生物醫學感測技術

根據要檢測的人體生理信息的種類，生物醫學感測器可以分為：物理量、化學量和生物量感測器三大類，如下表所示：

生物醫學感測技術的基礎研究是闡明感測器的分子識別機理與掌握多種器件與材料界面反應過程的細節，前者是提高信噪比的依據，後者是縮短響應時間的關鍵。此外，感測技術又是一門技術科學，要把基礎研究的成果變成產品必須重視工藝革新，各種加工工藝包括精密機械加工、半導體工藝、化學腐蝕以及生物技術等新技術的應用，特別是多學科的交叉與融合。

敏感材料與基質材料相結合構成感測器的核心部件—敏感膜。對於常用的成膜技術，物理感測器是採用半導體中的薄膜、厚膜及分子束外延等技術，化學感測器常用物理吸附及包埋、化學交聯與分子組裝等。在生物感測技術中，多酶體系膜、單克隆抗體膜、介導體膜與單分子成膜技術等發展快速。

美國和歐洲自70年代陸續舉辦的感測器（Transducer）國際大型會議、生物感測器（Biosensors）國際會議以及化學感測器（Chemical Sensors）等國際會議都是每2年舉行一次。國際性感測器專業雜誌有著名的“Biosensors & Bioelectronics”，“Sensors and Actuators A(Physical)、B(Chemical)”以及“IEEE Sensors Journal”等。國際著名綜合性雜誌“Nature”、“Science”以及“Cell”等著名刊物刊載了眾多開創性的生物醫學感測技術論文，生物醫學感測器的專利日漸增多。國內在《中國生物醫學工程學報》、《儀器儀錶學報》、《感測技術學報》、《生物醫學工程學雜誌》、《感測器技術》、《分析化學》、《化學感測器》、《國外分析儀器》等刊物以及全國性的敏感元件與感測器、化學感測器、氣濕敏感測器以及微系統與微納米技術等系列學術會議都報道有大量專業和創新性的生物醫學感測技術論文。

生物醫學感測器及以此類感測器為依託的眾多醫療器械早巳形成規模經濟，曾經被認為是難以實用化的生物感測器，現已有很多種產品進入市場。為了加速生物醫學感測技術的發展，在國際競爭中取得領先地位，工業化國家成立了各種感測技術中心，例如美國的斯坦福大學、麻省理工學院、加州大學伯克利分校等著名大學都設有以感測器為重點的技術中心或實驗室，德國的馬普實驗室、日本東京大學的感測器尖端技術中心、荷蘭Twente大學歐洲感測技術中心以及俄羅斯聖彼得堡大學的化學感測技術實驗室等。

目前在生物醫學感測器的分類上是作為一類特殊的電子（或光學）器件，實際上它比一般的電子或光學器件要複雜得多，這是由它本身的許多特點所決定的。

設計、製作與應用感測器，涉及一系列的科學與技術。以化學感測器為例，設計敏感材料需要涉及量子化學、納米科學等學科。合成這些材料需要熟悉超分子化學、主一客化學、分子篩化學、生物技術等。成膜技術需要理解表面化學、界面物理與分子組裝技術。研製轉換器件需要用到微納電子技術、光電子技術以及精密機械加工技術等。

因為這類感測器的應用對象是人，必須萬無一失。在美國這類感測器用於臨床需經食品與藥物管理局(FDA)正式批准，要求極為嚴格，需要證明長期使用對人體無害、無副作用，用以提供的監測數據應絕對可靠。測量體液的感測器應能抗體液的侵蝕並易於清洗，在體測量或植入式感測器應與組織有良好的生物相容性且能防止排斥反應，所有這些都要求生物醫學感測器具有高穩定性、高可靠性。

高精度的感測器離不開精細的工藝，例如基於微納電子集成技術製成的微納感測器，需要特殊的半導體以及高分子聚合物的加工技術，能在長時間的浸泡中不產生滲漏與變形，敏感膜與器件表面的耦合需要精細的工藝，微納電極的製備需要藉助精密儀器，需要機械方法與化學方法的密切配合。一隻好的感測器既是一項產品，也是一項工藝品。

