28.9%(11/38)]。而且與沒有糖尿病併發症的患者相比，伴有糖屎病併發症的患者發生水腫的幾率較高[伴有視網膜病變、伴有糖屎病神經病變、伴有糖尿病腎臟病變的患者發生水腫的比例分別為：10.4%（44/422）、11.4%（39/342）、10.6%（30/282）]。此外，與胰島素合併用藥時低血糖的發生率有所增加[本品單用和與除胰島素外的其他降糖葯合併用藥時及與胰島素合併用藥時發生水腫的比例分別為：0.7%(9/1308)，33.3%(20/60)]上市后實際服用的監測結果(截止2009年12月)顯示，3421例患者中有556例患者(16.3%)出現不良反應(包括實驗室檢測值異常)。下述的本品不良反應出現在上述臨床試驗、上市后的監測結果或自發報告中。

(1)有臨床意義的不良反應

1)因可能會出現或加重心力衰竭，服用本品期間應密切觀察。如出現水腫、體重突然增加和心力衰竭等癥狀/體征(呼吸急促、心悸，心胸比增大，胸腔積液等)，應採取停葯，並給予髓袢利尿劑等適當措施。合併心臟疾病的患者服用本品或與胰島素合併用藥時，更可能引發心力衰竭，因而應密切監測患者心力衰竭的徵兆(參照[慎重用藥]項和[重要的注意事項])。

2)由於循環血漿容量的增加可能引起水腫(8.2%，112/1368例)，故應密切觀察。出現水腫時，採取減少劑量或停止用藥等適當的措施。採取這些措施后癥狀無改善時，根據情況，必要時考慮給予髓袢利尿劑(呋塞米等)。水腫更常見於女性患者，與胰島素合併用藥的患者或伴有糖尿病併發症的患者，此外當劑量由一日1次30mg增至45mg時也有出現水腫的報道。對於這類患者，應特別留意水腫的發生(參照[有關用法用量的注意事項])。

3)可能伴隨出現天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和鹼性磷酸酶（ALP）顯著升高的肝功能障礙或黃疸(＜0.1%)。因此對於存在潛在肝功能障礙的患者，如有必要應定期進行肝功能檢查。如果出現異常應採取如停止用藥等適當措施。

4)與其它降糖葯合併用藥時，有時出現低血糖癥狀(＜0.1～5%)。出現低血糖時，對本品或合併用藥的降糖藥物，應採取減少劑量或暫停服藥等慎重處理。服用本品出現低血糖癥狀時，通常給予蔗糖，但與α-葡萄糖苷酶抑製劑合併用藥時出現低血糖癥狀，應給予葡萄糖。與胰島素合併用藥時，低血糖癥狀的發生率較高。

5)可能發生(發生頻率未知)橫紋肌溶解的一些特徵，如肌肉疼痛、虛弱、磷酸肌酸激酶(CK(CPK))增加、血和尿中的肌紅蛋白增加。一旦發生此種情況應停止用藥並採取適當措施。

6)有報道胃潰瘍複發的病例。

(2)其它不良反應

在國外進行的ACTOS的隨機、雙盲、對照臨床試驗中，有超過8500例2型糖尿病患者接受了本品治療，其中在前瞻性臨床研究(the Prospective Pioglitazone Clinical Trialin Macrovascular Events，PROactive)中，有2605例患有2型糖尿病以及大血管病變的患者接受了本品治療。在這些臨床試驗研究中，超過6000例患者接受了為期6個月或更長時間的本品治療，有4500名患者接受了為期1年或更長時間的本品治療，有3000例患者接受了至少為期2年的本品治療。

在六項16周至26周的安慰劑對照單葯治療試驗以及16周至24周的合併用藥治療試驗中，本品組患者因藥物不良事件而退出試驗的發生率為4.5%，對照組的發生率為5.8%。本品治療組中導致患者退出試驗的不良事件發生率(1.5%)低於安慰劑組(3.0%)，而導致退出試驗的最常見不良事件是與血糖控制不良有關。

在PROactive試驗中，患者因不良事件退出試驗的發生率在本品組和安慰劑組分別為9.0%和7.7%。充血性心力衰竭是最常見的導致患者退出試驗的嚴重不良事件，其中本品組患者因該不良事件退出試驗的發生率是1.3%，而安慰劑組的發生率是0.6%。

