角膜色膜環

病因

膽汁性肝硬化分原發性膽汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC)和繼發性膽汁性肝硬化(SecondaryBiliaryCirrhosis)。後者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認為PBC是一種自身免疫性疾病，淋巴細胞被激活后，攻擊中、小膽管，導致炎症反應。組織學上，頗似宿主對移植物的排斥反應。與肝臟同種移植的排斥反應有許多相似之處。臨床上，病情緩解與惡化交替出現，常伴有其他自身免疫性疾病，如乾燥綜合征，系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常，抗線粒抗體陽性率達90%～100%，80%患者其滴度大於1:80，有人在研究PBC時，甚至把抗線粒體抗體陽性作為病例納入標準。部分患者尚有抗核抗體、類風濕因子、甲狀腺抗體等，這些抗體與相應抗原可形成大的免疫複合物，通過補體系統引起免疫損傷。

病理

肝臟腫大，呈淡綠色，表面平滑或呈現出細顆粒狀，質地堅硬。組織損傷，大致呈如下過程：有淋巴細胞，漿細胞浸潤，IgM及免疫複合物沉積，是肉芽腫的成因。膽汁返流、膽管損傷及膽管周圍炎症，導致膽管破壞與小膽管增生，匯管區周圍炎症及瘢痕形成合分隔形成，周邊區淤膽及銅、鐵沉積，進一步損傷肝細胞，纖維變伸展，最終導致肝硬化。依據PBC的發生髮展過程，將PBC的病理變化分為4期。

第一期，膽小管炎期，其特徵為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非膿性炎症，膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細胞浸潤。主要為淋巴細胞、漿細胞。匯管區因炎性細胞浸潤而擴大，並有肉芽腫變，但肝細胞及界板正常。

第二期，膽小管增生期，膽小管由於慢性炎症的進行性破壞，代之以纖維組織，多數匯管區難以發現小葉間膽管，但有不典型小膽管增生，此期仍可見肉芽腫。肝小葉周圍毛細膽管極度擴張，含濃縮膽栓，毛細膽管破裂，形成膽糊，其周圍肝細胞腫脹，胞漿疏鬆呈透亮網狀，即羽毛樣變性。

第三期，瘢痕形成期，匯管區膠原含量增多而炎細胞及膽管減少，偶見淋巴濾泡伴生髮中心，中等大小匯管區纖維化最著，肉芽腫不常見，纖維分隔自匯管區向另一匯管區伸展，或向肝小葉延伸，由於碎屑樣壞死的並存以及淤膽，鐵、銅的沉積，引起肝細胞損傷，以致界板模糊不清。

第四期，肝硬化期，匯管區纖維隔互相擴展和連接，分割肝小葉形成假小葉，可見再生結節，一般為小結節性肝硬化，也可呈不完全分隔性，假小葉中央有壞死。

臨床表現

90%發生於女性，特別多見於40～60歲的婦女，男：女為1:8。有報道妊娠時發病者約佔10%，該病起病隱襲，發病緩慢。

1、早期癥狀僅有輕度疲乏和間歇發生的瘙癢，1/2有肝腫大，1/4有脾腫大，血清鹼性磷酸酶及gamma;-GT升高常是唯一的陽性發現，日輕夜重的瘙癢作為首發癥狀達47%。1/4患者先有疲乏感，且可引起憂鬱症，之後出現瘙癢。黃疸作為首發表現者佔13%，此類患者常有肝脾腫大，可有黃疣，角膜色膜環，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮膚色素斑，皮膚變粗、變厚，可能與抓傷和維生素A缺乏有關。

2、無黃疸期少數患者血清膽固醇可高達8g/L，掌、跖、胸背皮膚有結節狀黃疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神經鞘分佈者，杵狀指，長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

3、黃疸期臨床黃疸的出現標誌著黃疸期的開始，黃時常伴有骨質疏鬆、骨軟化、椎體壓縮，甚至發生肋骨及長骨骨折，這些與維生素D代謝障礙有關。

4、終末期血清膽紅素直線上升，肝脾明顯腫大，瘙癢，疲乏感加重。慢性肝病徵象日趨加重，伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由於銅的沉積，少數可見角膜色素環。由於腸腔內缺乏膽鹽，脂肪的乳化和吸收不良，可發生脂肪瀉，此時維生素A、D、K吸收不良，可產生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機制障礙。膽管造影示大膽管正常，小膽管扭曲。最後為肝功能衰竭，曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸，往往是終末期表現。

伴隨疾病及其相關表現，2/3有結締組織病，自身免疫性甲狀腺炎也常見，還可伴硬皮病，鈣質沉著，雷諾氏現象，75%有乾性角膜結膜炎，35%有無癥狀性菌尿、肥大性骨關節病，1/3有色素性膽結石，另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

輔助檢查

1、實驗室檢查

(1)血膽紅素增高以直接膽紅素為主，尿膽紅素陽性，由於膽紅素從膽汁中排出減少，糞膽原及尿膽原均減少。

(2)血清鹼性磷酸酶增高鹼性磷酸酶的來源是膽小管上皮，PBC可在臨床癥狀出現之前即有鹼性磷酸酶的明顯增高。

(3)血脂增高特別是磷脂和膽固醇增高最明顯，甘油三酯可正常或中度增高。

(4)肝功能檢查血清膽酸濃度增加，凝血酶原時間延長，早期注入維生素K后可恢復正常，晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期則減少；球蛋白增加，主要為alpha;2、beta;及gamma;球蛋白增高。

(5)免疫學檢查抗線粒體抗體的陽性率可達90%～100%，可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%～25%，少數隱匿性肝硬化、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細胞抗體，少數有抗平滑肌抗體和抗核抗體，1/2類風濕因子陽性。血清IgM可增高。抗線粒體抗體、鹼性磷酸酶、IgM三者並存對PBC有確診意義。

2、膽道造影。可用靜脈法、經皮經肝膽管造影或內鏡逆行膽管造影法，以除外肝外膽道梗阻。

3、肝穿刺活檢。活體病理檢查，有確診價值，但如膽汁淤積嚴重，或有出血傾嚮應慎重考慮，必要時行剖腹探查並活檢。

診斷依據：

1、中年以上婦女，皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤;

2、血清總膽固醇明顯增高，血清膽紅素輕、中度升高，鹼性磷酸酶增高，膽酸濃度增加;

3、IgM升高，抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學證據，則更有助於確診。

膽汁性肝硬化的鑒別診斷包括梗阻性黃疸，如總膽管結石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等，主要鑒別方法為膽道造影。應與下列疾病鑒別：

1、慢性活動性肝炎凡抗線粒體抗體陽性，伴有膽淤及組織學上有膽管異常者，應首先除外慢活肝，中國慢活肝膽淤型較PBC多見，短期皮質激素治療的效果觀察有助於區別這兩種病。

2、硬化性膽管炎此病少見，主要累及大膽管，上述免疫標誌物陰性，且多有細菌感染性發熱，膽管系統造影可幫助鑒別。

3、藥物引起的黃疸如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷製劑等。多由個體過敏引起，有服藥史，在服藥后數周之內發病，黃疸可持續數年，常伴血嗜酸細胞增高，肝活檢沒有典型的PBC組織學表現。

肝硬化往往因併發症而死亡，上消化道出血為肝硬化最常見的併發症，而肝性腦病是肝硬化最常見的死亡原因。因此，肝硬化的治療和預防原則是：合理膳食、平衡營養、改善肝功能、抗肝纖維化治療、積極預防併發症。