赫賽汀

警告

心肌毒性，輸注反應和胚胎毒性

心肌毒性

曲妥珠單抗會導致亞臨床和臨床心衰，其發生率和嚴重程度在曲妥珠單抗合併蒽環類抗生素治療的患者中最高。

在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過程中需對左心室功能進行評估。在臨床顯著的左心室功能下降轉移性乳腺癌患者和輔助治療患者中，停止曲妥珠單抗治療。

輸注反應；肺毒性

曲妥珠單抗會導致嚴重的輸注反應和肺毒性。有報道發生致命的輸注反應。大多數情況下，癥狀發生在曲妥珠單抗輸注過程中或24 小時內。對於發生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者，應當立即停止輸注曲妥珠單抗。應當對患者進行監控直至癥狀完全消失。發生過敏、血管性水腫、間質性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合症的患者應停止輸注。

胚胎毒性

孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發育不全、骨骼異常和新生兒死亡。

活性成分：曲妥珠單抗。

曲妥珠單抗是一種重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，是由懸養於無菌培養基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)生產的，純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟，採用的是用親合色譜法和離子交換法。

稀釋液為含1.1%苯甲醇的20ml 滅菌注射用水（以下稱稀釋液）。

賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-雙羧海藻糖，聚山梨醇酯20。

每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440mg，為白色至淡黃色凍乾粉劑。配製成溶液後為無色或淡黃色澄清或微乳光色溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。

轉移性乳腺癌：

本品適用於HER2 過度表達的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1 個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯合，用於未接受化療的轉移性乳腺癌患者。

乳腺癌輔助治療：

本品單葯適用於接受了手術、含蒽環類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過度表達乳腺癌的輔助治療。

轉移性胃癌：

本品聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用於既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2過度表達的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠單抗只能用於HER2過度表達的轉移性胃癌患者，HER2過度表達的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。

440 mg(20 ml)/瓶。

請按‘輸液準備’的要求對復溶后藥品進行充分稀釋后使用。

請勿靜推或靜脈快速注射。

在本品治療前，應進行HER2檢測。

本品應通過靜脈輸注給葯。

轉移性乳腺癌

初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量為4mg/kg。靜脈輸注90 分鐘以上。應觀察病人是否出現發熱，寒戰或其它輸注相關癥狀（見不良反應）。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續輸注。

維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。

乳腺癌輔助治療

在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為：8 mg/kg 初始負荷量後接著每 3 周 6 mg/kg 維持量，靜脈滴注約 90 分鐘。共使用17劑（療程52周）。

轉移性胃癌

建議採用每三周一次的給藥方案，初始負荷劑量為8mg/kg,隨後6mg/kg每三周給葯一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，後續輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病發展。

療程

在臨床試驗中，轉移性乳腺癌或轉移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展，乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗作為輔助治療持續時間為1年（52周）或至疾病複發（視何者為先）。

劑量調整

輸注反應

●對發生輕至中度輸注反應患者應降低輸注速率

●對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應中斷輸注

●對發生嚴重和危及生命的輸注反應患者：強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注

心肌毒性

曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數（LVEF）的檢測，治療期間也須經常密切監測LVEF。出現下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測1次LVEF

●LVEF 較治療前絕對數值下降≥16％。

●LVEF 低於該檢測中心正常範圍並且LVEF 較治療前絕對數值下降≥10％。

●4－8 周內LVEF 回升至正常範圍或LVEF 較治療前絕對數值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。

●LVEF 持續下降（＞8 周），或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。

減量

臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在可逆的化療導致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續使用本品，是否減少或持續使用化療藥劑量需特別指導。請勿靜推或靜脈快速注射，藥物使用及處理指導見輸液準備。

漏用

如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應儘快對其給予常規維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案;2mg/kg;每三周一次的給藥方案;6mg/kg),不需等待至下一治療周期。此後應按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg).

如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應重新給予初始負荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4mg/kg;每三周一次的給藥方案：8mg/kg)輸注時間為90分鐘。此後應按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg).

輸液準備

溶液配製

應採用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應由同時配送的稀釋液稀釋，配好的溶液可多次使用，曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml, pH 值約6.0。配製成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應目測有無顆粒產生和變色點。配製好的溶液超過28 天應丟棄。

注射用水（未提供）也可以用於單劑量輸液準備。其它液體不能用於配製溶液。應避免使用配送的稀釋液之外的溶劑，除非有禁忌症。對苯甲醇過敏的患者，曲妥珠單抗必須使用無菌注射用水配製。

根據曲妥珠單抗初次負荷量4mg/kg 或維持量2mg/kg 計算所需溶液的體積：

所需溶液的體積= [u]體重（Kg）×劑量（4mg/Kg 負荷量或2mg/Kg 維持量）[/u]

21（mg/ml，配置好溶液的濃度）

根據曲妥珠單抗初次負荷量8mg/kg 或之後的每3 周6mg/kg 計算所需溶液的體積：

所需溶液的體積= [u]體重（Kg）×劑量（8mg/Kg 負荷量或6mg/Kg 維持量）[/u]

21（mg/ml，配置好溶液的濃度）

所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化鈉輸液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉混勻，防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好即應馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8℃冰箱中保存24 小時。

