抗消化性潰瘍葯

胃酸分泌是一個複雜的連續過程，受到神經（ACh）、旁分泌（組胺）和內分泌（促胃液素）的共同調控。胃黏膜壁細胞的基底膜上分佈有它們各自的特異性受體（M、H和CCK受體）。當這些受體激動時，經過一系列的生化過程，最終均激括H+，K-ATP酶（質子泵），催化ATP水解供能，驅動跨膜H-K交換，將H從壁細胞的胞質（pH近7.3）“泵入”壁細胞的分泌小管腔中（pH近0.8）。因此，質子泵是胃酸分泌過程中最重要的終末環節。值得注意的是，在鄰近壁細胞的腸嗜鉻樣細胞傷也有ACh受體和促胃液素受體分佈，ACh和促胃掖素除直接興奮壁細胞外，更通過促進ECL細胞釋放組胺間接刺激胃酸分泌。這可以解釋為什麼H受體枯抗藥不僅可以對抗組胺，也可以部分對抗ACh和促胃液素引起的胃酸分泌，抑制胃酸分泌效果優於膽鹼受體拮抗藥和促胃液素受體拮抗藥。而質子泵抑製藥可完全對抗所有胃酸分泌刺激物，是最強效的胃酸分泌抑製藥。

奧美拉唑omeprazole

奧美拉唑，由一個碸根連接苯咪唑環和吡啶環所成，是首個上市的質子泵抑製藥。

【葯動學】奧美拉唑對胃酸不穩定，採用腸溶製劑口服或靜脈注射給葯。口服后吸收迅速，生物利用度為35%，血葯濃度達峰時間為0.5-3.5小時。血漿蛋白結合率95%-96%，t約為1小時左右。本葯大部分在肝內經CYP2C19催化代謝為5-羥奧美拉唑，少部分經CYp3A4催化代謝為奧美拉唑碸。80%代謝產物由尿排出，其餘隨糞排出。奧美拉唑既是CYP2C19的底物，也能抑制其活性，因此重複用藥，其生物利用度可增高達60%-70%。CYP2C19活性在人群中存在明顯的遺傳多態性，口服相同劑量時，慢代謝者血葯濃度可達快代謝者的10倍左右，是造成藥效個體差異的主要原因。

【藥理作用】奧美拉唑對基礎胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素、試餐等各種刺激引起的胃酸分泌均有強大的抑制作用。一次口服20mg，可使24小時胃酸分泌減少60%-70%，作用持續20小時左右。在連續給葯的最初3-5天，抑酸作用逐漸增強，達到穩態后停葯，作用仍可持續2-3天。靜脈給葯起效更快，持續滴注可維持胃內無酸狀態。本葯還能增加胄黏膜血流量，對胃液總撾和胃蛋白酶的分泌也有一定的抑制作用。

【臨床應用】臨床上奧美拉唑廣泛用於各種酸相關性疾病的治療。

（1）消化性潰瘍：能迅速緩解疼痛，促進潰瘍癒合。但停葯后仍會複發，需配合幽門螺桿菌根除治療。

（2）胃食管反流病：抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施。PPI可快速緩解癥狀，促進破損的食管黏膜癒合，療效優於H受體拮抗藥。

（3）上消化道出血：止血過程包括血小板聚集、活化和一系列凝血因子的活化與酶促反應，對環境pH非常敏感。pH7.0最適於止血反應，而胃內的強酸環境則阻礙止血。靜脈給予PPI能迅速提升並維持胃內pH至中性水平，用於各種原因所致的上消化道出血的治療或預防內鏡止血后的再出血。如消化性潰瘍出血、各種危重症患者併發的應激性潰瘍，可用奧美拉唑80mg靜脈注射+8mg/h輸注，急性期過後可改口服維持。

