光動力學
光動力學
療法是一微創性治療手段。雖然它僅在近幾年才應用於臨床，但早在4000年前的古埃及時代，人們就發現植物中的補骨脂靈口服後會積聚在皮膚中。患皮膚白斑病的人口服補骨脂靈后，再用日光照射，白斑消失。1996年美國食品藥品署批准該療法用於治療食管癌；1997年法國和荷蘭批准治療中晚期肺癌和食管癌；德國批准治療早期肺癌；日本批准治療早期食管癌以及肺、胃和宮頸癌；1998年美國批准治療早期支氣管內癌，1998年又批准治療梗阻型支氣管內癌(肺癌)。
光動力學
光動力學療法屬於光醫學範疇。1903年NielsFinsen因發明紫外線輻射治療皮膚結核病而獲得諾貝爾醫學獎。光動力學療法應用於腫瘤治療始於1903年，Jesionek和Tappeiner用伊紅致敏腫瘤，引起腫瘤細胞破壞。1976年Kelly和Snell應用一種血卟啉衍生物（hematoporphyrinderivaˉtives，HpD）治療膀胱癌成功，由此開創了光動力學療法。近年來由於光敏物質、光激活裝置以及導光系統的發展和進步，光動力學療法已逐步成為腫瘤的基本治療手段之一。總之，可歸納為3個階段:（1）經驗性應用階段（萌芽階段）:時間約從3000餘年前直到19世紀。此階段以應用天然的物質結合陽光來治療皮膚疾病為主。（2）實驗室研究階段（光動力學治療形成階段）:時間從19世紀至20世紀70年代。此階段開始提取各種光敏劑，提出光動力學效應的概念，並開展以實驗室為主的各種研究。（3）臨床應用研究階段（光動力學治療形成階段）:時間從20世紀70年代至90年代。此階段開展用光動力學療法對多種腫瘤進行治療的臨床研究，同時激光也開始應用於臨床，代替原來的傳統光源，有利於腔內腫瘤開展光動力學治療。
2光動力學原理 光動力學療法是一種冷光化學反應，其基本要素是氧、光敏劑和可見光（常用激光）。首先腫瘤組織選擇性攝取光敏劑，並儲於其內，隨後在適當波長光局部照射下，光敏劑被激活，從而產生光敏效應。
2.1光動力效應光動力療法的作用基礎是光動力效應，是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。其過程是：特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發，激發態的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態氧，單態氧和相鄰的生物大分子發生氧化反應，產生細胞毒作用而導致細胞受損乃至死亡。
2.2光動力效應所需的基本條件氧、光敏劑和可見光是光動力效應發生的基本條件。由於光動力治療是在活體上進行的，活體組織又是含氧的，所以光敏劑和與之相匹配的特定波長光便成為光動力效應的兩個關鍵因素。光敏劑的光動力活性、光吸收特性和靶向特性，決定了其臨床可用性和適用範圍。照射光的波長必須與光敏劑相匹配才能產生強烈的光動力效應。另外照射光輸出穩定性和投照可靠性也是決定治療效果的重要可控因素。
2.3光動力效應能夠用於治病的前提條件光動力效應能夠用於疾病治療有兩個前提：其一是特定病變組織能較多地攝取和存留光敏劑；其二是靶部位較易受到光照射。通常，實體惡性腫瘤、某些癌前病變及一些良性病變可較多地攝取和存留光敏劑，只要這些病灶處於激光光纖的照射範圍，光動力效應就能發生。
2.4光動力學療法的治療步驟光動力學療法治療腫瘤可2步來完成：首先是給注射光敏劑，然後是對病灶區進行激光照射。
3光敏劑與光敏藥物
3.1光敏劑與光敏藥物光敏劑是指能吸收特定波長光的能量並傳遞給周圍的分子，從而產生活性氧等毒性物質的一類化學物質。由光敏劑引發的光化學反應稱為光敏反應。一般把有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏反應稱為光動力反應。把可引發光動力反應破壞細胞結構的藥物稱為光動力藥物，即光敏藥物。
3.2光敏藥物與一般化療藥物的區別
3.2.1作用原理不同光敏藥物經注射進入人體以後，很快會在不同的組織中形成不同的濃度分佈，然後又以不同的速率下降，並在數天後大部分排出體外。攝取了藥物的人體組織，如果沒有受到光的照射就不會引發光動力反應，產生細胞毒。即使受到了光的照射，只要光的波長、輻照量或組織中的葯濃度未達到一定要求，細胞也不會受到大的損傷。所以是一種可控制的局部光毒性作用；而一般的化療藥物進入人體后無需外加條件便具有細胞毒性，在對癌細胞有殺傷作用的同時，也會對正常器官和細胞引起程度不等的損傷。所以是一種全身性的毒性作用。