常見不良事件：16周至26周單葯治療試驗

三項16周至26周安慰劑對照單葯治療的臨床試驗中，報道的常見不良事件發生率和類型見表1。表中列出了發生率＞5%以及在本品組比安慰劑組更常見的不良事件。這些不良事件和本品給藥劑量無關。

常見不良事件：16周至24周合併用藥治療試驗

本品與磺脲類藥物合併用藥的治療臨床試驗中，報道的常見不良事件發生率和類型見表2。表中列出了發生率＞5%以及在本品最高劑量組中更常見的不良事件。

24周非對照雙盲試驗，報道發生率＞5%以及發生率在本品45mg+磺醯脲類藥物組高於本品30mg+磺醯脲類藥物組的不良事件

注意：外周水腫、全身泛髮型水腫、凹陷性水腫和液體瀦留這幾個術語均按”水腫”統一進行匯總。

本品與磺脲類藥物合併用藥的臨床試驗中，報道的常見不良事件發生率和類型見表3。表中列出了發生率＞5%以及在本品最高劑量組中更常見的不良事件。

注意：外周水腫、全身泛髮型水腫，凹陷性水腫和液體瀦留這幾個術語均按“水腫”統一進行匯總。

本品與胰島素合併用藥的臨床試驗中，報道的常見不良事件發生率和類型見表4。表中列出了發生率＞5%以及在本品最高給藥劑量中更為常見的不良事件。

注意：外周水腫、全身泛髮型水腫、凹陷性水腫和液體瀦留這幾個術語均按“水腫”統一進行匯總。

PROactive試驗中報道的常見不良事件和類型見表5。表中列出了發生率＞5%以及在本品組比安慰劑組更常見的不良事件。

患者平均隨訪期為34.5個月。

充血性心力衰竭：16周至24周與磺脲類藥物合併用藥臨床試驗期間，16周至24周與胰島素臨床試驗期間以及16周至24周與二甲雙胍臨床試驗期間，與充血性心力衰竭有關的不良事件發生率見表6。未發生致死性不良事件。

併發充血性心力衰竭(NYHA分級為Ⅱ級或Ⅲ級早期)的2型糖尿病患者被隨機分組，按雙盲原則分別服用24周的本品或格列苯脲，其中本品每日劑量是30mg至45mg(n=262)，而格列苯脲每日劑量是10mg至15mg(n=256)。本試驗中，和充血性心臟衰竭有關的不良事件發生率概況見表7。

心血管安全性：在PROactive試驗中，5238名合併大血管病變病史的2型糖屎病患者被隨機分組，在進行標準化護理的基礎上，分別接受本品(N=2605)或安慰劑(N=2633)治療，其中本品治療組中一日給藥劑量可通過遞增法逐漸增加至45mg。幾乎所有患者(95%)都同時服用了心血管藥物治療(如，β-阻滯劑、ACE抑製劑、血管緊張素2受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽類，利屎劑、阿司匹林、他汀類藥物和氯貝特)。在基線時，患者平均年齡62歲，平均糖尿病病程9.5年，平均HbAlc是8.1%。平均隨訪時間是34.5個月。

該研究的主要研究目的是考察本品對具有大血管事件發病高風險的2型糖尿病患者的死亡率和大血管事件發生率的影響。主要療效變數為心血管複合終點中任何事件的首次發生時間，心血管複合終點事件包括全因死亡、非致死性心肌梗塞（MI） （包括靜息心肌梗塞）、卒中、急性冠狀動脈綜合症、心臟介入(包括冠狀動脈搭橋術或經皮冠狀動脈介入)、踝關節以上主要下肢大血管切斷以及下肢的旁路手術或血管再造術。本品組中的514名患者(19.7%)以及安慰劑組中的572名患者(21.7%)至少發生了一次不良事件(危險比0.90；95%置信區間：0.80，1.02：p=0.10)。

該試驗進行3年時，本品組和安慰劑組之間在首次發生心血管系統不良事件方面，沒有出現有統計學意義的差異，但同時發現本品組死亡率或總體大血管不良事件發生率並未增加。主要試驗終點相關的首次發生不良事件的發生率以及各項不良事件的總數見表9。