目前生物醫學感測技術的主要應用領域舉例如圖1所示：

1) 生物醫學圖象：感測器的應用不僅使計算機在生物醫學圖像（超聲、CT、MRI等）的應用變為可能，而且使得計算機輔助圖象處理進入傳統的圖像領域。

2) 便攜診斷儀器（如血壓計、溫度計、血糖儀等）：目前使用廣泛，低成本的商業實用性主要是基於感測器的應用。數據存儲和處理使臨床和測量參數的非固定監控成為可能。

3) 介入式測量：感測器的微型化使血管內的參數（如血壓，溫度，流速）的直接連續監控成為可能，這是臨床診斷新的實用工具。雖然商業產品已經投入到實際應用中，但它們的實用潛力還沒有被完全的開發。生物醫學感測技術通過尋找那些快速探測、高靈敏度和專門化的領域而在公眾健康的提高中起著重要的作用。臨床醫生或病人也需要一種途徑來監控幾種疾病的病人體中的關鍵代謝物的濃度。

4) 血糖、血氧監控：血管內的和經皮的感測器同樣已經商業化了，但是它們的應用實際上還是很有限的。非入侵式的血氧計操作簡單可靠，主要是依靠物理感測器，防止了內科醫師在用前面兩種技術可能產生的傷害和風險。

5) 連續代謝物監控：感測器在人體內連續工作一段時間，提供體液濃度的信息，可用來建立實時反饋控制和治療，重要的突破已經應用到了葡萄糖微透析系統的感測器中。

6) 親和性感測器：近年來最重要的突破是親和性感測器已獲得商業成功。免疫感測器的藥學研究和DNA晶元的遺傳診斷已應用到了活體測試。

圖1 生物醫學感測技術的主要應用領域舉例

使用醫用感測器進行人體信息檢測，有著與其它測量明顯不同的特殊性：無創傷測量和安全、可靠測量等。近年來無創傷測量方法成為重要研究課題。對生物體不造成創傷或僅僅引起輕微創傷的檢測方法稱作無創和微創檢測，這種技術易於被測者接受，特別是在人體或實驗動物活體的原位進行的無創及微創檢測，有利於保持被測對象的生理狀態，有利於進行生理、生化參數的長期和實時監測，因而便於在臨床檢查、監護和康復評價中廣泛應用，現已成為生物醫學感測技術的重要發展方向。一種方法是從人體表面進行測量。人體表面能被動地反映人體內部的情況，根據測量結果可以推斷出人體內的情況。另一種方法是從體外輸入載波信號，再根據體內現象對載波信號的調製情況進行判斷，如利用閃爍晶體測量穿透人體的X線的吸收率來判斷體內器官的狀態等。

以心電、腦電為代表的循環系統和神經系統的生理量檢測相對來說發展較早和較快，但由於其重要性居各生理量的高位，因此80年代中，隨著微電子技術及智能自動化技術的發展，對心電及腦電的“長期、實時、自動、無創”檢測的研究工作報導仍然居高不下。以心電為例，許多學者仍致力於在強幹擾 (電磁干擾及肌電干擾等)下自心電圖中自動提取和識別多類別的心律失常信息的研究。此外，心電圖中的P波檢測、ST段的檢測方法的研究，在母體體表提取胎兒心電的研究，高頻心電圖的研究，體表希氏束電圖實時檢測的研究以及晚(遲)電位檢測的研究都取得不同程度的進展。同時大力開展腦電、眼電為代表的神經系統生物電誘發電位檢測的研究，其誘發手段有電、光、聲、體感、嗅覺和味覺誘發刺激等。雖然這些研究成果中提供的檢測技術與方法尚未達到臨床醫生診斷所要求那樣的成熟程度，但在很大程度上提高了心電診斷和監護儀器的水平。