（4）根除幽門螺桿菌：PPI與克拉黴素、阿莫西林或其他抗菌葯合用，可降低胃內酸度，減少抗菌葯的降解，產生協同抗菌作用，徹底根除胃內幽門螺桿菌。

（5）胃泌素瘤和NSAID誘發的胃潰瘍。

【作用機制】奧美拉唑為一弱鹼，吸收入血后，能迅速擴散進入壁細胞，並在其酸性的分泌小管腔中濃集。現有的PPI都為前葯，但其活化不需要酶催化，只要在酸性環境中便可完成。活性產物為帶有四環結構的陽離子化合物次磺醯胺，後者可與質子泵α亞基中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不可逆地抑制質子泵的活性，直到合成新的質子泵才能恢復泌酸。因此，雖然奧美拉唑的血漿半衰期僅1小時左右，但其抑酸作用可持續24-48小時。PPI的作用具有高度的選擇性，目前除壁細胞外體內還沒有發現其他PPI靶細胞。這是由於體內只有壁細胞的分泌小管才具有使PPI活化的強酸環境。另一方面，在壁細胞分泌小管中生成的次磺醯胺為帶正電荷的陽離子，因離子障不能跨膜擴散返回壁細胞內，故只能抑制壁細胞分泌小管上的活化質子泵，而不會影響位於胞質中的靜止質子泵。首次劑量的PPI抑制胃酸時間僅有數小時，胃內酸度隨著胞質中的靜止泵進入分泌小管膜很快恢復。連續用藥后，靜止泵被消耗，作用時間也相應延長。

【不良反應】主要有噁心、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀和頭痛、頭暈、嗜睡等神經系統癥狀。胃酸有助於食物中維生累B和鈣的吸收，抑制胃內細菌增殖，長期使用PPI可降低體內維生素B水平，升高骨質疏鬆患者骨折的風險，增加危重症患者呼吸道感染的發生率。

【藥物相互作用】本品對CYP2C19酶有抑制作用，可延長地西泮、苯妥英鈉、華法林等藥物的清除。因抑制氯吡格雷活化，可能減弱其抗血小板作用而升高血栓形成的風險。因胃內酸度下降，與依曲康唑合用可減少兩葯的吸收。

由於PPI對質子泵呈現不可逆性抑制，不同PPl藥物在適當劑量下均可達到相同的最大抑酸效應，將24小時胃酸分泌量減少90%-98%。不同PPI藥物的差異主要體現在葯動學上，進而影響其起效快慢和作用維持作用。隨著重複給葯，壁細胞中靜止質子泵被消耗，不同PPI藥物的這種差異會進一步減小。

H受體拮抗藥是作用僅次於PPI的胃酸分泌抑製藥。西米替丁為第一代H受體拮抗藥，雷尼替丁為第二代，第三代的藥物有法莫替丁等等。

胃酸分泌抑製藥引起的胃內酸度的降低會刺激促胃液素分泌，形成高促胃液素血症，後者刺激胃黏膜中的ECL細胞釋放組胺，從而競爭性減弱H受體拈抗藥的抑酸作用。一般在H受體拮抗藥治療3天內耐受性即可產生。PPl的抑酸作用不受此影響。此外，丙谷胺結構與促胃液素相似，可競爭性阻斷促胃液素受體，減少胃酸分泌。哌侖西平能選擇性拮抗胃黏膜的M1膽鹼受體，抑制胃酸分泌。兩葯均曾進入臨床用於消化性潰瘍的治療，但因療效不及H受體拮抗藥現已少用。

抗酸葯能直接中和胃酸，但不能抑制胃酸分泌。本類葯多屬弱鹼的鎂鹽或鋁鹽，口服后能中和過多的胃酸，解除胃酸對胃、十二指腸黏膜的侵蝕和刺激，降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的活性，具有促進潰瘍癒合和緩解疼痛的作用。同時、因胃內酸度降低，還可促進血小板聚集而加速凝血，有利於止血和預防再出血。餐后服藥可延長藥物作用時間。主要用於胃、十二指腸潰瘍及胃酸增多症的輔助治療。常用的抗酸藥包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、鋁碳酸鎂等。

氫氧化鋁aluminium hydroxide

氫氧化鋁口服后在胃內與鹽酸作用形成三氯化鋁，後者在小腸成為不溶性鋁鹽而排出。藥理作用氫氧化鋁的抗酸作用緩慢而持久，不僅可以中和胃酸，而且可形成凝膠，吸附胃酸且對潰瘍面有保護作用。中和胃酸產生氯化鋁在潰瘍面沉澱蛋白有收斂、止血作用。

