美洛昔康片
處方葯
美洛昔康
化學名稱：4-羥基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）-2H-1，2-苯並噻嗪-3-甲醯胺-1，1-二氧化物。
化學結構式：
分子量：351.39
本品為淡黃色片。
- 骨關節炎癥狀加重時的短期癥狀治療。
- 類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的長期癥狀治療。
7.5mg
口服。
- 骨關節炎癥狀加重時：一次1片，一日1次，如果癥狀沒有改善，需要時，劑量可增至一次2片，一日1次；每片7.5mg。
- 類風濕性關節炎和強直性脊柱炎：一次2片，一日1次，根據治療后反應，劑量可減至一次1片，一日1次；每片7.5mg(參見“特殊人群”)。
每日劑量不得超過15mg/天。
每天的總劑量應一次性服用，用水或其它流體與食物一起送服。
特殊人群
老年患者和發生不良反應危險性增加的患者；
對老年患者，類風濕性關節炎和強直性脊柱炎長期治療的推薦劑量為7.5mg/天。發生不良反應危險性增加的患者的起始劑量為7.5mg/天。
腎功能不全的患者：
嚴重腎衰竭需透析的患者，劑量不應超過7.5mg/天。
輕度和中度腎功能不全的患者無需調整劑量(如患者肌酐清除率大於25ml/分鐘)。
嚴重腎衰竭無需透析的患者，參見[禁忌]。
肝功能不全的患者：
輕度和中度肝功能不全的患者無需調整劑量。
嚴重肝功能不全的患者，參見[禁忌]。
兒童：
本品不得用於15歲以下兒童。美洛昔康有其它劑型，可能適用。
a)總論
以下報導的一些不良反應可能與使用美洛昔康有關。下面列出的頻率是在臨床試驗中得到的，沒有調查相應的因果關係。這些信息是基於對3750個患者進行的超過18個月的臨床試驗得到的，患者每日口服美洛昔康片劑或膠囊劑量為7.5或15mg(治療用藥的平均時間為127天)。包括本產品上市后收到的可能與美洛昔康的使用相關的不良反應報告。
用以下慣例表示不良反應的發生幾率：
非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；
少見(≥1/1000，<1/100)：罕見(≥1/10000，<1/1000)；
非常罕見(<1/10000)。
b)不良反應
血液和淋巴系統失調：
常見：貧血。
少見：血細胞計數失調、白細胞減少、血小板減少、粒細胞缺乏症（參見c部分）。
免疫系統失調：
罕見：過敏性/過敏樣反應。
精神失調：
罕見：情緒障礙、失眠和做惡夢。
神經系統失調：
常見：輕微頭暈、頭痛。
罕見：混亂。
眼部失調：
罕見：視力障礙包括視力模糊。
心臟失調：
少見：心悸。
血管失調：
少見：血壓升高、潮紅。
呼吸道、胸廓和縱膈系統失調：
胃腸道的：
常見：消化不良、噁心和嘔吐癥狀、腹痛、便秘、脹氣、腹瀉。
肝膽系統失調：
少見：短暫的肝功能指標異常(如轉氨酶或膽紅素升高)。
罕見：肝炎。
皮膚和皮下組織失調：
常見：瘙癢、皮疹。
少見：蕁麻疹。
腎臟和泌尿系統失調：
少見：腎功能指標異常(如血清肌酐或尿素升高)。
罕見：腎衰。
全身系統；
常見；水腫包括下肢水腫。
c)關於個別特異性的嚴重的和/或可能發生的不良反應
個別報導患者使用美洛昔康和其它有潛在骨髓毒性的藥物后出現粒細胞缺乏症。