CABG=冠狀動脈旁路移植術：PCI=經皮介入

體重增加：當本品單用或與其他降糖藥物合併用藥時，會出現給藥劑量相關的體重增加。體重增加的機制未明，但很可能與液體瀦留和脂肪蓄積的聯合作用有關。

表10和表11概括了16周至26周隨機、雙盲單葯治療試驗和16至24周與其他藥物合併用藥治療試驗，以及PROactiveivt驗中，本品組和安慰劑組的體重變化情況。

注意：本品和安慰劑暴露時間的中位數為2.7年。

水腫：服用本品發生的水腫會隨著停用本品而可逆性好轉。水腫通常不需要入院治療，除非同時出現了充血性心力衰竭。本品臨床研究期間，水腫的發生頻率和類型見表12。

注意：外周水腫、全身泛髮型水腫，凹陷性水腫和液體瀦留這幾個術語均按“水腫”統一進行匯總。

注意：外周水腫，全身泛髮型水腫、凹陷性水腫和液體瀦留這幾個術語均按“水腫”統一進行匯總。

肝功能影響：迄今為止，在本品對照性臨床試驗資料庫中尚無證據表明本品會誘導肝毒性。特殊設計的一項隨機、雙盲，歷時3年的試驗，用以對比ACTOS和格列苯脲血清ALT升高至正常上限三倍的發生率，此時的基礎治療為二甲雙胍和胰島素聯合用藥。在試驗開始的48周內每8周檢查一次，隨後在每12周檢查一次。本品組和格列苯脲組分別有3/1051(0.3%)例患者和9/1046(0.9%)例患者的ALT值大於正常參考上限值的三倍。迄今為止，在本品對照性臨床試驗數據中，沒有一例本品組患者發生血清ALT大於參考值上限的三倍或總膽紅素大於參考值上限的兩倍，也無患者出現重度藥物誘導性的相互疊加肝損害。

低血糖：在本品臨床試驗中，低血糖不良事件是由研究人員根據臨床判斷結果上報的，而無需末梢血糖檢查確診。

在16周與磺脲類藥物合併用藥臨床試驗中，報道的本品30mg組的低血糖事件發生率是3.7%，而安慰劑組為0.5%。在16周與添加胰島素合併用藥臨床試驗中，報道的本品15mg組的低血糖事件發生率是7.9%，本品30mg組為15.4%，而安慰劑組為4.8%。

在24周與磺脲類藥物合併用藥臨床試驗和24周與胰島素合併用藥臨床試驗中，本品45mg組所報道的低血糖事件發生率要高於本品30mg組，在兩個試驗中分別為(15.7%vs.13.4%)和(47.8%vs.43.5%)。

在這四項試驗中，24周與胰島素合併用藥臨床試驗內的本品30mg組有3例患者因低血糖入院(0.9%)。另外有14例患者報道發生了不需要入院治療的重度低血糖(指的是患者日常活動受到明顯影響的低血糖事件)。這些患者接受了本品45mg與磺脲類藥物合併用藥治療(n=2)或本品30mg或本品45mg與服胰島素合併用藥治療(n=12)。

膀胱腫瘤：在歷時2年的致癌性研究中發現，雄性大鼠膀胱內存在腫瘤。在兩項歷時3年的臨床試驗中，服用本品的患者，有16/3656（0.44%）發生了膀胱癌，而未服用本品的患者，有5/3679(0.14%)發生了膀胱癌。排除了暴露於試驗用藥后不足一年即確診膀胱癌的患者后，本品組和安慰劑組被確診膀胱癌的患者分別有6例(0.16%)和2例(0.05%)。因發生膀胱癌不良事件病例數過少，所以不能確定膀胱癌與本品之間存在因果關係。

黃斑水腫：有國外上市后的報道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發生或加重(糖尿病)黃斑水腫並伴有視力下降，但發生頻率非常罕見。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關係。如患者出現視力下降，醫生應考慮是黃斑水腫的可能性。糖屎病患者應定期接受眼科醫師的常規眼科檢查。除此之外，無論糖屎病患者正在接受治療或存在其它體格檢查異常，只要出現任何一種視物癥狀就應迅速接受眼科醫生檢查。