【臨床應用】主要用於胃酸過多、胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎及上消化道出血等。由於鋁離子在腸內與磷酸鹽結合成不溶解的磷酸鋁自糞便排出，故尿毒症患者服用大劑量氫氧化鋁后可減少磷酸鹽的吸收，減輕酸血症。一次0.6-0.9g，3次/日。氫氧化鋁凝膠：一次10-5ml，一日3-4次，病情嚴重時劑量可加倍。為防止便秘可與氫氧化鎂或三硅酸鎂交替服用，現多製成復方凝膠和片劑。

【不良反應】可致便秘。長期服用妨礙膳食內磷酸鹽的吸收，在老年人有導致骨質疏鬆症的可能。長期應用可使血漿鋁離子水平升高，如超過100µg/L須注意毒性反應。

【藥物相互作用】本葯含多價鋁離子，可與四環素類形成絡合物而影響其吸收，故不宜合用。還可干擾地高辛、華法林、雙香豆素、奎寧、奎尼丁、氯丙嗪、普萘洛爾、吲哚美辛、異煙肼及巴比妥類的吸收或消除，影響上述藥物的療效，應盡量避免同時使用。

黏膜保護葯主要通過促進胃黏液和碳酸氫鹽分泌，促進胃黏膜細胞前列腺素的合成，增加胃黏膜血流量，從而發揮預防和治療胃黏膜損傷、促進組織修復和潰瘍癒合的作用。有些藥物還兼有一定的抗幽門螺桿菌和抗酸作用。

米索前列醇misoprostol

【葯動學】為合成前列腺素E的衍生物。口服吸收迅速，生物利用度70%-80%。吸收后很快轉化為米索前列酸，血漿內不易測到原形藥物。血漿蛋白結合率為80%-90%，胃腸、肝、腎組織內濃度為血漿濃度的6-7.3倍，而其他組織中的濃度比血漿中低。原形藥物t為20-40分鐘，其代謝產物t為1.5小時。70%代謝產物經腎排泄，15%經糞便排出。

【藥理作用】激動胃壁細胞上的前列腺素E受體，抑制基礎胃酸、組胺、促胃液素、食物刺激所致的胃酸和胃蛋白酶分泌，對阿司匹林等前列腺素合成酶抑製藥引起的胃出血、潰瘍或壞死具有明顯抑制作用。該葯對胃黏膜細胞有保護作用，機制包括增加胃黏液和HCO的分泌，增加局部血流量。

【臨床應用】主要用於胃、十二指腸潰瘍及急性胃炎引起消化道出血，特別是非甾體抗炎葯引起的慢性胃出血。本葯治療消化性潰瘍的療效與H受體拮抗藥相近，對H受體拮抗藥無效者用本葯也有效。

【不良反應】有稀便或腹瀉，與抗酸葯（特別是含鎂離子的抗酸葯）合用會加重此不良反應。因能引起子宮收縮，孕婦禁用。

硫糖鋁sucralfate

硫糖鋁是蔗糖硫酸酯的鹼式鋁鹽，沒有抗酸作用，也不抑制胃酸分泌。其抗潰瘍作用有3方面：①在胃中酸性環境下分解成硫酸蔗糖和氫氧化鋁，與胃黏膜的黏蛋白形成大分予複合物，覆蓋於潰瘍表面，形成一層保護屏障，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍而的滲透，侵蝕。與西咪替丁合用會降低本葯療效。②吸附胃蛋白酶和膽汁酸，抑制其活性。口服治療劑量的硫糖鋁，使胃蛋白酶活性降低約30%。③細胞保護作用。在潰瘍區沉積能誘導表皮生長因子積聚，促進胃黏膜合成前列腺素，改善黏液質量，加速組織修復。臨床主要用於胃和十二指腸潰瘍還用於預防上消化道出血。長期用藥可致便秘，偶有噁心、胃部不適、腹瀉、皮疹、瘙癢及頭暈。禁忌證：習慣性便秘者，腎功能不全者不宜長服。