配伍禁忌

使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未觀察到本品失效。

不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。

本品不可與其它葯混合或稀釋。

未使用的藥品/過期藥品的處理

應最大程度的減少藥品在環境中的釋放。不可將藥物丟棄於廢水或生活垃圾中。如當地具備藥物回收系統，應使用該系統對未使用的藥品或過期藥品進行回收。

以下不良反應會在說明書的其他部分進行更詳細的討論：

●心肌毒性[見注意事項]

●輸注反應[見注意事項]

●化療引起的中性粒細胞減少症加重

●肺毒性[見注意事項]

曲妥珠單抗最常見的不良反應是：發熱、噁心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少症、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括：充血性心衰、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺毒性。

曲妥珠單抗用於胃癌治療中，最常見的不良反應（]10% ），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加大於 5 ％的不良反應是：中性粒細胞減少症、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發熱、血小板減少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外，最常見的導致停止治療的不良反應是感染、腹瀉和發熱性中性粒細胞減少症。

本部分採用下列發生率分類：極常見（≥1/10）、常見（≥1/100 至 [1/10 ）、不常見（≥1/1,000 至 [1/100 ）、罕見（≥1/10,000 至 [1/1,000 ）、極罕見（[1/10,000）、未知（無法從現有數據估測）。在每種發生率分類內，不良反應按發生率由高到低的順序列出。

下列不良反應一覽表是在關鍵臨床試驗中曲妥珠單抗單用或與其他化療藥物聯用所報 告的不良反應。所有術語都基於關鍵臨床試驗中的最高發生率。由於曲妥珠單抗常與其他化 療和放療聯合使用，因此很難確定不良事件與特定藥物/放療的因果關係。

乳腺癌

乳腺癌輔助治療臨床試驗中，連續監測心功能(LVEF)。在 HERA (BO16348)中，中位隨訪時間為 12.6 個月（觀察組12.4個月，曲妥珠單抗治療 1 年組 12.6 個月）；在NSAPB B31和NCCTG N9831中，AC-TH組中位隨訪時間分別為23個月和24個月。在NSAPB B31 和NCCTG N9831 中，6% 的患者在AC方案化療后因出現心功能不全(AC方案化療結束時VEF [ 50% 或相對基線值降低 ≥ 15 %)而沒有開始曲妥珠單抗治療。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，曲妥珠單抗治療開始后，曲妥珠單抗+ 紫杉醇組的劑量 限制性心功能不全發生率高於紫杉醇單葯組，在 HERA (BO16348)中，曲妥珠單抗單葯治 療時劑量限制性心功能不全發生率高於安慰劑組（見表2，圖1、圖2 ）。

表2 NSAPB B31 、NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)中心功能不全（檢測指標 LVEF）的患者比例

在轉移性乳腺癌臨床試驗中，對於治療時出現的充血性心力衰竭，使用紐約心臟病協會分級系統(分為 NYHA I−IV級，其中IV級表示心力衰竭最為嚴重)進行心力衰竭嚴重度分級(見表 5)。在轉移性乳腺癌試驗中，曲妥珠單抗合併蒽環類抗生素治療的患者的心功能不全發生率最高。

轉移性胃癌

在 ToGA 試驗中，篩選期時，氟尿嘧啶/順鉑（FP）組和曲妥珠單抗＋氟尿嘧啶/順鉑（H＋FP）組的中位 LVEF 值分別為 64 ％（範圍48 ％-90 ％）和65 ％（範圍50 ％~86 ％）。除含曲妥珠單抗治療組中 1 名患者（其 LVEF 的下降伴有心力衰竭）外，ToGA 試驗中記錄的 多數 LVEF 下降均無臨床癥狀。

輸注反應

在臨床試驗中，第一次輸注曲妥珠單抗時，大約 40 ％的患者出現一些輸注反應，最常 見的是寒戰和發熱。可以使用對乙醯氨基酚、苯海拉明和哌替啶治療（可減慢或不減慢曲妥珠單抗的輸注速率）治療；少於 1％的患者由於輸注反應而永久停止曲妥珠單抗的治療。其它的輸注反應癥狀包括噁心、嘔吐、疼痛（一些在腫瘤的部位）、寒戰、頭痛、眩暈、呼吸困難、低血壓、血壓升高、皮疹和乏力。曲妥珠單抗單葯或聯合化療治療的患者，在第二次或後續輸注時分別有 21 ％或 35 ％發生輸注反應，嚴重者分別為 1.4％或 9 ％。曲妥珠單抗上市后，報告了嚴重輸注反應，包括超敏反應、過敏反應和血管性水腫。

血液學毒性

乳腺癌

血液學毒性在接受曲妥珠單抗單葯治療的轉移性患者中不常見，WHO 分級 3 級的白細胞減少症、血小板減少和貧血發生率低於 1%。未觀察到WHO 分級 4 級的毒性。

貧血

隨機對照的臨床試驗中，貧血的總體發生率（30 ％vs21 ％[HERA (BO16348)] ）、NCI-CTC 2~5 級貧血的總體發生率（12.5％vs 6.6 ％[NSAPB B31]），和需要輸血的貧血總體發生率（0.1 ％vs0[NCCTG N9831]），曲妥珠單抗聯合化療的患者高於單獨化療的患者。