以下情況，禁用本品：
- 妊娠或哺乳者(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)；
- 活動性消化性潰瘍患者或有消化性潰瘍再發史的患者；
- 嚴重肝功能不全者；
- 非透析性嚴重腎功能不全者；
- 胃腸道出血。腦出血或其它出血症的患者；
- 嚴重的未控制的心衰。
- 有食管炎、胃炎和/或消化性潰瘍患者在開始使用本品時應先確保治癒這些疾病。有這類病史的患者使用美洛昔康應定期注意這些疾病的複發可能。
- 與使用其它的非類固醇抗炎葯一樣，胃腸道出血或潰瘍/穿孔可在本品治療的任何時期出現，個別情況下是致命的，可伴或不伴先兆癥狀，患者可有或無嚴重的胃腸道疾病史。對老年患者胃腸道出血或潰瘍/穿孔的後果更為嚴重。
- 若出現消化性潰瘍或胃腸道出血應停止使用本品。
- 已知非類固醇抗炎藥包括美洛昔康可能會引起嚴重皮膚不良反應和嚴重的有生命威脅的過敏反應(如過敏性反應)。在這些情況下，應停止使用本品並進行仔細觀察。
- 與使用大部分其它非類固醇抗炎葯一樣，偶有報道血清轉氨酶升高、血清膽紅素升高或其它肝功能參數升高者，包括血清肌酐和血尿氮及其它實驗室檢查異常。大部分情況只是短暫的和輕微的異常。如果這一異常為顯著的或持續的，應停用本品並進行追蹤檢查。
- 使用非類固醇抗炎葯可能導致鈉、鉀和水瀦留以及影響利尿劑的促尿鈉作用，使心衰或高血壓患者癥狀加重。
- 非類固醇抗炎葯對在維持腎灌注中起支持作用的腎前列腺素的合成有抑制作用。對於腎血流和血容量減少的患者，使用非類固醇抗炎葯可能使潛在的腎衰出現失代償障礙。然而，停止使用非類固醇抗炎葯治療后恢復到治療以前的狀態。這一風險可能與下列患者有關：老年患者、充血性心臟衰竭患者、肝硬變患者、腎病綜合征患者或腎衰患者及使用利尿治療的患者、以及因做大外科手術而導致血容量減少的患者。在治療初期對上述患者的利尿容量和腎功能應仔細監控。
- 老年患者、虛弱或衰弱患者對副作用的耐受通常會差些，對這些患者應仔細監視。與使用其它非類固醇抗炎葯一樣，在對更易遭受腎、肝或心臟功能損傷的老年患者進行治療時應該注意。
- 即使沒有得到滿意的治療效果也不能超過每日最大推薦劑量或在治療中加入另外一種非類固醇抗炎葯，因為這會增加毒性作用而療效未必增加。如果治療若干天后癥狀沒有改善，應重新評價治療效果。
- 美洛昔康，和其它非類固醇抗炎葯一樣，可能會掩蓋基礎感染性疾病的癥狀。
- 使用美洛昔康，和任何已知抑制環氧合酶/前列腺素合成的藥物一樣，可能會損傷生育力，因此準備受孕的婦女不推薦使用本品。對受孕困難或正接受不孕檢查的婦女，應停用美洛昔康。
對駕駛和操作機器能力的影響
沒有就駕駛和操作機器能力的影響進行專門的研究。根據其藥效學特性和已報導的藥物不良反應，美洛昔康對此能力應沒有或幾乎沒有影響。然而，如果出現視覺障礙或嗜睡，眩暈或發生其它中樞神經系統障礙，建議避免駕駛和操作機器。
孕婦
- 動物試驗中對胚胎的致死劑量高於臨床劑量；
- 建議在妊娠的前六個月中不要服用美洛昔康；
- 在妊娠的末三個月，所有的前列腺素合成抑製劑會對胎兒產生心肺(肺高壓伴動脈導管早閉)和腎臟毒性或抑制子宮的收縮。對子宮的這種作用與動物難產和分娩延遲幾率的增加有關。因此妊娠末三個月絕對禁止使用非類固醇抗炎葯。
哺乳期婦女