骨折：在國外的一項關於2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的隨機臨床試驗中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發生率增加。在平均為期34.5個月的隨訪過程中，吡格列酮組的女性患者骨折發生率為5.1%（44/870），而安慰劑組僅為2.5%（23/905）。這個差異在治療開始一年後就出現了，並在整個研究過程中持續存在。女性患者所發生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發生率為1.7%(30/1735)，與安慰劑組的2.1%(37/1728)比較沒有明顯增加。使用吡格列酮治療的患者，尤其是女性患者，要考慮到骨折的風險，並依據目前的護理標準注意評估和維持骨骼健康。

(對下述患者禁用)

⑴ 心力衰竭或有心力衰竭病史的患者

[在動物研究中，伴隨循環血漿容量的增加有可能出現代償性變化而引起心臟重量增加。有臨床病例報道出現心力衰竭或加重心力衰竭]

⑵ 嚴重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前，或1型糖尿病患者。

[必須用靜脈輸液及胰島素迅速糾正高血糖。]

⑶ 嚴重肝功能障礙的患者

[本品主要在肝臟進行代謝，有可能引起蓄積。]

⑷ 嚴重腎功能障礙的患者

⑸ 嚴重的感染症，手術前後，或嚴重創傷的患者

[有必要注射胰島素以控制血糖，因而不適合給予本品。]

⑹ 對本品成分有過敏史的患者

⑺ 孕婦或有可能妊娠的婦女

(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項)。

一般

鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發揮降糖作用，故不應用於Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治療。

低血糖症：當患者聯合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其他口服降糖葯時，有發生低血糖症的風險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。

排卵：絕經期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結果之一，這些患者如不採取有效避孕措施，則有懷孕的風險。

血液學：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標降低了2%到4%。這一變化主要出現在治療開始的4到12周時，之後基本保持平穩。這些變化可能與血漿容積增加有關，在血液學方面無重要的臨床意義（參見【不良反應】，實驗室異常，血液學）。

水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應謹慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發生輕到中度水腫（參見【不良反應】） 。

心臟：在臨床前的試驗中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負荷增加引起的心臟肥大。有334名2型糖尿病患者參加、為期6個月的安慰劑對照研究和有至少350名2型糖尿病的長期（1年或以上）開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質量指數無顯著增加，平均心臟指數無顯著降低。

在排除了按照紐約心臟病學協會（NYHA）標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人後，在臨床試驗中未見與容量增加有關的嚴重心臟不良反應（如充血性心力衰竭等）。在鹽酸吡格列酮臨床試驗中，不包括以NYHA標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人。對於NYHA標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。

對肝臟的影響：曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質特異的肝毒性。上市后的臨床應用中，曾報道過罕見的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人對照臨床試驗中，與安慰劑相比，曲格列酮組具有臨床意義的肝酶升高（ALT超過3倍正常上限）更多見，還報道了很少見的可逆性黃疸病例。

在世界範圍內的臨床研究中，共有超過4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床研究中，超過2500名2型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結果未發現有藥物引起的肝毒性和ALT升高。

在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793名安慰劑治療病人中共有2名（0.25%）出現過ALT超過正常上限3倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人ALT的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關。

儘管無臨床數據顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結構上相似，而後者有體質特異性的肝毒性，並曾有罕見病例出現肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規模更大、持續時間更長的臨床對照試驗，會有上市后的臨床數據，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應測定血清ALT（丙氨酸轉氨酶）水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之後此項檢查也應定期進行。當有癥狀提示病人肝功能異常，如：噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時，也應進行肝功能測定，是否繼續鹽酸吡格列酮治療，應在實驗室測定基礎上進行臨床判斷。如出現黃疸，應停葯。

如病人有活動性肝病的證據或ALT水平超過正常上限2.5倍，不應服用鹽酸吡格列酮治療。在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之間）的病人，應加以評估，判斷肝酶升高的進程。對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續都應謹慎，應進行適當的臨床隨訪，包括更頻繁的肝酶監測。如血清轉氨酶水平再升高（ALT超過2.5倍正常上限），肝功能檢查應更頻繁，直到肝酶水平恢復正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限，應儘快重複檢驗。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現黃疸，鹽酸吡格列酮治療應中止。

對於使用曲格列酮時出現過肝臟問題、肝功能異常或黃疸的病人，目前尚無數據說明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時出現黃疸的病人不應使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。