曲妥珠單抗單葯（H0649g 中）治療后，NCI-CTC 3級貧血發生率[ 1%。中性粒細胞減少症乳腺癌輔助治療的隨機對照臨床試驗中，NCI-CTC4～5 級中性粒細胞減少症的發生率（2 ％vs 0.7 ％[NCCTG N9831]）和 2～5 級中性粒細胞減少症的發生率（7.1 ％vs4.5 ％[NSAPB B31]），曲妥珠單抗聯合化療組高於單獨化療的患者。轉移性乳腺癌的隨機對照臨床試驗中，NCI-CTC 3/4 級中性粒細胞減少症的發生率（32 ％vs 22 ％）和發熱性中性粒細 胞減少症的發生率（23 ％vs 17 ％），曲妥珠單抗聯合化療的患者也高於單獨化療的患者。

轉移性胃癌

根據血液及淋巴系統疾病 SOC 中的分類方法，對報告最多的不良事件（≥3 級，在各組中發生率≥1％）總結見下表。

氟尿嘧啶/順鉑組和曲妥珠單抗/氟尿嘧啶/順鉑組中出現的≥ 3 級（NCI CTCAE 3.0 版）

不良事件（根據 SOC 的分類方法）的患者比例分別為 38 ％和40 ％。總體而言，血液學毒性反應在治療組和對照組之間未出現顯著性差異。

肝臟和腎臟毒性

乳腺癌

曲妥珠單抗單葯治療轉移癌患者時，有 12%患者會出現 WHO III 或 IV 級肝臟毒性，該毒性與其中 60%患者的肝臟疾病惡化有關。

與紫杉醇單葯治療患者相比，使用曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療的患者發生 WHO III 或 IV 級肝毒性的頻率更低（7 ％ vs 15 ％）。並且沒有觀察到 WHO III 或 IV 級腎臟毒性的發生。上市后，經病理證實有腎小球病變的腎病綜合征鮮有報告。腎病發生的時間在曲妥珠單抗治療開始 4 個月到大約 18 個月間。腎臟的病理表現有：膜性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、纖維樣腎小球腎炎。腎病的併發症有容量負荷過重和充血性心力衰竭。

轉移性胃癌

在 ToGA 試驗中，未觀察到兩治療組在肝臟和腎臟毒性方面出現顯著性差異。NCI CTC AE（3.0 版）≥3 級腎臟毒性反應在 FP＋H 組中的發生率未顯著高於 FP 組（兩組發生率分別為 3 ％和2 ％）。NCI CTC AE （3.0 版）≥3 級不良事件（肝膽疾病 SOC 中所收錄的不良事件）：報告的唯一不良事件為高膽紅素血症，其在 FP＋H 組中的發生率未顯著高於 FP 組（兩組發生率分別為 1％和[1 ％）。

感染

曲妥珠單抗聯合化療的患者，感染的總體發生率（46 ％vs 30 ％[H0648g]）、NCI-CTC 2-5級感染的總體發生率（22 ％vs 14 ％[NSAPB B31]）和3-5 級感染/發熱性中性粒細胞減少症的總體發生率（3.3 ％vs 1.4 ％[NCCTG N9831]），高於單獨化療的患者。輔助 治療中感染髮生的最常見部位有：上呼吸道、皮膚和尿道。

治療轉移性乳腺癌的隨機對照臨床試驗中，曲妥珠單抗聯合骨髓抑制的化療藥物組患者報告的發熱性中性粒細胞減少症的發生率高於（23 ％vs 17 ％）單獨化療的患者。

肺毒性

乳腺癌輔助治療

乳腺癌輔助治療的女性患者中，NCI-CTC 2～5 級肺部毒性的發生率（14％vs 5 ％[NSAPB B31]），NCI-CTC 3～5 級肺部毒性和自發報道的 2 級呼吸困難發生率（3.4 ％vs 1 ％[NCCTG N9831]），曲妥珠單抗聯合化療的患者高於單獨化療的患者。曲妥珠單抗聯合化療和單獨化療的患者最常見的肺部毒性為呼吸困難（NCI-CTC 2～5 級：12％vs 4 ％[NSAPBB31]；NCI-CTC 2～5 級：2.5 ％vs 0.1 ％[NCCTG N9831]）。肺炎/肺浸潤的發生率，曲妥珠單抗治療的患者為 0.7 ％，單獨化療的患者為0.3 ％。曲妥珠單抗治療的患者中，3 例發生致死性呼吸衰竭，其中 1例表現為多臟器功能衰竭綜合征。單獨化療的患者中，1 例發生致死性呼吸衰竭。

轉移性乳腺癌

接受曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌女性患者肺部毒性的發生率也有增加。肺部的不良事件作為輸注反應的一部分在上市後有報道。肺不良事件包括：支氣管痙攣、低氧血症、呼吸困難、肺浸潤、胸腔積液、非心源性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征。具體描述見注意事項。

血栓/栓塞

在三項隨機對照的臨床試驗中，兩項試驗發現，曲妥珠單抗聯合化療患者血栓形成的發生率高於單獨化療的患者（3.0 ％vs 1.3 ％[NSAPB B31]和 2.1 ％vs 0 ％[H0648g]）。