3.2.2設備要求不同光敏藥物的使用必須有專用儀器設備的配合，因為光敏藥物必須和專用的光動力激光治療機聯合使用才能達到對患者的治療；而一般化療藥物的使用無須專用設備。
3.3理想的治療腫瘤光敏劑最好具備的條件（1）組分為單純的化合物，而非混合物;（2）靶組織選擇性高，且能使靶組織內的濃度迅速達到最高;（3）最長的激發可達到紅外區、近紅外區，激發后的活性氧產量高;（4）在體內的清除時間短，黑暗情況下無毒副作用，即光毒性短和無暗毒性。就臨床上來說，光動力學療法使用的光敏劑的選擇原則為:①對機體無副作用，安全;②腫瘤選擇性攝入高，正常組織能夠快速排泄;③光敏化力強，所產生的單態氧產量多。還沒有完全滿足這些條件的光敏劑。
3.4目前獲得正式註冊批准的光敏藥物目前已有3種光敏藥物獲得美國食品與藥品監督管理局（FDA）的批准，即PHOTOFRINR○（通用名porfimersodium）、Visudyne（通用名verteporfin，或化學結構簡稱BPD-MA）和5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinicacid，ALA）。
迄今為止，PHOTOFRINR○是已獲得美國FDA批准可應用於多種實體惡性腫瘤治療的唯一的光敏藥物。這是一種從牛血中提取並進行化學改性的卟啉低聚體混合物。PHOTOFRINR○是其商品名，該葯現已在美國、加拿大、法國、荷蘭、德國、英國、日本、韓國等十多個國家獲得政府葯監部門批准，可分別用於食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌與皮膚癌中的某些類型腫瘤病人的常規治療。另2種光敏藥物即Visudyne和5-aminolaevulinicacid主要用於非腫瘤性疾病（老年性眼底黃斑病變、光化學性角化病）的治療[7～10]。
3.5光敏劑的研究現狀目前光敏劑的研究已獲得很大的進展，在第一代光敏劑的基礎上，相繼開發了第二、三代光敏劑，且有的已進入臨床研究階段[5，11，12]。
第一代光敏劑有：血卟啉衍生物（hematoporphyrinderivaˉtive，HPD）、二血卟啉醚dihaematoporphyrinether，DHE）和Porˉfimersodium（PhotofrinⅡ，也即PHOTOFRINR○）。已獲多國政府的葯監部門批准應用於臨床。多為混合製劑，在體內的滯留時間長，避光時間需4周以上，其最長激發波長在630nm，此波長穿透的組織深度有限（0.5cm以下），限制了光動力學療法在較大腫瘤上的應用[13～15]。
第二代光敏劑有:5-ALA（5-氨基酮戊酸）、間-四羥基苯基二氫卟酚（meso-tetrahydroxyphenylchlorin，m-THˉPC）、初卟啉錫（tinetiopurpurin，SnEtz）、亞甲基蘭（methyleneblue）和亞甲苯蘭（toluidineblue）、苯卟啉（benzoporphyrin）衍生物以及luteliumtexaphyrins（Lu-Tex）、苯並卟啉衍生物單酸（BPD-MA，vertoporfin）、酞青類（Phthalocyanines）、得克薩卟啉（Texaphyrins）、N-天門冬醯基二氫卟酚（N-aspartylchlorine6，Npe6）、金絲桃素（hypercin）、血啉甲醚（Herˉmimether，HMME）[16～19]。基本已進入臨床研究階段，尚未批准正式臨床應用。部分地克服了第一代光敏劑的缺點，加符合理想光敏劑的特點，表現為光敏期短，作用的光波波長較大，因而增加了作用的深度，產生的單態氧也較多，對腫瘤更有選擇性[13，20]。
第三代光敏劑有：與各種物質交聯的Npe6和酞青類，尚處在動物研究階段。這是在第二代光敏劑的基礎上交聯上某些特殊的化學物質，進一步提高了腫瘤組織的選擇性，這些物質簡單的如多聚體（Polymers）和脂質體（Liposomes）;複雜的如腫瘤組織表達的抗原或受體的相應抗體和配體等。
4照射光及激光機
照射光常採用可見紅光。數光敏劑能強烈吸收630nm或波長長於630nm的光。激光是最方便和可攜帶性光源，具凝聚性和單色性，可產生高能量的單一波長的光波，輸出功率可被精確調控，能直接通過纖維光纜，引導到中空器官和深入到體內深部進行治療。二極體激光比金屬蒸汽激光或色調激光便宜，可攜帶，因此是較實用的光源[4，6]。
