橄欖腦橋小腦萎縮

橄欖腦橋小腦萎縮(olivopontocerebellaratrophy，OPCA)是主要累及小腦、腦幹和脊髓的進行性神經變性病。有遺傳和散發兩類，臨床有多種類型和變異型，遺傳性者由Menzel(1891)首先報告，散發者由Dejerine-Thomas(1900)首報。這兩者分別作為遺傳型與散髮型的代表。過去根據遺傳類型、病理改變和臨床表現，OPCA分為下列數種類型：①Menzel型，常染色體顯性遺傳。②Fickler-Winkler型，常染色體隱性遺傳。③Schut-Haymaker型，常染色體顯性遺傳。④伴有視網膜變性，常染色體顯性遺傳。⑤伴痴獃、眼外肌麻痹、錐體外系體征者，常染色體顯性遺傳。⑥其他，如伴第5組癥狀的常染色體隱性遺傳和散發病例。

關於OPCA的病因和發病機制，曾有過多種推測和假設。有認為與病毒感染有關；有提出與代謝缺陷有關；或與基因缺陷有關；與HLA有關等。近年的分子遺傳學研究，已對OPCA從基因水平作出了幾種分型。常見為SCAl、SCA2，還有SCA7等，其病因和發病機制分述如下：

1．SCAlSCAl基因近5/端的外顯子中含有一段不穩定的、高度多態的三核苷酸CAG重複序列，編碼一段延長的多聚谷氨醯胺。已有實驗表明，野生型和突變型的SCAl基因都能被準確轉錄，突變型基因在細胞中尤能高度表達，故可排除基因轉錄、翻譯受阻而致病的可能性。SCAl基因編碼的蛋白稱ataxin-1，估計分子量有87kD，功能未明。目前多認為ataxin-1正是通過這段多聚谷氨醯胺鏈選擇性地與受累神經元中的某些分子相互作用，使神經元易損性增高，從而萎縮、死亡，這就是現常被提及的“功能獲得”(gainoffunction)機制。另一種假說認為神經細胞死亡與異常的細胞凋亡有關。多聚谷氨醯胺鏈介導的細胞核異常蛋白聚集或包涵小體形成引致細胞死亡。也有報道指SCAl基因產物參與G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)的低聚化和激活過程，或與GAPDH(3-磷酸甘油醛脫氫酶)結合，導致異常能量代謝，如ATP減少，糖酵解增加等，但均未能提出完善的機制。有人發現在小鼠小腦皮質功能趨於成熟的時候及在脊髓發育的某階段有一過性的SCAl基因的顯著表達。小鼠與人的SCAl基因結構相似，二者的ataxin-1蛋白有高度同源性，而小鼠的SCAl基因中沒有(CAG)n重複序列，間接提示了正常的SCAl基因產物在小腦及脊髓發育的特定階段起一定作用。SCAl的CAG重複序列，正常人重複6～36次，SCAl患者重複39～83次，遲髮型患者至少重複43次，少年型患者重複59～83次。

檢測人體各種組織細胞的(CAG)n發現，在體細胞中，如淋巴細胞、骨骼肌細胞、腦細胞，其CAG重複數是相同的，而在精子細胞中有(CAG)n的明顯擴增。這可能為闡明父系遺傳與遺傳早現的關係提供分子基礎。有研究指出，擴增的SCAl等位基因在有絲分裂和減數分裂時極不穩定。有絲分裂的不穩定性可導致體細胞的嵌合現象(mosaicism)，正常細胞系與異常細胞系的比例不同，決定臨床表現的輕重不同。而減數分裂的不穩定性估計與遺傳早現現象有關。

在異常的SCAl等位基因上擴增的CAG重複序列是一段連續的重複序列帶，而在≥98％的正常SCAl等位基因上，有1～3個CAT三核苷酸單位將CAG重複序列間斷成兩條帶，使每段所含CAG重複數≤18。提示了由於SCAl等位基因上的CAG重複序列中缺失了CAT單位，導致(CAG)n不被中斷而產生過度擴增。由此推測(CAG)n擴增的機制可能有：SCAl基因上該外顯子中起間斷作用的CAT單位發生三聯體密碼子缺失；或者CAT單位發生鹼基突變(CAT→CAG)。

2．SCA2基因產物是ataxin-2。分子量約為140kD，在很多組織都有表達，在中樞神經系統尤其是小腦廣泛表達。發病也是由於三核苷酸(CAG)n重複突變所致，正常等位基因CAG重複數目為15～31，患者為34～220。

3．SCA7基因產物是ataxin-7，CAG重複序列位於基因第一個外顯子中。正常等位基因含有4～35個CAG重複，異常等位基因含37～200個CAG重複。發病也是由於CAG重複突變導致編碼蛋白中的多聚谷氨醯胺鏈延長，使突變蛋白的活性下降，發生“毒性的獲得”。SCA7的遺傳早現現象比其他類型更明顯，CAG重複擴展的等位基因也存在明顯的體細胞鑲嵌現象。免疫組化研究在SCA7病人腦內檢測到神經核內包涵體，後者不僅在神經元嚴重丟失的部位出現，腦內其他部位甚至未有病變的大腦皮層也可見到，多數人認為這種核內包涵體不是致病的原因，可能為機體的防禦作用所致。

小腦、腦橋、下橄欖核萎縮，細胞脫失伴膠質增生。小腦Purkinje細胞脫失，顆粒層變厚，小腦上腳和齒狀核變性。脊髓后索，橄欖脊髓束，皮質脊髓束及脊髓小腦束變性，Clarke柱細胞和前角細胞脫失。黑質、蒼白球外側部、紅核可有不同程度的變性。此外，SCA7可見視網膜周邊有大量色素沉著，如撒上胡椒粉樣，視乳頭蒼白。