腹瀉

乳腺癌

乳腺癌輔助治療的女性患者， NCI-CTC 2～5 級腹瀉發生率（6.2 ％vs 4.8 ％[NSAPB B31]）、NCI-CTC 3～5 級腹瀉發生率（1.6％vs 0 ％[NCCTG N9831]）、NCI-CTC 1～4 級腹瀉發生率（7 ％vs 1 ％[HERA (BO16348)]），曲妥珠單抗聯合化療的患者高於單獨化療的患者。接受曲妥珠單抗單葯治療的轉移性乳腺癌患者腹瀉發生率為 25 ％。接受曲妥珠單抗聯合化療治療的轉移性乳腺癌患者腹瀉的發生率增加。

轉移性胃癌

在ToGA試驗中，含曲妥珠單抗治療組和對照組中分別有 109 名患者（37%）和80名患者(28%)出現了所有嚴重度級別的腹瀉。根據 NCI-CTCAE 3.0 版的嚴重度標準，FP組和 FP+H 組分別有 4%和 9%的患者出現了≥3 級腹瀉。

對於所有治療用蛋白質，都有發生免疫原性的可能。在 903 例接受曲妥珠單抗治療的轉移性乳腺癌女性患者中，有 1 例患者通過酶鏈免疫吸附法（ELISA）被檢測出曲妥珠單抗人抗人抗體（HAHA ），這例患者未出現過敏癥狀。採用乳腺癌輔助治療試驗中未收集 HAHA評估樣本。抗體生成發生率高度依賴於檢測方法的靈敏性和特異性。另外，試驗中檢測到的抗體陽性率（包括中和抗體）還會受到其它因素影響，包括分析方法、樣本的處理、樣本的收集時間、伴隨的藥物治療和其它的合併疾病。由於這些原因，比較曲妥珠單抗抗體的陽性率和其它產品抗體的陽性率可能會使人誤解。

實驗室檢查異常

發熱性中性粒細胞減少極為常見。常見的不良反應包括貧血、白細胞減少、血小板減少和中性粒細胞減少。低凝血酶原血症的發生率未知。

上市后經驗

曲妥珠單抗批准上市后，報告了以下不良反應。由於這些不良反應是在大小不等的人群中報告的，因此無法準確估計其發生率或確定與曲妥珠單抗治療之間的因果關聯。

表 6 上市后治療中報告的不良反應

不良事件

下表給出了以往接受曲妥珠單抗治療的患者所報告的不良事件。由於沒有證據表明曲妥珠單抗與這些事件之間存在因果關係，這些事件不是報告給管理部門的預期事件。

表 7 不良事件

禁用於已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品其它組分過敏的患者。

本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用於兒童肌肉注射。

心臟毒性

曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左心室射血分數(LVEF)降低。

同未接受曲妥珠單抗的患者相比，接受曲妥珠單抗單葯或聯合用藥的患者有癥狀的心功能不全發生率要高出4～6倍。曲妥珠單抗與蒽環類抗生素聯用時有癥狀的心功能不全絕對發生率最高。

LVEF相對治療前絕對降低 ≥ 16%或者LVEF低於當地醫療機構的該參數正常值範圍且相對治療前絕對降低 ≥10%時，應停止曲妥珠單抗治療。沒有對發生曲妥珠單抗誘導的左心室功能不全的患者持續使用或停葯后恢復曲妥珠單抗治療的安全性進行研究。

若在曲妥珠單抗治療期間發生有癥狀的心力衰竭，則患者應按此類疾病的標準治療方案進行治療。對於有臨床意義的心力衰竭患者，強烈建議停止曲妥珠單抗用藥，除非患者個體獲益大於風險。

對於已出現心臟毒性的患者繼續或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究，但是，在關鍵性試驗中，大多數發生心力衰竭的患者給予標準治療后癥狀得到了改善。這些標準治療包括利尿葯、強心苷類藥物和/或血管緊張素轉化酶抑製劑。大多數有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續接受每周一次的曲妥珠單抗治療過程中，未出現其它臨床心臟事件。

心功能監測給予首劑曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或 MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定 LVEF 值。在臨床試驗中，按下述時間安排進行心功能監測：

• 開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。

• 曲妥珠單抗治療期間每3個月進行一次LVEF測量，且在治療結束時進行一次。

• 曲妥珠單抗治療結束后至少兩年內每6個月進行一次LVEF測量。

• 曲妥珠單抗因嚴重左心室功能不全停葯后，每4周進行一次LVEF測量[見用法用量]。

在 NSAPB B31中，16% （136/844）的患者由於心功能不全或嚴重的 LVEF （左室射血分數）下降的臨床證據而中斷曲妥珠單抗治療。

在 HERA (BO16348)中，有 2.6% （44/1678 例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在 HERA 試驗中排除了下述早期乳腺癌患者，因此沒有關於這部分患者的風險效益評估數據，所以不推薦這些患者使用曲妥珠單抗治療：

• 充血性心力衰竭病史。

• 高危未控制心律失常。

• 需要藥物治療的心絞痛。

• 有臨床意義瓣膜疾病。

• 心電圖顯示透壁心肌梗死。

• 控制不佳的高血壓。

在 32 位接受輔助化療出現充血性心力衰竭（CHF ）的患者中（NSAPB B31、NCCTG N9831），1 位患者死於心肌病，所有其他患者在後來的隨訪中接受了心臟藥物治療。生存病人繼續藥物治療，約半數在末次隨訪時 LVEF 恢復正常（定義為≥50% ）。曲妥珠單抗誘導的左室功能不全的患者繼續或恢復曲妥珠單抗治療的安全性還未被研究。