生物磁場的來源主要是生物體內伴隨生物電活動而產生的磁場，如心磁、腦磁、肌磁、眼磁和神經磁等。此外也包括由生物體組織內磁性介質在外磁場作用下產生的感應場和侵入生物體內的強磁性物質產生的剩餘磁場，如肝的感應磁場和肺磁場等。目前已能在實驗室條件下探測到上述種種磁場。但是，生物磁場一般都很微弱，例如，心磁場強度約為10T量級，腦磁場強度約為10T量級，眼磁場強度為10T量級，肺磁場強度低於10T量級，因此一般需要用置於液氮容器中的超導量子干涉儀進行檢測，並且測量系統需處於特殊的磁屏蔽環境中。同目前的生物電檢測相比，生物磁場檢測具有許多特點。以心磁測量為例，由於心磁圖的測量採用檢測線圈而非電極拾取生物信號，即檢測系統與生物體不直接接觸，不受被測對象表面狀態的影響，不產生電極偽差，電安全性好；由於檢測線圈感應的磁場信號是某點或某位置的信號，不是兩點間的差值，故可進行定位測量；生物組織的磁導率均勻，生物磁場信號在生物體內的傳播不會失真。因此，生物磁場檢測方法的研究已成為生物醫學測量的前沿性和熱點課題之一，並展現出良好的應用前景，隨著常溫超導等技術的發展，生物磁場檢測將會逐步進入臨床應用階段。

利用感測器無創檢測血壓、血流、呼吸、脈搏、體溫、心音等生理參數的方法，目前已比較成熟，因而在臨床檢查和各類監護中得到了廣泛應用。其發展趨勢是發展新的無創或微創檢測生理參數的方法，研究用同一感測器同時檢測多種生理參數和從一次量檢測中提取多種二次信息的方法，例如用光電法檢測脈搏的同時，提取心率、血壓、血氧飽和度等信息；採用電磁耦合或光耦合技術檢測顱內壓、口腔內壓等生理參數，發展非接觸及遠程檢測方法。生化參數的檢測一般是從受試者體內採集的血液和體液樣品進行測量，因而多數為有創方法，並且不能長期、連續和實時檢測被測參數的變化。目前，無創或微創性生化參數檢測方法的研究受到重視。例如，從唾液中檢測非那西了、草妥英等化學成分，並與經血漿檢測結果進行相關研究；研究採用對皮膚施加微小負壓吸引浸出液，然後用於感測器檢測血糖的方法。

生物活體內信息直接測量方法的明顯優點在於可高精度地檢測生理和生化參數。體內信號直接檢測方法通常有介入式（或插入式）、吞入式和體內固定植入式。介入式檢測法指採用各種導管技術、內窺鏡（含光學的、超聲的和微波的內窺鏡）技術檢測體內生理、生化及形態和功能信息，目前已與光纖技術和氣囊技術及各種理療、化療、手術治療相結合，組成了種種介入式診療系統。吞入式檢測法的典型代表是用於消化道器官內生理、生化參數檢測的無線電膠囊。固定埋植入式檢測系統是近年發展最快、最廣的一類體內信息直接檢測方法，其優點在於可保證微型檢測裝置與生物體間具有良好的匹配，生物體可處於無拘束的自然生理狀態。檢測系統處於近似恆溫且干擾很小的環境中，有利於連續、精確、長期地觀測某些生理、生化信息的細微變化，特別有利於生命科學研究的定量化。

植入式多類別、多通道檢測系統已用於動物研究，用以測定眾多的生理、生化參數，如ECG、EEG、EMG、體溫、血壓、pH值、酶活性、血流口腔內壓、顱內壓、血流等。應用於人體的植入式檢測裝置的研究亦有許多報道，例如假肢安裝者的肌電信號遙測，人工關節內部的應力測試，對移植自然臟器及埋植人工臟器後人體生理、生化參數的長期跟蹤測試，以及神經外科手術及藥物療效的評估研究等。這一類植入式檢測裝置的典型尺寸是毫米級，而其功能起來越複雜，為此，美國斯坦福大學集成電路中心近年開發了一系列植入式檢測用的專用晶元，包括信號處理晶元（含多路前置放大器、振蕩器、驅動/接收器、多路開關等）、FM和脈衝編碼射頻發射機晶元、射頻控制的功率開關，以及供超聲檢測用的植入式超聲信號處理晶元。植入式檢測的信號傳輸大都採用以電磁波、光波或超聲為傳輸介質的遙測方式，對這類檢測系統的要求主要是長期穩定性、感測器及封裝材料的生物相容性和可靠性。