實驗室檢查

為監測血糖對鹽酸吡格列酮的反應，應定期測定FBG和HbAIC。

所有病人在開始治療前及治療中均應定期進行肝酶監測（參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響和【不良反應】，實驗室異常，血清轉氨酶水平）。

病人宣教

對病人進行如下宣教是很重要的。病人應堅持飲食控制，定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應激，如發熱、外傷、感染、手術等期間，治療可能需要調整，應提醒病人及時諮詢。

應告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每兩個月進行一次，以後也要定期進行。應告知病人，有無法解釋的噁心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應及時就醫。

應告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進餐無關。如漏服，次日不應加倍服藥。

當與胰島素或其他口服降糖葯聯合應用時，會有發生低血糖的風險，以及其癥狀、治療和易導致低血糖發生的情況均應向病人及親屬說明。

對於絕經期前無排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始，有可能需考慮採取避孕措施。

妊娠類型C。在器官發生過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基於毫克/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達30毫克/千克/日和以上（基於毫克/米2，約相當於10倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產和胚胎毒性（表現為種植后流產增加，發育延遲和出生體重下降）。在大鼠的後代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達160毫克/千克（基於毫克/米2，約相當於人最大推薦口服劑量的40倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基於毫克/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時，其後代體重下降，出現出生后發育遲緩。

在女性方面，尚無足夠且控制良好的研究。只有當對胎兒潛在的好處超過潛在風險時，才應在孕期使用鹽酸吡格列酮。

因為現有數據強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡率升高相關，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。

哺乳期母親

在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因為許多藥物可分泌入乳汁，母乳餵養的婦女不應使用鹽酸吡格列酮。

兒童用藥：

兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全、有效尚無定論。

老年用藥：

在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500名病人年齡在65歲或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別。

對兒童用藥的安全性尚未確立(沒有臨床經驗)。

老年人通常生理機能減退，應小心給葯，例如從1日1次15mg開始用藥，嚴密觀察病程中是否發生不良反應。

與年輕受試者相比，健康老年受試者吡格列酮血葯濃度峰值無顯著差異，但AUC值大約增加了21%。與年輕受試者相比（約7小時）。這些變化並未達到被認定為有臨床相關性的程度。

口服避孕藥：同時應用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔諾酮的口服避孕藥時，二者的血漿濃度都會降低約30%，這可能會使避孕作用消失。同時應用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的葯代動力學評價尚未進行。所以，對於同時使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕應更謹慎。

格列吡嗪：對於健康受試者，同時應用鹽酸吡格列酮(45毫克1次/日)和格列吡嗪(5.0毫克1次/日)共7日，未改變格列吡嗪的穩態葯代動力學指標。

地高辛：對於健康受試者，同時應川鹽酸吡格列酮（45毫克1次／日）和地高辛（0.25毫克1次／日）共7日，未改變地高辛的穩態葯代動力學指標。

華法令：對於健康受試者，同時應用鹽酸吡格列酮(45毫克1次/日)和華法令，未改變華法令的穩態葯代動力學指標。而且，接受長期華法令治療的病人，服用鹽酸吡格列酮不會對凝血酶原時間產生有臨床意義的影響。

二甲雙胍：對於健康受試者服用7日鹽酸吡格列酮(45毫克1次/日)后，再同時予二甲雙胍(1000毫克)和鹽酸吡格列酮(45毫克)，未改變二甲雙胍的單劑葯代動力學指標。

吡格列酮的代謝需細胞色素P450的CYP3A4同功形式。需此酶代謝的藥物還有：紅黴素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙必利、腎上腺皮質激素、環孢素、HMG-CoA還原酶抑製劑、tacrolimus、三唑侖、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進行特定的、正式的葯代動力學試驗。

在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝（參見【葯代動力學】代謝）。由於尚需收集更多數據，同時服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應更頻繁的評估血糖控制。

在對照的臨床試驗中，出現了一例病人服用鹽酸吡格列酮過量。一男性患者以120毫克/日的劑量服用了4天，之後的7天里，用藥劑量達180毫克/日。他說，這期間未出現任何臨床癥狀。