表 8 乳腺癌的曲妥珠單抗輔助治療試驗中充血性心力衰竭的發生率

輸注反應

輸注反應包括一系列癥狀，表現為發熱、寒戰，偶爾會有噁心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭疼、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和衰弱（見不良反應）。

在上市后報道中，有嚴重的和致死的輸注反應報道。嚴重的反應包括支氣管痙攣、過敏反應、血管性水腫、缺氧和嚴重的低血壓，通常發生在剛開始輸注過程中或之後。但是，發作和臨床過程變化很大，包括漸進性惡化、最初改善而後惡化、或延遲的輸注後事件並且臨床迅速惡化。死亡病例發生在嚴重的輸注反應後幾小時甚至幾天內。

由於晚期惡性腫瘤併發症或合併症導致發生休息時呼吸困難的患者，可能會增加致命性輸注反應的風險。因此，對這些病人的治療應非常謹慎，並考慮每位病人的風險/收益比。

所有發生呼吸困難或臨床嚴重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應該評估和謹慎地監測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發生嚴重輸注反應的患者應考慮永久停葯。

目前沒有關於鑒別在經歷了嚴重的輸注反應后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經歷了嚴重輸注反應的患者預防性應用抗組胺葯和/或糖皮質激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者儘管應用了預防性用藥但還是發生了嚴重的反應。用作 440 mg 規格中無菌注射用水防腐劑的苯甲醇引起了新生兒和 3 歲以下兒童的毒性反應。已知對苯甲醇過敏的患者在給於曲妥珠單抗時應使用注射用水復溶，每瓶曲妥珠單抗只給葯 1 次。棄去未使用部分。

胚胎毒性

孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發育不全、骨骼異常和新生兒死亡。應告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會對胎兒造成傷害，並對育齡患者提供避孕諮詢服務（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。

肺毒性

在上市后曲妥珠單抗的臨床應用中有報道嚴重肺毒性事件，這些事件偶爾會導致死亡。此外，已報道病例有間質性肺疾病（包括肺浸潤）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和功能不全。這些不良事件可作為輸注反應的一部分發生或者延遲發生（見不良反應）。已有癥狀的肺部疾病或腫瘤累及肺部出現靜息時呼吸困難的患者可能出現更嚴重的反應。導致間質性肺病的風險因素包括之前或合併使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。這些事件可以是輸注相關反應的一部分，或延緩發生。因晚期惡性腫瘤併發症和並存病而發生靜止時呼吸困難的患者可能處於肺事件的高風險。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。

化療誘導的中性粒細胞減少症加重

在曲妥珠單抗聯合化療治療轉移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中，聯合骨髓抑制化療藥物治療組中 NCI CTC 3～4 級中性粒細胞減少症和發熱性中性粒細胞減少症的發生率比單純化療組高。敗血症死亡的發生率並沒有顯著提高（見[不良反應] ）。

HER2 檢測

檢測HER2 蛋白過度表達是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有HER2過表達的患者被證明能從治療中受益的。HER2 過度表達和 HER2 基因擴增的檢測應該由被認證精通此項特殊技術的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達最佳固定標準的組織、沒有應用特定試劑、背離特定技術指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導致不可靠的結果。

一些已獲批准的商業檢測有助於接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTestTM、和 CONFIRM™ anti-HER-2/neu (4B5) Primary Antibody （HER-2/NEU 抗體）（IHC 檢測）；HER2 FISH pharmDxTM、 INFORM HER2 DNA Probe （HER2 DNA 探針）、Rabbit anti-DNP Antibody （DNP 抗體試劑）和 INFORM Chromosome 17 Probe （17號染色體探針）以及 DDISH HER2 Probe（DDISH HER2探針）(FISH 檢測)。使用者應查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結果和操作方法。

檢驗精確性（特別是 IHC 方法）的限制、檢測結果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關係（FISH 方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結果不能排除 HER2 過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉移性乳腺癌（H0648g）治療中 IHC 和 FISH 檢測與治療結果的關係見表 13。乳腺癌輔助治療（NCCTG N9831 和 HERA）中 IHC 和 FISH 檢測與治療結果的關係見表 10。

評估胃癌中 HER2 過度表達和 HER2 基因擴增應使用被批准的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由於胃和乳腺的組織病理學差異，包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多異質表達。ToGA 試驗中闡述了基因擴增和蛋白質過度表達的相關性不如在乳腺癌中那樣好。基於 HER2 基因擴增（FISH）和蛋白質過度表達（IHC）檢測結果的胃癌治療效果見表16。

乳腺癌HER2 過表達或HER2 基因擴增的檢測

曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定 HER2 過表達或HER2 基因擴增的患者中使用。HER2 過表達採用基於免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2 基因擴增採用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2 過表達強度分數達3+（IHC）或FISH 或CISH 結果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。