這種系統已應用於人工心臟、人工胃、心臟起搏器及除顫器、人工耳蝸多的研究。其中植人式心臟起搏器及除顫器的研究最為引人注目。植入式心臟起搏器與除顫器研究的重點之一是心律失常的高可靠性檢測。為了進一步提高室顫的檢測能力，最新的植入式自動除顫器中採用了心率檢測及根據概率密度函數來判別室顫，而且還有存貯記憶功能，通過體內外信息交換，可獲知一個階段中發生室顫的信息和除顫情況。有些研究者還採用在檢測心電的同時檢測血壓的室顫雙重判別方法。植入式葯療系統亦是集信號檢測、處理與控制為一體的閉環控制裝置，例如用於治療糖尿病的葯療系統中，需採用包括植入式葡萄糖電極在內的連續血糖檢測裝置，其微型化、低功耗、高穩定性及高可靠性是長期植人的必要前提。

用吞服式無線電膠囊檢測消化道器官中生理、生化參數的方法歷經了30多年的研究，目前已有部分商品化。無線電（遙測）膠囊聽般按能源供給方式分為能動型和受動型兩類，按測量方法分為連續跟蹤式和遙控採樣式兩種。目前研究的重點是多參數、受動型連續跟蹤測定技術。它需在體外利用無線電或X射線定位跟蹤技術，探知體內的生理、生化參數，諸如pH值、溫度、壓力、酶活性及出血部位等。由於這種檢測方式下的患者處於無拘束的自然狀態，無痛苦感，而且是一種口腔吞服、肛門排出的短期連續測量裝置，對能源及生物相容性等的要求比長期植入的低，故易被患者和醫生所接受。

體外信息交換方法的研究已在兩個方面取得了進展：其一是各類電磁波、紅外光穿越皮膚及人體組織的性質；其二是體內外信息的耦合方法。常用的體內外信息交換方法是“回波響應法”，其中一種方法是從體外向體內射送植於體內的檢測與控制裝置所需的能量，而將體內檢測到的信息傳送至體外進行處理；另一種方法是在體外向體內供給激勵信號或程序控制用信號，並在體外用耦合線圈的形式提取體內信息。以一種植入式體內測溫裝置為例，這種方法僅需在體內埋植一個測溫用的石英晶體以及一個體內外進行電磁耦合用的感應線圈，在體外供給線性調頻信號，利用體內晶體諧振頻率與溫度間的線性關係進行測溫，測溫誤差可控制在0.1C以內，且具有較高的長期穩定性。

這種系統的特點是機電一體化、微型化和智能化，尺寸可以小到數mm以下，一般將尺寸為l～10mm的稱為小型MEMS，尺寸為10µm～lmm的稱為微型MEMS，尺寸為10nm～10µrn的稱為超微型MEMS，尺寸為10nm以下稱為NEMS。MEMS中的微型傳成器和微型動作器都是在集成電路基礎上用光刻或化學腐蝕技術製成的，且採用三維刻蝕方法。從而使MEMS中的馬達、感測器、信息處理及控制電路都可集成在一小片晶元上。MEMS內部還可有自測試、自校正、數字補償和高速數字通信等功能，因而能滿足體內檢測裝置實現高可靠性、高精度及低成本的基本條件。各國研究者首先建議將MEMS應用於生命科學及體內診療上。美國麻省理工學院預測MEMS在醫學上應用的領域包括：載有CCD相機和微型元件的MEMS可以進入人類無法達到的場合觀測環境並存儲和傳輸圖象；可用於清通患腦血栓的患者的被堵塞動脈；可用於接通或切斷神經；進行細胞級操作；實現微米級視網膜手術等精細外科手術；進行體內檢測及診斷等。