4.1光動力治療中的激光照射與通常的激光手術不同光動力治療中的激光照射，只起激活光敏劑的作用，能量無需太集中，不會造成照射區的溫度明顯升高，更不會造成組織的熱損傷；而通常的激光手術，是利用高能激光束所產生的局部高溫，來切割、氣化或凝固病變組織。因此，這二者有本質的區別，光動力治療是一種光化學反應誘導的生物化學作用過程；而激光手術是一種單純的物理作用過程。
4.2專用於光動力治療的光纖系統包括帶彌散端光纖（適用於食管癌、氣管癌等管狀空腔臟器的腫瘤治療）、帶球狀發射端光纖（適用於膀胱癌的治療）、帶微透鏡光纖（適用於體表癌的表面照射）等幾種。
4.3光動力激光治療儀目前報道的只有DIOMED630光動力激光機，該激光機是2000年美國FDA批准可與PHOTOFRINR○聯合應用於腫瘤治療的第一台半導體激光器，當時的生產廠家是英國DIOMEDLtd.，現在已由加拿大AXCANPHARMInc作為全球總代理。
5光動力學療法的適應證[4，6，21]
光動力學療法已廣泛用於治療傳統療法無效或副作用大的癌腫。對某些腫瘤的控制率，光動力學療法不亞於傳統療法如手術、放療、化療的效果。歸結起來，光動力學療法具有以下優點:（1）對腫瘤細胞具有相對選擇性和組織特異性;（2）毒性低，安全，不會引起免疫抑制和骨髓抑制;（3）冷光化學反應，不影響其他治療，與手術、放療和化療有相輔相成作用。所有接受光動力學療法治療的病人均可同時應用傳統治療;（4）無藥物耐受性;（5）治療時間短，48～72h即可發生作用。
迄今為止，已有數千例應用光動力學療法治療的報告，包括食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部腫瘤、眼腫瘤、咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、婦科腫瘤、直腸癌、Kaposi肉瘤、皮膚癌、口腔癌、喉癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、肝癌、膽管癌等惡性腫瘤；食管鱗狀上皮不典型增生和Barrett食管病變、支氣管上皮不典型增生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病變；以及老年性眼底黃斑病變、皮膚顯紅斑痣等非腫瘤性的良性病變。
5.1正式批准應用情況美國：食管癌輔助性治療（部分或完全性梗阻）（1996年）、微侵襲性非小細胞性肺癌、不適宜手術或放療者（1998年）、阻滯性非小細胞性肺癌的輔助治療（1998年）;法國、荷蘭：食管癌和肺癌的輔助治療（1997年）;德國：早期肺癌的根治（1997年）;日本：早期肺癌（1997年）、淺表食管癌（1997年）、早期宮頸癌和異型增生（1997年）、淺表胃癌（1997年）;韓國：晚期肺癌和食道癌（2002年）;加拿大：膀胱癌和晚期食管癌、頭頸部腫瘤，但不適用於Nd:5YAG治療者（1993年）、早期非小細胞性肺癌；俄羅斯：生產的Photofrin衍生物Photoheme被其藥物委員會批准用於皮膚、乳腺、口腔咽喉部、肺部和消化道腫瘤。
5.3臨床應用報告早期口腔癌、頭頸部腫瘤、腦腫瘤、（膠質瘤）胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、眼腫瘤、鼻咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤、直腸癌、Kaposi肉瘤、皮膚癌等。
6光動力學療法的優勢、安全性及局限性
光動力學療法不同於傳統的手術、放療和化療三大治療腫瘤手段，它對靶組織及損傷程度都具有可選擇性，可減少對正常組織的損傷。