為保證結果的準確性和重現性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。

推薦的評價 IHC 染色類型的分數系統如下：

一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數的比率大於或等於2，或者在無染色體17對比情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數大於4，則視為FISH陽性。

一般情況下，如果大於50 %的腫瘤細胞中的每個細胞核HER2 基因拷貝數超過5個，則視為CISH 陽性。

有關詳細的檢測方法和解釋的操作指南，請參考FISH 和CISH 有效檢測方法的說明書，也可以採用官方對HER2 檢測的建議。

如果採用任何其它方法評估HER2 蛋白或基因表達，則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準確度，以檢測出HER2 過表達，並且必須能夠區分中等陽性（2+）與強陽性（3+）HER2 過表達之間的差異。

胃癌HER2 過表達或HER2 基因擴增的檢測

必須採用準確和有效的方法檢測 HER2 過表達或HER2 基因擴增，推薦IHC 作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2 基因擴增狀況，則必須採用銀增強原位雜交法（SISH）或FISH檢測法。但是，如果需要進行腫瘤組織學和形態學的平行評價，則推薦採用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性並獲得具有準確度和重現性的結果，必須在配備專業工作人員的實驗室實施HER2 檢測。有關檢測方法和結果解釋的詳細說明，請見所採用的HER2 檢測方法試劑盒提供的產品信息說明書。

在ToGA（BO18255）試驗中，腫瘤檢測結果呈IHC3+或FISH 陽性的患者被定為HER2 陽性併入組試驗。基於該臨床試驗結果，有效性局限於HER2 蛋白過表達水平最高的患者，即IHC分數為3+，或IHC 分數為2+並且FISH 結果呈陽性。

在一項方法比較研究中（研究D008548），SISH 和FISH 檢測法對胃癌患者的HER2基因擴增檢測結果高度一致（]95%）。

應採用基於免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評估法檢測HER2 過表達；應採用SISH 或FISH 原位雜交檢測固定腫瘤組織塊的HER2 基因擴增。

推薦的評價 IHC 染色類型的分數系統如下：

一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數與染色體17拷貝數之間比率大於或等於2，則視為SISH或FISH呈陽性。

駕車和操作機器的能力

尚未進行對駕車和操作機器能力影響的研究。出現輸注相關癥狀的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。

孕婦

妊娠期間孕婦應避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大於對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。

有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結束后至少 6 個月應採取有效的避孕措施。應告知孕婦可能對胎兒不利。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，多學科專業人員要對其進行密切監測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據表明本產品損害生育力或對胎兒有危害。

曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單葯或聯合化療治療時發生羊水過少。這些婦女患者中，有一半患者停用曲妥珠單抗后羊水指數升高。有1例患者在羊水指數改善後恢復曲妥珠單抗治療時，羊水過少複發。

對於妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應監測是否發生羊水過少。如果發生羊水過少，則應在合適的孕齡在專科醫生指導下進行相應檢查和監測。靜脈補液有助於改善其它化療藥物治療后發生的羊水過少，但靜脈補液對曲妥珠單抗治療時發生的羊水過少的療效尚不肯定。

生殖研究在短尾猴中進行，當劑量給至人每周維持劑量（2mg/kg ）的25 倍時，未見對胎兒有害。然而，HER2 蛋白在很多胚胎組織包括心臟和神經組織中高表達；在缺乏 HER2的懷孕小鼠中發生懷孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕齡20～50 天）和晚期（孕齡 120～150 天）觀察到曲妥珠單抗胎盤轉移。

目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。

哺乳期婦女

尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，但人 IgG 可分泌到人乳汁中。已發表的相關資料表明：乳汁中的抗體不能大量進入到新生兒或胎兒體循環中。

對哺乳期短尾猴給予 12.5 倍人類周劑量（2mg/kg）的曲妥珠單抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠單抗陽性。血清曲妥珠單抗陽性的猴仔在出生后 3 個月內的生長發育過程中沒有發生任何不良反應；但是，動物乳汁中曲妥珠單抗水平並不能準確反映人乳汁中的曲妥珠單抗水平。

由於許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導致哺乳期嬰兒發生嚴重不良反應，因此，應根據曲妥珠單抗的半衰期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。

小於18歲患者使用本葯的安全性和療效尚未確立。

本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用於兒童肌肉注射。

已有377例年齡在65歲以上的老年患者使用了曲妥珠單抗治療（其中，乳腺癌輔助治療的有244 例，轉移性乳腺癌的有 133 例）。在接受了轉移性乳腺癌治療[研究4 和5]或輔助治療[研究1 和2]的患者中，老年患者心功能不全發生的危險性均高於年輕患者。由於曲妥珠單抗作為乳腺癌輔助治療的3 項臨床研究的設計不同和數據收集的局限性，除心功能不全外，不能判斷老年患者中曲妥珠單抗的毒性是否不同於年輕患者。已報道的臨床經驗也不能充分地說明，在轉移性乳腺癌治療和乳腺癌輔助治療中，老年患者曲妥珠單抗的療效改善（總緩解率，疾病進展時間，總生存期，無疾病生存期）是否不同於所觀察的年齡小於65 歲的患者。

在臨床研究中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯用時，曲妥珠單抗血清濃度相對基線升高1.5 倍。