當出現服藥過量時，應根據患者臨床癥狀、體征進行適當的支持治療。

據國外文獻報道

單葯治療

在美國，為評價鹽酸吡格列酮單葯治療2型糖尿病的效果，曾進行了三個隨機雙盲對照研究，治療持續時間為16到26周。這些研究對照了鹽酸吡格列酮（最高劑量45毫克 1次/日）和安慰劑的效果，共研究了865個病人。

在一個持續26周、不同劑量的研究中，408名2型糖尿病病人隨機分成5組，分別接受1次/日的7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療。曾進行的降糖治療在雙盲試驗開始前8周即停止了。在試驗結束時，15毫克、30毫克和45毫克鹽酸吡格列酮治療組在HbA1C和空腹血糖（FBG）等指標上，與安慰劑組相比有顯著差異。圖-1顯示了此26周研究中，全部參加研究者隨時間變化的FBG和HbA1C指標情況。

表-2顯示了全部參加研究者的HbA1C和FBG值。

+ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 與安慰劑相比，P≤0.050。

研究對象中，包括未經過任何降糖治療的病人（未治療31%）和選入時在接受治療的病人（曾治療 69%）。表-3顯示了未治療和曾治療亞組的數據。在雙盲治療前，所有病人都接受了8周的清洗/預備期。預備期中，未治療組HbA1C和FBG值從篩查到基線測定時無明顯變化；而曾治療組在清洗期中血糖控制不佳，HbA1C和FBG升高。

雖然與基線測定對比，曾治療組接受鹽酸吡格列酮治療的大多數病人HbA1C和FBG降低了，但在不少病人中，此二值在試驗結束未降回到篩查時的水平。此試驗的設計限制了對由其他治療直接轉入鹽酸吡格列酮治療病人的評價。

* 針對基線、抽樣中心進行的調整。

在一項持續24周的研究中，260名患2型糖尿病的病人被隨機分入兩個劑量漸增鹽酸吡格列酮治療組之一，或分入模擬劑量漸增的安慰劑組。此前的降糖治療均在雙盲期開始前6周停止。在第一個鹽酸吡格列酮治療組中，患者接受了7.5毫克 1次/日的初始治療，4周后，劑量增至15毫克 1次/日，再過4周后，增至30毫克 1次/日並延續到研究結束（共16周）。在第二個鹽酸吡格列酮治療組，患者的初始治療為15毫克 1次/日，劑量增加情況同第一組。在結束時，與安慰劑組相比，在HbA1C和FBG上，鹽酸吡格列酮治療產生了統計學上顯著的改善（參見表-4）。

表-4 在一持續24周、安慰劑對照、劑量漸增研究中心的血糖參數

+ 劑量增至的最終值

++ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 與安慰劑相比，P≤0.050。

對於未接受過降糖治療的病人（24%），篩查時HbA1C均值為10.1%，FBG均值為238毫克/分升。在基線測定時，HbA1C均值為10.2%，FBG均值為243毫克/分升。與安慰劑相比，劑量漸增至30毫克和45毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbA1C均值分別由基線降低了2.3%和2.6%，使FBG均值分別降低了63毫克/分升和95毫克/分升。

在一持續16周的研究中，197位2型糖尿病病人被隨機分入1次/日的30毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療組。此前的降糖治療在雙盲期開始前6周全部中斷。在結束時，與安慰劑相比，在HbA1C和FBG指標上，30毫克鹽酸吡格列酮治療產生了有統計學顯著性的改善。

++ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 與安慰劑相比，P≤0.050。

對於未接受過降糖治療的病人（40%）篩查時，HbA1C均值為10.3%，FBG均值為240毫克/分升。基線測定時，HbA1C均值為10.4%，FBG均值為254毫克/分升。與安慰劑相比， 30毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbA1C均值由基線降低了1.0%，使FBG均值降低了62毫克/分升。對於之前接受過降糖治療的病人（60%），在篩查時，以前的治療就中斷了。篩查時，HbA1C均值是9.4%，FBG均值是216毫克/分升。在基線測定時，HbA1C均值是10.6%，FBG均值是287毫克/分升。與安慰劑相比， 30毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbA1C均值由基線下降了1.3%，FBG均值降低了46毫克/分升。在研究結束時，不少試驗前曾接受過治療的患者，HbA1C和FBG值未降回到篩查時水平。

