第四代喹諾酮

．吸收 喹諾酮類葯服吸收迅速完，血葯峰濃較，除諾氟沙星和環丙沙星外，其餘藥物的吸收均達給藥量的80%～100%。喹諾酮類可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而

含離食品葯服。

．布 喹諾酮類葯血漿蛋白結合率低，組織和體液中分佈廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內膜的藥物濃度高於血葯濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎症腦膜進入腦脊液達到有效治療濃度。

3．代謝與排泄 喹諾酮類葯少量在肝臟代謝或經糞便排出，大多數主要是以原形經腎

臟排出。

喹諾酮類葯是殺菌劑，對靜止期和生長繁殖期細菌均有明顯作用。即使血葯濃度已降低到無法檢測水平，仍在2～6 h 內對某些細菌有明顯抑制作用，說明有明顯抗菌後效應。

第四代在第三代的基礎上，抗菌譜進一步擴大，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，並具有明顯抗菌後效應。

主要是抑制細菌的DNA 迴旋酶（DNA gyrase），從而干擾細菌的DNA 複製。DNA 迴旋酶是2 個A 亞基和2 個B 亞基組成的四聚體，A 亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B 亞基結合ATP 並催化其水解，使DNA 的前鏈經缺口后移，A 亞基再將此切口封閉，形成DNA 負超螺旋。喹諾酮類藥物則作用於DNA 迴旋酶A 亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細菌DNA 合成，最終導致細菌死亡（見圖35-2）。近年來的研究還表明：① 此類藥物的作用靶位除細菌DNA 迴旋酶外，還包括拓撲異構酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓撲異構酶Ⅳ主要負責將子代的DNA 解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA 解環連而干擾DNA 複製（見圖35-2）。② 在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA 迴旋酶。③ 另有研究認為喹諾酮類還可能與抑制細菌RNA 和蛋白質合成，誘導菌體DNA 錯誤複製等有關。

細菌對喹諾酮類天然耐葯率極低，但後天耐葯卻發展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐葯菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A 基因突變導致DNA 迴旋酶A 亞基與藥物的親和力下降有關。

1．泌尿生殖道感染 用於多種細菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細菌

等引起的單純性、複雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。

2．腸道感染 治療多種細菌如彎麴菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬導致的腹瀉、胃腸炎和

細菌性痢疾，也可有效治療耐葯菌株傷寒、副傷寒和其他沙門菌屬感染及大腸桿菌引起的

旅行性腹瀉。

3．呼吸道感染 常用於肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇

炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的

肺炎和支氣管感染。可替代大環內酯類抗生素用於嗜肺軍團菌和其他軍團菌所致的感染。

左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺

炎。

4．骨骼系統感染 用於革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關節感染。

5．皮膚軟組織感染 用於革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。

6．其他 培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗

血症；也可作為β 內醯胺類治療全身性感染的替代葯。

不良反應均較輕，能被大多數患者所耐受。

1．胃腸道反應 最常見味覺異常、食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常

與劑量有關。

2．神經系統反應 表現為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見；嚴

重時可發生復視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經和幻覺、幻視等精神癥狀，但極少見。

劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶鹼或NSAID 合用易出現，產生機制可能與喹諾酮

類抑制中樞抑制介質GABA 與其受體結合有關，因此，不宜用於有中樞神經系統疾病或病

史（尤其是有癲癇病史）的患者。

3．過敏反應 發生率0.6%。可出現血管神經性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀；偶

見過敏性休克；個別出現光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見。用藥期間應避免陽光直

射。

4．軟骨損害 幼年動物負重關節有損傷，臨床發現兒童用藥后可出現關節疼痛和水腫，

所以不宜用於兒童和孕婦。

5．其他 少數患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停葯后可恢復。藥物可經乳汁

分泌，用藥期間暫停哺乳。

1 抑制咖啡因、口服抗凝血葯和茶鹼類在肝臟的代謝，同服時可增加它們的血葯濃度而引起不良反應。

2 與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸葯合用會減少其從腸道吸收，應避免同服。

3 與茶鹼或非甾體類抗炎鎮痛葯同用，可增加中樞的毒性反應。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。

1 莫西沙星：於1999 年批准用於臨床，有文獻稱為第四代喹諾酮類藥物。口服吸收率為90%，體內分佈較環丙沙星廣，t1/2 為12～15 h。對多數陽性和陰性菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體作用強；對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強於環丙沙星；對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用於治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應少，至今未見嚴重過敏反應，幾乎沒有光敏反應。

2 甲磺酸吉米沙星：具有廣譜抗菌活性的第四代氟喹諾酮類抗菌葯，吉米沙星最突出之處是顯著增強了與靶部位――拓撲異構酶IV的親和力，從而大大改善了抗菌譜，尤其是對G+菌的殺菌力更為顯著，是目前對肺炎鏈球菌活性最高的氟喹諾酮類口服藥物，適應症為治療下呼吸道感染、泌尿道感染的選用藥物之一。另據認為，吉米沙星還可能成為第一個被選用於治療呼吸道感染的一天給葯一次的藥物。它對尿道病原菌包括大腸桿菌和奇異變形菌也有較高療效。LG生命科學有限公司從1993年開始進行氟喹諾酮類藥物的研究，1997年LG生命科學有限公司和英國葛蘭素公司在全球聯合進行臨床研究，2002年6月吉米沙星首先在紐西蘭上市，2002年12月吉米沙星獲得韓國藥品監管部門的批准，在韓國上市，2003年4月3日吉米沙星最終獲得美國FDA的批准在美國上市。目前我國雖然開發公司眾多，但是成功者幾乎沒有，因此開發該品種具有明顯的市場前景。