本病發病年齡從2個月至53歲，平均(28.35±1.18)歲，男女患病人數約1.9：1，亦有報告男女無差別或女性稍多。緩慢起病，逐漸進行性加重，開始覺下肢易倦，走路欠穩，易跌到，雙手動作逐漸不靈活，完成精細動作困難，有意向性震顫，辨距不良，構音障礙，上肢肌張力減弱，下肢肌張力減弱或增強。部分病例出現吞咽困難，或有不自主運動如舞蹈樣動作，手足徐動，也可出現震顫麻痹綜合征。間有舌及面部肌束震顫。部分患者有核上性或核性眼肌麻痹，視神經萎縮，眼球震顫，視網膜色素變性。腱反射亢進或消失，有病理征。也可伴有遠端肌萎縮，閃電樣痛，深感覺障礙，尿失禁。偶有弓形足、脊柱后側凸。少數有軟齶陣發性痙攣。約20％出現痴獃，部分病人尤其是SCA2具有由於快速掃視功能障礙所致的慢眼球運動，呈凝視狀，晚期眼球幾乎固定。

通過基因檢測，OPCA可分為SCAl、SCA2、SCA7等基因型，各型均有共濟失調，SCAl尚有眼肌麻痹、錐體束征、錐體外系征、吞咽困難、周圍神經損害，痴獃比其他型多見。SCA2有明顯的慢眼球活動、視神經萎縮，也有周圍神經損害及痴獃，本型多見於韓國。SCA7主要為視網膜變性，早期多表現為辨色力下降，有少見的黃-藍色盲，逐漸出現視力減退，小腦性共濟失調。還可伴有眼肌麻痹、快速掃視障礙等。

】肌電圖，體感、腦幹、視誘發電位檢查對本病的損害部位及程度的確認非常重要。OPCA患者的MRI主要特點是：腦幹及小腦的各直接徑線均縮短，腦橋線分別與中腦線及延髓線之比值減少，腦幹各徑線與第四腦室前後徑之比顯著縮小，相當一部分患者可見小腦中腳萎縮。頭顱CT、MRI檢查可見小腦、腦橋萎縮，但MRI對腦幹、小腦及顱底形態學改變的顯示明顯優於CT，故它對OPCA有重要的輔助診斷意義。

診斷主要依據臨床表現，即成年後發生的進行性小腦共濟失調，可伴有上述各種癥狀和體征，陽性家族史，影像學檢查、誘發電位的異常對診斷有較大價值。

既往對OPCA所採用的基因診斷是連鎖分析法，近年則可以直接在DNA水平上鑒定突變基因。由於SCAl、SCA2、SCA7的CAG重複數目在正常人和患者中存在明顯差異，沒有重疊，可作為基因診斷的標誌。目前多採用PCR技術進行基因突變檢測。不論是散發病例還是有家族史的病例，都須用基因檢測來診斷，即使是散發病例亦有不少患者有(CAG)n擴增現象。此方法亦可用於家系中未發病的“正常者”的癥狀前診斷及產前診斷。(CAG)n的重複數越大，PCR擴增越難進行。

OPCA需與扁平顱底、多發性硬化、慢性酒精中毒、慢性重金屬中毒(如錳、汞等)，慢性苯妥英鈉中毒、副腫瘤綜合征等可引起共濟失調的疾病鑒別。對遺傳型與散髮型OPCA的鑒別，如有陽性家族史則不難，否則有較大困難，散髮型一般發病年齡更大，病程短，沒有或僅有較輕的脊髓癥狀。

本組疾病尚無特效的藥物治療，目前仍為對症治療。

1977年，Jackson等通過連鎖分析法確定了其中一型OPCA基因位於第6號染色體的短臂。1988年，Zoghbi經連鎖分析發現一些OPCA家系致病基因與6號染色體短臂上HLA位點(6p22~23)相關，稱為SCAl。1993年，Orr等通過YAC克隆技術及位置克隆的方法，將SCAl亞型的致病基因定位於第6號染色體短臂兩個遺傳標記D6S274和D6S89之間較窄範圍之內，並測得SCAl轉錄本有10660個鹼基，編碼一個新蛋白，稱為ataxin-1。同時，還發現SCAl基因近5/端的外顯子中含有一段不穩定的、高度多態的三核苷酸CAG重複序列。國外文獻報道SCAl突變率為13%，國內報道為2％。

在Orr等研究的31例SCAl患者(用家系連鎖分析及與HLA連鎖而定型)中，PCR擴增CAG重複序列顯示所有病例在這一位點均是雜合的，與SCAl的顯性遺傳規律有關。並發現，不同的患者，即使是同一家系中的不同患者，其(CAG)n重複次數並不一樣，而且子代的重複次數明顯高於父代，表現出SCAl亞型CAG三核苷酸序列動態突變的特性。

(CAG)n動態突變與臨床的關係：①患者的發病年齡與三核苷酸重複數呈反比關係。Goldfarb等報道在所檢測家系中發病年齡最小的患者是15歲，有最大的CAG重複數(60和72)，其父也是患者。發病年齡大於45歲的一組患者CAG重複數在39～45。②父系遺傳比母系遺傳的重複擴增數多。③有遺傳早現現象。④(CAG)n的重複長度與病情輕重及臨床表現多樣性有某種關係。(CAG)n重複數大的患者發病年齡早，病情重，更多出現延髓麻痹及骨骼肌萎縮。

SCA2基因定位於12q14，基因編碼蛋白是ataxin-2。

SCA7基因定位於3p12~21.1(1995)，編碼一種892個氨基酸殘基的蛋白，名為ataxin-7。

參考資料

http://www.cureba.com/yxkp/gjst/gj71001.htm