聯合治療

為評價對於用磺脲、二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖（HbA1C≥8%）的2型糖尿病病人，對鹽酸吡格列酮的治療效果，進行了三個持續16周、隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗。試驗前的降糖治療或為單葯或為聯合用藥。

在一個聯合治療研究中，共有560名2型糖尿病病人，試驗前，他們或單用一磺脲類或用一磺脲類和另一降糖葯治療。他們被隨機分入1次/日的15毫克、30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組，接受治療。研究期間，他們繼續使用原來的磺脲類治療，除磺脲類外的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與磺脲合用使HbA1C均值明顯降低，達0.9%（15毫克組）和1.3%（30毫克組）。與安慰劑相比，FBG均值降低了39毫克/分升（15毫克組）和58毫克/分升（30毫克組）。無論患者使用的磺脲劑量是低、中或高（<50%，50%或>50%最高建議用量），鹽酸吡格列酮和磺脲聯合使用都可發揮治療效果。

第二個聯合治療研究包括328名2型糖尿病患者，實驗前，他們或單用二甲雙胍或用二甲雙胍和另一降糖葯。他們被隨機分入1次/日的30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療，並繼續使用二甲雙胍治療，除二甲雙胍外，以前的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與二甲雙胍合用可使HbA1C均值顯著降低達0.8%，使FBG均值降低達38毫克/分升。無論患者使用的二甲雙胍劑量是低或高（<2000毫克/日或≥2000毫克/日），鹽酸吡格列酮和其聯合使用均可發揮治療效果。

第三個聯合治療研究包括566名2型糖尿病患者，實驗前，他們或接受中位數60.5單位/日的胰島素治療，或合用另一降糖葯。他們被隨機分入1次/日的15毫克、30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療。除胰島素繼續使用外，以前的其他降糖葯均不再使用。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮和胰島素合用使HbA1C均值（15毫克組：0.7%；30毫克組：1.0%）和FBG均值（15毫克組：35毫克/分升；30毫克組：49毫克/分升）均明顯降低。無論患者使用的胰島素劑量是低、是高（<60.5單位/日，或≥60.5單位/日），鹽酸吡格列酮與胰島素合用都可發揮治療效果。

藥理作用

本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病葯，為高選擇性過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調節胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用。

毒理研究

重複給葯毒性：小鼠（100mg/kg）、大鼠（≥4mg/kg）和犬（3mg/kg）經口重複給予本品（按體表面積折算，分別相當於臨床推薦最大劑量的11、1和2倍），均發現心臟增大。在大鼠經口給葯1年的試驗中，160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當於臨床推薦最大劑量的35倍）組動物發生明顯的心臟功能衰竭，從而導致與給葯相關的動物提前死亡。猴口服本品劑量≥8.9mg/kg（按體表面積折算，分別相當於臨床推薦最大劑量的4倍）13周，也發現心臟增大，但給葯52周，劑量達32mg/kg（按體表面積折算，相當於臨床推薦最大劑量的13倍）卻未見心臟增大。

遺傳毒性：Ames試驗、哺乳動物細胞正向基因突變試驗（CHO/HPRT和AS52/XPRT）、CHL細胞體外細胞遺傳學試驗、非程序性DNA合成試驗和體內微核試驗結果為陰性。

生殖毒性：在交配前及整個妊娠期，每日經口給予本品劑量達40mg/kg/日（按體表面積折算，相當於臨床推薦最大劑量的9倍），對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。在器官形成期經口給葯，大鼠劑量達80mg/kg、家兔達160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當於臨床推薦最大劑量的17和40倍），均未見致畸性。大鼠經口給藥劑量≥40mg/kg/日，可見分娩延遲和胚胎毒性，表現為著床后丟失率增加、發育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見毒性反應。家兔經口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠後期和授乳期經口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠後期和授乳期經口給藥劑量≥10mg/kg（按體表面積折算，相當於臨床推薦最大劑量的2倍），仔鼠出生后發育延遲（體重下降）。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。

本品能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳中是否分泌本品尚不清楚。由於許多藥物通過人乳排泄，故哺乳婦女不應使用本品。