非類固醇抗炎葯進入母親的乳汁。因此哺乳婦女應避免使用非類固醇抗炎葯。
本品不得用於15歲以下兒童。美洛昔康有其它型劑，可能適用。
與青年人相比，老年人的穩定狀態平均血漿清除率略有降低。
對老年患者，類風濕性關節炎和直強性脊柱炎長期治療的推薦劑量為7.5mg/天。
老年患者對副作用的耐受通常會差些，應仔細檢視。
藥效學相互作用：
其它的非類固醇抗炎藥包括水楊酸鹽(乙醯水楊酸≥3g/天)：
同時使用幾種非類固醇抗炎葯可能通過協同作用增加胃腸道潰瘍和出血的可能性。不推薦美洛昔康和其它非類固醇抗炎葯合用。
利尿劑：
用非類固醇抗炎葯治療潛在有使脫水患者出現急性腎衰的可能。使用本品和利尿劑的患者應補充足夠的水，在治療開始前還應監控腎功能。
口服抗凝劑：
溶栓劑和抗血小板藥物：
因為抑制血小板功能和破壞胃十二指腸粘膜，會增加出血的危險。
ACE抑製劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：
非類固醇抗炎葯和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對腎小球濾過有協同抑制作用，當腎功能受影響時癥狀會加重。對於老年患者和或脫水患者，兩者合用由於直接影響腎小球濾過可能引起急性腎衰。在治療開始時應監測腎功能且定期給患者補水。另外，合用會降低ACE抑製劑和血管緊張素Ⅱ受體桔抗劑的抗高血壓效果，導致部分療效喪失(由於前列腺素的血管舒張作用被抑制)。
其它抗高血壓葯(如β受體阻斷劑)：
β受體阻斷劑的抗高血壓作用會降低(由於前列腺素的血管舒張作用被抑制)。
環孢菌素：
通過腎前列腺素介導的作用非類固醇抗炎葯會增加環孢菌素的腎毒性。在合用期間要測定腎功能。對老年患者尤其需要仔細監測腎功能。
宮內避孕裝置：
非類固醇抗炎葯據報導會降低宮內避孕裝置的功效。
曾有一例關於非類固醇抗炎葯降低宮內避孕裝置功效的報導，但需進一步確認。
葯代動力學相互作用
(美洛昔康對其它藥物葯代動力學的影響)
鋰：
非類固醇抗炎葯據報導可增加鋰的血漿濃度(通過抑制腎臟對鋰的排泌)，可能會達到產生毒性的濃度。因此建議非類固醇抗炎葯不與鋰劑合用。
如需合用，建議在開始使用。調節和停用美洛昔康時監控血漿鋰水平。
氨甲喋呤：
非類固醇抗炎葯降低氨甲喋呤從腎小管的分泌從而升高氨甲喋呤的血漿濃度。因此對於接受較高劑量氨甲喋嶺(大於15mg/周)的患者，建議不要合用非類固醇抗炎葯。對於接受較低劑量氨甲喋呤的患者，也應考慮非類固醇抗炎葯和氨甲喋呤的相互作用的可能，特別對於腎功能不全的患者。如果合用，應監控血細胞計數和腎功能。在非類固醇抗炎葯和氨甲喋呤共同用藥的3天內應特別注意，血漿氨甲喋呤濃度可能升高並引起毒性增加。
儘管氨甲喋呤(15mg/周)的葯代動力學沒有因合用美洛昔康受到成比例影響，應考慮到氨甲喋盼的血液毒性可能因合用非類固醇抗炎葯而被放大(見上述)。
葯代動力學相互作用
(其它藥物對美洛昔康葯代動力學的影響)
消膽胺：
通過影響肝腸循環，消膽胺加速美洛昔康的消除，美洛昔康的清除加快50%，半衰期降為13±3小時。這一相互作用有臨床顯著性。同時使用抗酸葯，西咪替丁和地高辛時臨床上沒有觀察到有關葯代動力學的藥物之間相互作用。