在藥物相互作用研究中，與曲妥珠單抗聯用時，多西紫杉醇和紫杉醇的葯代動力學沒有發生改變。

在試驗 BO15935 中對曲妥珠單抗與紫杉醇之間的藥物相互作用進行了評估，這兩種藥物之間沒有明顯的相互作用。在試驗 M77004 中，對 HER2-陽性的轉移性乳腺癌女性患者接受曲妥珠單抗與多柔比星+紫杉醇治療、之後每周一次接受紫杉醇治療的葯代動力學進行了評價，該試驗中曲妥珠單抗與紫杉醇和多柔比星（及其主要代謝物）之間未見明顯的相互作用。

試驗JP16003 是在 HER2-陽性的轉移性乳腺癌日本女性患者進行的一項單組試驗。在該試驗中，曲妥珠單抗與多柔比星之間沒有明顯的藥物相互作用。試驗 JP19959 是 ToGA 試驗的一個子研究，在日本男性和女性晚期胃癌患者中進行，

旨在研究卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合併用藥的葯代動力學。該小型子研究的結果表明，卡培他濱（及其代謝物）的葯代動力學不受順鉑合併用藥或順鉑+ 曲妥珠單抗合併用藥的影響。數據還表明，順鉑的葯代動力學不受卡培他濱合併用藥或卡培他濱+ 曲妥珠單抗合併用藥的影響。該試驗未對曲妥珠單抗的葯代動力學進行評價。

人體臨床試驗中未使用過過量曲妥珠單抗。未嘗試用過單劑量]8 mg/kg。

乳腺癌

乳腺癌輔助治療

通過對2項隨機、開放，總共包括 3752 名患者的臨床試驗[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合併分析，對曲妥珠單抗聯合化療輔助治療 HER2 過度表達的乳腺癌患者的療效和安全性進行了研究；此外，還在一項共入組 3386 例患者的隨機、開放臨床試驗（HERA (BO16348)）中對曲妥珠單抗輔助治療的療效和安全性進行了研究。

臨床試驗 NSAPB B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺腫瘤標本必須表現出 HER2 過度表達（IHC 檢測示 3＋）或基因擴增（FISH 檢測為陽性）。HER2 檢查在隨機分組前由中心實驗室確認（NCCTG N9831）或被要求在參考實驗室完成（NSAPB B31）。有癥狀的、有異常 心電圖、放射學或左室射血分數表現的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓]100mmHg 或收縮壓]200mmHg）患者不能入組。

患者隨機（1：1）接受多柔比星和環磷醯胺後序貫紫杉醇（AC紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC紫杉醇+ 曲妥珠單抗）治療。在2 個研究中，患者接受了 4 個 21 天療程22的多柔比星60 mg/m加環磷醯胺 600 mg/m的治療。在 NSAPB B31 中，紫杉醇每周（822mg/m）或每3周（175mg/m ）給葯一次，為期12周；在 NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案給葯。曲妥珠單抗以4mg/kg 的初始負荷劑量在紫杉醇起始治療當日給葯，之後每周以 2mg/kg 的維持劑量給葯，連續52周。出現充血性心力衰竭或持續性/複發性左室射血分數下降時，應永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見用法用量）。如果給予放射治療，一般應在完成化療后開始。ER 陽性和/或 PR 陽性的患者可接受激素治療。聯合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機分組到出現複發、對側乳腺癌、第二原發腫瘤或死亡的時間。

總共有 3752 位患者進行了有效性分析。數據來自於 NSAPB B31的兩組和NCCTG N9831三個研究組中的兩組。這些患者平均年齡為 49 歲（範圍 22～80 歲，6 ％]65 歲），84 ％為白種人、7％為黑人、4 ％為西班牙人和4 ％亞洲/太平洋島嶼居民。疾病特徵包括 90％組織學浸潤性導管癌、38 ％為T1、91 ％淋巴結受累、27 ％中度和66 ％高度分級腫瘤，53 ％ER 陽性和/或 PR 陽性腫瘤。53 ％的患者在隨機分組時接受每周一次的紫杉醇治療，其餘患者接受每三周一次的紫杉醇治療計劃。

在 HERA (BO16348)中：乳腺癌標本經中心實驗室檢測需顯示 HER2基因過表達（IHC3+）或擴增（FISH）。淋巴結陰性患者的乳腺癌分期必須處於≥ T1c 期才能入選。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、 ECG 顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳(收縮壓 ] 180 mm Hg 或舒張壓] 100 mm Hg等這些患者不適合參與此研究。

該研究中，完成根治手術且至少接受了4個周期化療的患者按 1:1 比例隨機分組；不再接受其他治療(n = 1693)或接受 1 年的曲妥珠單抗治療(n = 1693)。接受乳腺癌局部病灶切除術的患者也已結束了放療。ER 陽性和/或 PgR 陽性乳腺癌患者在研究者的指導下接受激素輔助治療。曲妥珠單抗給藥方案為：8 mg/kg初始負荷劑量後接著每3周一次6 mg/kg維持量，總療程52周。主要研究終點與 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同，為無病生存期。