致癌性：用雌、雄大鼠進行了一項為期2年的致癌性試驗，經口給藥劑量達63mg/kg/日（按體表面積折算，相當於臨床推薦最大劑量的14倍），結果顯示，除膀胱外，其它器官未出現給葯所致的腫瘤。給藥劑量≥4mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時，在雄性大鼠體內發現良性和/或惡性過渡性細胞腫瘤。這些結果與人之間的相關性尚不清楚。用雌、雄小鼠進行了為期2年致癌性試驗，經口給藥劑量達100mg/kg/日（按體表面積折算，相當於臨床推薦最大劑量的11倍），結果任何器官均未出現因給葯所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名患者進行的尿細胞學前瞻性評價中，未發現膀胱腫瘤。

據國外文獻報道：

1次/日口服給葯24小時后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產物）血清濃度仍比較高。7天內，吡格列酮和總吡格列酮達到穩態血清濃度。穩態時，吡格列酮的兩個有藥理活性的代謝產物，代謝產物Ⅲ（M-Ⅲ）和Ⅳ（M-Ⅳ），血清濃度達到或超過吡格列酮的水平。在健康志願者和2型糖尿病人中，吡格列酮佔總吡格列酮峰濃度的30%～50%，占血清濃度-時間曲線下面積（AUC）的20%～25%。

分別給葯15毫克/日及30毫克/日，吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度（Cmax）、AUC和谷血清濃度（Cmin）均成比例增加。而以60毫克/日給葯時，吡格列酮和總吡格列酮的增長略低於此比例。

吸收：口服給葯后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測到吡格列酮，2小時后達到峰濃度。食物會將峰濃度時間推遲到3～4小時，但不改變吸收率。

分佈：單劑給葯后吡格列酮的平均表觀分佈容積（Vd/F）是0.63+0.41(平均值+標準差)升/千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結合率很高（>99%），主要結合於血清白蛋白，也與其它血清蛋白結合，但親和力低。代謝物M-Ⅲ和M-Ⅳ與血清白蛋白的結合率也很高（>98%）。

代謝：吡格列酮通過羥基化和氧化作用代謝，代謝產物也部分轉化為葡萄糖醛酸或硫酸結合物。在2型糖尿病動物模型中，代謝產物M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和M-Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產物）均有藥理活性。在多次給葯后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有M-Ⅲ和M-Ⅳ。穩態時，在健康志願者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的30%～50%和總AUC的20%～25%。

當與表達人的P450或人肝微粒體一起孵育時，吡格列酮主要形成M-Ⅳ，也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代謝中，細胞色素P450的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分佈在肝外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時，酮康唑可抑制達85%的吡格列酮經肝代謝。與人P450肝微粒體孵育時，吡格列酮並不抑制P450活性。尚未進行人體內的研究確定吡格列酮是否可誘導CYP3A4生成。

排泄和清除：空腹給葯后，約相當於15%到30%劑量的吡格列酮在尿中出現。排泄藥物主要是代謝產物及其結合物，而腎對吡格列酮的清除可忽略。據研究，大部分口服藥以原形或代謝產物形式排泄入膽汁，並從糞便清除。

吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3～7小時和16～24 小時。計算出的吡格列酮表觀清除率（CL/F）為5～7升/小時。

特殊人群：

腎功能不全：在中度（肌酐清除率30-60毫升/分鐘）至重度（肌酐清除率<30毫升/分鐘）腎功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無須調整（參見【用法用量】，最大推薦用量）。

肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45%，而平均AUC值不變。

如患者有活動性肝疾病的臨床證據或血清轉氨酶（ALT）水平超過正常高限的2.5倍時，不應用鹽酸吡格列酮治療（參見【主要事項】，對肝臟的影響）。

老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長。這些變化沒有什麼重要的臨床意義。

兒童：尚無兒童的葯代動力學數據。

性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。無論單葯，還是與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對照臨床試驗中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1C（HbA1C）基線濃度的降低，女性比男性大一些（HbA1C均值的差別平均為0.5%）。為達到良好血糖控制，治療應個體化，但無須僅就性別差別而進行劑量調整。

種族：尚未獲得不同種族的葯代動力學數據。

15mg∶7片/盒(鋁塑泡罩包裝，7片/板，1板)

30mg∶7片/盒(鋁塑泡罩包裝，7片/板，1 板)

進口藥品註冊標準JX20010100