在人體和實驗動物活體的原位，對機體的結構或功能狀態所做的檢測技術，通常稱為“在體( in vivo)”檢測。而對離體的血液、尿液、活體組織或病理標本之類的生物樣品進行檢測的技術，稱為“離體( in vitro)”檢測。這一類檢測技術通常在臨床化驗中佔有很重要的地位，對組織切片及對血液和氣體採樣的離體分析檢測的目的是定量物質組成成分及其含量，判別是否正常，是否有病理性微生物存在等。離體檢測要求有較高的檢測精確度和準確度，要求有較快的響應。由於檢測的類別很多，因此要求檢測裝置能實現多項目自動檢測，使用的標本及試劑應盡量少，根據以上要求，近年來發展了許多檢測方法，開發了一些新型的化學和生物感測器，除常規的臨床分析(血液、尿液、腦脊液等)檢測手段更新外，離體檢測技術正不斷朝著多功能、連續、微量化及自動檢測方向發展，各類採用光學分析法與電化學分析法的自動生化檢測裝置隨著計算機自動識別與分析技術的發展而日新月異。離體檢測大部分屬於生化量檢測範疇，一部分屬於圖像檢測與自動分析，這一類檢測方法涉及的領域很多，需藉助於基因、蛋白質工程、成膜技術、圖像分析處理及測量等多學科的發展。

生物醫學感測技術的未來發展趨勢舉例如圖2所示：

通常的採樣、送檢到提出報告，最快的速度也需要半個小時以上，這對於爭取時間搶救危重病人與做好外科手術等是極其不利的。針對上述問題，目前己開發了床邊監測用感測器，床邊監測用感測器應簡單、堅固、結實、輕便、能連續或半連續運轉，便於—般醫護人員操作。

無損監則是病人最容易接受的監測方式，是當前生物醫學感測技術中受到普遍關注的實際問題。目前取得的進展有經皮血氣感測器無損監測血氣(Po、Pco)，利用非抽血測量(即通過抽負壓使血液中的低分子滲出)感測血糖、尿素等。

目前醫院檢驗科配備的各種生化分析儀器，體積龐大，價格昂貴(以萬美元計)，絕大部分依賴進口。按照發展省錢的生物醫學工程的構思，國內外都注意發展低投入，高產出的檢驗儀器，它具有價格低廉、操作與攜帶方便等優點，其性能價格比同類大型精密儀器高出—個數量級。早期診斷不能過多地寄希望於影像設備、生化變化發生在器質變化之前、生物醫學感測器可實現對腫瘤標誌物等疾病的快速檢測。

細胞是人體的基本單位，人體的主要生理生化過程是在細胞內進行的，監測細胞內的離子事件與分子事件，已成為當前生命科學中的熱點課題。監測離子事件的離子選擇性微電極(Ca、K、Na、C1、Mg、Li等)技術已漸趨成熟，而監測分子事件的分子選擇性微電極在開發之中。

人體是各種感測器蕪集之處，這些人體感測器具有靈敏度高、選擇性好、集成度高等待點，研製仿生感測器應是發展生物醫學感測技術的重要方向。目前已研製出多種受體感測器、神經元感測器、仿神經元感測器。直接採用生物材料作生物感測器存在的主要問題是，脫離固有的微環境后，活性物質易失話，解決的主要途徑是利用仿生化學人工修飾或合成敏感材料。

智能人工胰腺的問世，為人工臟器的智能化提供了先例。一個臟器與其他的組織和器官之間保持著多方面的聯繫，現行的人工臟器，只賦予該臟器單一的功能，割斷了原有臟器同其他組織器官的聯繫。裝備了感測系統、微系統或分子系統的智能人工臟器可望保持正常臟器的全面功能。異體器官移植面臨難以克服的排斥反應問題，在植入的異體器官上裝備抗排斥反應的分子系統是解決這一難題的有效途徑。