非類固醇抗炎葯的急性過量癥狀主要為昏睡、嗜睡、噁心、嘔吐和上腹痛，用支持療法通常可，恢復。可能會發生胃腸道出血。毒性嚴重時可能引起高血壓，急性腎衰、肝功能障礙、呼吸抑制、昏迷、驚厥、心血管系統崩潰和心動停止。有報導服用非類固醇抗炎藥引起過敏樣反應，在過量時可能出現。
非類固醇抗炎葯過量后應對患者進行對症和支持療法。
臨床試驗表明一天三次每次口服4g消膽胺可加速美洛昔康的消除。
藥效學特性
美洛昔康是昔康家族中的一個非類固醇抗炎葯，有消炎、止痛和退熱的性質。
美洛昔康對於所有的標準炎症模型都具有消炎活性。和其它非類固醇抗炎葯一樣，其確切的作用機制尚不清楚。但是所有的非類固醇抗炎葯至少有一個共同的作用機制(包括美洛昔康)：抑制已知的炎症介質前列腺素的生物合成。
臨床前安全性(毒理)資料
臨床前研究表明美洛昔康的毒理特性與應用其它非類固醇消炎藥一樣：胃腸道潰瘍和糜爛，長期毒性研究中兩個動物種屬在高劑量出現腎乳頭壞死。
有不良影響的劑量出現在按mg/kg劑量給葯(人體重75kg)超過臨床劑量(7.5-15mg)5至10倍時。已報導與所有的前列腺素合成抑製劑一樣，胚胎毒性出現在妊娠末期。體內和體外試驗均未顯示任何致突變性。大鼠和小鼠在高於臨床劑量時未發現致癌性。
吸收
美洛昔康經胃腸道能很好地吸收，口服(膠囊)后絕對生物利用度達89%。片劑、口服混懸液與膠囊具有生物等效性。
服用單劑量美洛昔康，最高血漿濃度口服混懸液出現在2小時內，口服固體製劑出現在5-6小時(膠囊和片劑)。服用多劑量，三至五天可進入穩定狀態。每日一次劑量使藥物血漿濃度在一相當小的峰-谷間波動，7.5mg劑量的波動範圍是0.4-1.0μg/ml，15mg劑量的血漿濃度範圍是0.8-2.0μg/ml(分別為穩態時的Cmin和Cmax)。對子穩定狀態時美洛昔康的最高血漿濃度，片劑、膠囊和口服混懸液分別需要5-6小時達到。連續治療一年以上的患者體內藥物濃度和初次進入穩定狀態的患者相似。進食時服用藥物對吸收沒有影響。
分佈
分佈體積小。平均為11升。個體間差異可達到30-40%。
生物轉化
美洛昔康在肝臟徹底生物轉化。在尿中得到四種代謝產物，均沒有藥效學活性。主要代謝產物為5’-羧基美洛昔康(劑量的60%)是由中間產物5'-羥甲基美洛昔康氧化形成的，後者也有較少程度的排出(劑量的9%)。體外試驗顯示CYP 2C9在代謝途徑中起重要作用，而CYP 3A4同工酶的貢獻較少。患者的過氧化物酶活性可能與另外兩個代謝物的形成有關，它們分別占服用劑量的16%和4%。
消除
美洛昔康幾乎完全以代謝物的形式排出，經尿或糞便的排泄量相等。從糞便中排泄的原形藥物少於每日劑量的5%，只有痕量的未改變的原化台物從尿中排出。
美洛昔康從體內排除的平均半衰期是20小時。平均血漿清除率為8ml/min。
線性/非線性
口服或肌注給予治療量7.5mg和15mg美洛昔康，其葯代動力學呈線性。
特殊人群
肝/腎功能不全：
肝功能不全或輕、中度腎功能不全對美洛昔康葯代動力學均無較大影響。對晚期腎衰患者，由於分佈容積增加會導致遊離美洛昔康濃度升高，因此不得超過每日7.5mg劑量(參見【用法用量】)。
老年患者：
與青年人相比，老年人的穩定狀態平均血漿清除率略有降低。
遮光、密封存放於30℃以下環境！
請存放於兒童伸手不及處！
鋁塑板裝，7片/盒，10片/盒。
60個月
WS1-(X-332-2)2003Z