6.1與手術、化療、放療等常規治療手段相比，光動力療法有如下重要優點（1）創傷很小：藉助光纖、內窺鏡和其他介入技術，可將激光引導到體內深部進行治療，避免了開胸、開腹等手術造成的創傷和痛苦。（2）毒性低微：進入組織的光敏藥物，只有達到一定濃度並受到足量光照射，才會引發光毒反應而殺傷腫瘤細胞，是一種局部治療的方法。人體未受到光照射的部分，並不產生這種反應，人體其他部位的器官和組織都不受損傷，也不影響造血功能，因此光動力療法的毒副作用是很低微的。（3）選擇性好：光動力療法的主要攻擊目標是光照區的病變組織，對病灶周邊的正常組織損傷輕微，這種選擇性的殺傷作用是許多其他治療手段難以實現的。（4）適用性好：光動力療法對不同細胞類型的癌組織都有效，適用範圍廣；而不同細胞類型的癌組織對放療、化療的敏感性可有較大的差異，應用受到限制。（5）可重複治療：癌細胞對光敏藥物無耐藥性，病人也不會因多次光動力治療而增加毒性反應，所以可以重複治療。（6）可姑息治療：對晚期腫瘤患者，或因高齡、心肺肝腎功能不全、血友病而不能接受手術治療的腫瘤患者，光動力療法是一種能有效減輕痛苦、提高生活質量、延長生命的姑息性治療手段。（7）可協同手術提高療效：對某些腫瘤，先進行外科切除，再施以光動力治療，可進一步消滅殘留的癌細胞，減少複發機會，提高手術的徹底性；對另一些腫瘤，有可能先做光動力治療，使腫瘤縮小后再切除，擴大手術的適應證，提高手術的成功率。（8）可消滅隱性癌病灶：臨床上有些腫瘤，如膀胱移行細胞癌，在主病灶外可能有散在的肉眼看不見的微小癌巢，常規治療手段只能去除主病灶，對隱性癌巢無能為力，但用光動力療法採取全膀胱充盈后表面照射的方法，消滅可能存在的所有微小病變，從而大大減少腫瘤複發的機會。（9）可保護容貌及重要器官功能：對於顏面部的皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、宮頸癌、視網膜母細胞瘤等，應用光動力療法有可能在有效殺傷癌組織的情況下，儘可能減少對發病器官上皮結構和膠原支架的損傷，使創面癒合后容貌少受影響、保持器官外形完整和正常的生理功能。
6.2安全性光動力學療法系冷光化反應，無組織發熱，不會破壞結締組織如膠原、彈力纖維，所以不會對基本結構的完整性造成破壞。
6.3不良反應光動力學療法的主要不良反應是光過敏反應，表現為皮膚局部出現紅疹或水泡。另外，有時在治療數天後，治療部位可能會出現局部的暫時的反應性水腫，並伴隨一些不適，如胸、背或腹部的疼痛，支氣管癌的病人發生呼吸困難，食管癌的病人發生吞咽困難，膀胱癌的病人發生尿頻、血尿等，以及其他的一些副反應如發燒、便秘等，一般因具體的治療病變部位和病情而異，大多數不嚴重，持續時間也較短，常可通過常規處理得以緩解。總之，毒副作用是極其輕微的。
6.4光動力學療法治療腫瘤的局限性光動力學療法是一種局部治療方法，對腫瘤的殺傷效果在很大程度上決定於病變區的照光劑量是否充分。由於光進入組織後會因組織的吸收和散射而衰減，所以無論採用哪種光照方式，一次照射的殺傷深度和範圍都是有限的。
7光動力學療法的研究與應用前景
光動力學療法作為一微創療法，主要用於治療癌前病變、早期癌或不能手術的癌腫。對於累及口咽部、食管、器官和支氣管、胃、結直腸和泌尿道或腹腔的淺表性癌腫，具有根治價值；對於深在的、進展型癌腫，包括食管、肺、膽管、胰、壺腹部和腹腔的癌腫，可有效地改善患者癥狀，提高生活質量和延長生存期；對於腦膠質瘤，渴望成為減少術后複發的重要措施之一。不僅可用於治療消化道的癌性梗阻，而且對淺性癌前期損害和早期癌，尤其是瀰漫性病變也有良好效果，特別適用於不能手術、其他治療有禁忌或失敗的患者。
另一方面，光動力療法近期在動脈粥樣硬化、老年性眼底黃斑病變、鮮紅斑痣、病毒和細菌性感染性病變、類風濕性關節炎等常規手段難以奏效的良性疾病的治療研究中也取得一系列進展，其應用領域得到很大的延伸和擴展[7，23～25]。這又將造福于越來越多的良性疾病患者。
光動力學療法作為一種腫瘤治療的新技術，在歐美日等許多發達國家，已經獲得政府藥品主管機構的審查批准，在越來越多的醫院成為一種新的常規治療手段，臨床應用不斷加深。就光動力學療法的基礎研究來說，許多科研人員和敏感的企業家正著手進行新型光敏藥物和與之配套的光動力激光機的研發。我國學者哈文、鄒進早在20世紀80年代初就將光動力學療法引進中國，並在全國範圍內開展了協作攻關研究。國內目前仍有部分單位正在繼續進行此療法的基礎與臨床研究，並取得了卓越的成績。基礎研究方面如廈門大學抗癌研究中心光動力醫學室；臨床方面有3個光動力治療中心，分別為：北京軍區總醫院腫瘤光動力治療中心；南方醫院腫瘤光動力治療研究培訓中心；國際腫瘤診治研究中心（在香港）。
總之，這一涉及相關藥物、設備製造業和醫療服務業的新的腫瘤治療方法，將為我國在這一領域裡開展光敏藥物研究、醫學基礎研究與臨床應用研究提供了廣闊的探索空間，而且有很大的學術上意義和社會效益，其將會產生的經濟價值也是相當可觀的。