枸櫞酸鉍鉀bismuth potassium citrate

本葯能與潰瘍基底膜的壞死組織中的蛋白或氨基酸結合，形成蛋白質-鉍複合物，覆蓋於潰瘍表面起到黏膜保護作用。同時還有促進PGE、黏液、HCO釋放，改善胃黏膜血流及抗幽門螺桿菌的作用。還能與胃蛋白酶發生贅合而使其滅活。主要用於消化不良，胃和十二指腸潰瘍、糜爛性胃炎等，與抗菌葯合用根除幽門螺桿菌。服藥期間舌、糞可被染黑，偶見噁心、皮疹、輕微頭痛。腎功能不良者及孕婦禁用。

膠體果膠鉍colloidal bismuth pectin

該葯的膠體性較枸櫞酸鉍鉀強，在酸性介質中形成高濃度溶膠，可在胃黏膜上形成一層牢固的保護膜。該葯對受損的黏膜具有高度選擇性，且對消化道出血有止血作用，其餘與枸櫞酸鉍鉀相似。不良反應少，常規劑量下一般無肝腎及中樞作用。

普替瑞酮teprenone

為一種萜烯類化合物。可促進胃黏膜修復因子高分子糖蛋白合成，提高黏液中磷脂質濃度，捉高黏膜的防禦能力；促進內源性前列腺素合成及胃黏液分泌，促進黏膜上皮細胞的複製能力，全面保護黏膜。臨床主要用於治療急、慢性胃炎及胃潰瘍，與H受體拮抗藥合用療效優於H受體拮抗藥單用。與蘭索拉唑、阿莫西林聯合治療幽門螺桿菌陽性的胃潰瘍時，治療率和根除率高。不良反應可見便秘、腹痛、皮疹、皮膚瘙癢等，一般反應較輕，停葯可消失。

幽門螺旋菌是慢性胃竇炎的主要病因，它能產生有害物質，分解粘液，引起組織炎症。雖然它與消化性潰瘍發病的關係有待闡明，但已知消除幽門螺旋菌中明顯減少十二指腸潰瘍的複發率。因此，根治幽門螺旋菌具有重要意義。幽門螺旋菌在體外對多種抗菌葯非常敏感，但體內單用一種藥物，幾全無效。臨床常以甲硝唑、四環素、氨苄青霉素、羥氨苄青霉素等的2～3葯作聯合應用。

1983年Warren和Marshall從人胃粘膜中分離出幽門螺桿菌，隨後發現幽門螺桿菌感染與消化性潰瘍密切相關。幽門螺桿菌寄居於胃及十二指腸的黏膜層與黏膜細胞之間，對黏膜產生損傷作用，引發潰瘍。研究資料表明，十二指腸潰瘍病者的幽門螺桿菌陽性率約93%—97%，胃潰瘍病者幽門螺桿菌陽性率為70%，且幽門螺桿菌陽性與潰瘍病的複發有關。幽門螺桿菌感染在消化性潰瘍發病中起重要作用，在抗酸治療的同時，必須根除幽門螺桿菌。隨後，在臨床應用過程中使消化性潰瘍的複發率從80%降至5%。

常用的抗幽門螺桿菌葯分為兩類，第一類為抗潰瘍病葯，如鉍製劑、H﹢﹣K﹢ATP酶抑製藥、硫糖鋁等，抗幽門螺桿菌作用弱，單用療效較差。第二類為抗菌葯，如阿莫西林、慶大黴素、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉黴素、四環素等。臨床主要採用兩種方案：

1、以質子泵抑製劑（PPI）為基礎：

① 標準劑量PPI加阿莫西林1500—2000mg/d、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7—14天。

② 標準劑量PPI加克拉黴素500—1000mg/d、阿莫西林2000mg/d 或甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7天。

2、以鉍劑為基礎：

① 膠體次枸櫞酸鉍480mg/d 加四環素（或阿莫西林）1000—2000mg/d、甲硝唑800mg/d (或替硝唑1000mg/d),分2次（或4次）服，療程14天。

② 膠體次枸櫞酸鉍480mg/d 加克拉黴素500mg/d 、甲硝唑800mg/d或呋喃唑酮200mg/d，分2次服，療程7天。