基因調控著細胞的活動和人的生老病死，基因探測被認為是當代生命科學的核心技術之一。基因探測目前採用傳統的生化方法、基因探針。這些方法的缺點是操作繁複，效率低，研製DNA、RNA感測器是解決這些問題的有效途徑，這些研究正在積極進行。

大腦活動的物質基礎是以神經遞質與神經調質為主的系列分子事件，監測這些分子事件是深化分子腦研究的重要手段。遞質與調質的特點之一，由於其含量甚微(pg級)，在體連續感測這些物質，難度是很大的。調控基因“from gene to protein”的研究是生命科學的核心問題之一。此外，分子系統中的感測器可以識別蛋白質，處理器可據以確定基因的結構(DNA序列)，執行器可以對基因進行切割拼接，即分子系統可以調控基因，影響生命過程，干預生老病死。

在體監測，可以實時、定點、動態、長期觀測休內所發生的生理病理過程。在體監測所提供的信息是無與倫比的。伴隨著感測技術的進展出現了多種多樣的在體監測技術：植入式感測器可將體內的信息發射或傳送至體外；導管式感測器可連續感測血管內或心臟內的血氣/離子。在體監測目前存在的主要問題是如何改進感測器與組織的相容性問題。

圖2 生物醫學感測技術的未來發展趨勢: 體外與體內細胞分子檢測及穿戴式感測網路

1. Gründler P., 2007. Chemical Sensors. Springer, Germany.

2. Harsányi G., 2000. Sensors in Biomedical Applications. Technomic Publishing Company, Inc., 65-68.

3. Mohanty S.P. & Kougianos E., 2006. Biosensors: a tutorial review. Potentials, IEEE. 25, 35-40.

4. Bakhoum E.G. & Cheng M.H.M., 2010. Novel capacitive pressure sensor. Journal of Microelectromechanical Systems. 19, 443-450.

5. Bonato P., 2003. Wearable sensors/systems and their impact on biomedical engineering. IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine. 22, 18-20.

6. Jeong J.W., Jang Y.W., Lee I., Shin S. & Kim S., 2009. Wearable respiratory rate monitoring using piezo-resistive fabric sensor. World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, Munich,Germany, 282-284.

7. Barcelo D., 2006. Comprehensive Analytical Chemistry. Elsevier. 49, 87-100.

8. El-Ali J., Sorger P.K. & Jensen K.F., 2006. Cells on chips. Nature. 442, 403-411.

9. Giaever I., & Keese C.R., 1993. A morphological biosensor for mammalian cells. Nature. 366, 591-592.

10. Hafner F., 2000. Cytosensor® microphysiometer: technology and recent applications. Biosensors and Bioelectronics. 15, 149-158.

11. Helmke B.P. & Minerick A.R. 2006. Designing a nano-interface in a microfluidic chip to probe living cells: challenges and perspectives. Proceedings of the National Academy of SciencesUSA. 103, 6419- 6424.

12. Ping Wang,Qingjun Liu,“Biomedical Sensors and Measurement”,Springer,Germany, 2011;

13. Ping Wang,Qingjun Liu, “Cell-based Biosensors: Principles and Applications”,Artech House Press Inc., USA, 2010;

14. Krzysatof Iniewski, Biological and Medical Sensor Technologies, CRC Press, USA, 2012

15. Michael J. McGrath、Cliodhna Ni Scanaill, Sensor Technologies: Healthcare, Wellness and Environmental Applications, Apress, USA, 2013.

16. 王平，葉學松，《現代生物醫學感測技術》，浙江大學出版社，2003

17. 王平，《細胞感測器》，科學出版社，2007

18. 王平，劉清君，《生物醫學感測與檢測》，浙江大學出版社，2010

19. 陳星、劉星君、王平 譯，生物醫學感測技術，機械工業出版社，2014