該研究兩治療組的3386 例隨機入組患者中：中位年齡49歲（範圍：21～80 歲），83%的患者為高加索人，13%的患者為亞洲人。這些患者的乳腺癌特點：94%的患者為浸潤性導管癌，50%的患者ER陽性和/或PgR陽性，57%的患者淋巴結陽性，32%的患者淋巴結陰性，11%的患者因既往接受了新輔助化療而無法確定淋巴結狀態。96%(1055/1098 例)的淋巴結陰性患者存在高危因素：在這1098例淋巴結陰性患者中，有49%（543 例）的患者 ER 陰性 且 PgR 陰性，47% (512) 的患者 ER 陽性和/或PgR陽性且至少存在一個下述高危因素：腫瘤直徑大於 2 cm、病理分級 2～3 級、或年齡[ 35歲。隨機分組前，有 94%的患者已接受含蒽環類抗生素的化療。

NSAPB B31和NCCTG N9831 DFS合併分析結果（見圖3）以及NSAPB B31和NCCTG N9831 與 HERA (BO16348)的 DFS 分析結果見表 10。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，下述各亞組患者人數少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總人群有差異：即無淋巴結轉移亞組患者、腫瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者。在 HERA (BO16348)中，下述各亞組患者人數少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總人群有差異：即腫瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者，或年齡大於65歲亞組患者。

表10曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療后的療效結果（NSAPB B31，NCCTG N9831 和 HERA）

在 NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)（中心實驗室檢查數據可得）的患者中，探索性分析了HER2過表達或基因擴增對 DFS的影響。分析結果見表 11。NCCTG N9831 中：僅 IHC 3+/FISH+亞組事件較多，佔有數據患者人數的 81%。由於其它亞組事件較少，無法就療效作出確切結論。在HERA(BO16348)中：有足夠事件可以證明：IHC 3+/FISH 未知和FISH +/IHC 未知對DFS有顯著影響。

HERA(BO16348) 中包括來自中國的 122 例患者（觀察組 54 例和曲妥珠單抗 1 年治療組 68 例）。122 例中國患者平均年齡 46 歲（26～67 歲）。絕大多數患者（92% ）原發腫瘤病理類型為浸潤性導管癌。50%的患者為淋巴結陽性，淋巴結陰性患者占 40% ，還有 10%的患者由於接受了新輔助化療而無法評估淋巴結狀況。雌激素受體陽性患者占 41%。91% 的患者輔助治療中接受過蒽環類藥物，26% 的患者接受了蒽環類聯合紫杉類藥物輔助治療。在 HERA (BO16348)進行 DFS 分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗 1 年治療組的 2 年無病生存率分別為 81.4%和 92.9%，曲妥珠單抗 1 年治療降低患者疾病複發轉移或死亡風險(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489)。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與 HERA (BO16348)總體療效一致。見表 12。

轉移性乳腺癌

在一項隨機對照、聯合化療的臨床試驗(H0648g，n=469)和一項開放的單葯臨床試驗（H0649g，n=222）中，對曲妥珠單抗聯合化療應用於轉移性乳腺癌的安全性和有效性進行了研究。2個試驗均針對 HER2 蛋白過度表達的轉移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織 2 或 3 級過度表達 HER2 蛋白（分為 0～3 級）的患者符合入組條件。

轉移性乳腺癌的一線治療（H0648g）

H0648g 為一項隨機、開放的多中心臨床試驗，在 469 位未接受化療的轉移性乳腺癌婦女中進行。腫瘤標本經 IHC 檢測（臨床研究檢測，CTA），按 0、1+、2+、3+評分,3+表示最強陽性。只有2+或 3+陽性的腫瘤符合條件（大約佔篩查者 33 ％）。患者隨機接受單一化療或聯合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負荷劑量 4mg/kg靜脈輸注，之後每周 2mg/kg維持劑量治療。對於在輔助治療中曾接受蒽環類藥物治療的患者，化療採用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，靜脈輸注至少3小時，21 天為1療程，至少6個療程）；其他患者化療採用蒽環類藥物加環磷醯胺（AC：多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋環磷醯胺600 mg/m[sup]2[/sup]，21天為1療程，6個療程）。在此試驗中，65 ％隨機分組接受單一化療的患者在疾病進展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴展研究一部分。根據獨立審查委員會的結論，與僅接受化療的患者相比，隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續時間延長。隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長（見表 13）。這些治療效果既見於接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見於接受曲妥珠單抗加 AC 患者，但是在聯合紫杉醇組效果較好。

表13 H0648g:轉移性乳腺癌的一線治療效果

H0648g的數據顯示，臨床療效受益主要限於 HER2 蛋白過度表達水平最高（3＋）的患者（見表 14）。

在一項多中心、開放的單組臨床試驗（H0649g）中對 HER2 過度表達的轉移性乳腺癌患者進行了曲妥珠單抗的單葯試驗，這些患者先前針對轉移性疾病接受過 1 或 2 次化療。入選222位患者，66 ％的患者先前接受過輔助化療，68 ％患者先前接受過 2 種化療方案治療轉移疾病，25 ％患者接受了預先清髓、造血重建治療。患者接受曲妥珠單抗首劑負荷劑量4mg/kg 靜脈輸注，隨後每周一次 2mg/kg 維持劑量靜脈輸注治療。

由獨立的評價委員會評估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為 14％，其中完全緩解率為 2 ％，部分緩解率為 12％。完全緩解僅見於腫瘤轉移限於皮膚和淋巴結的患者。腫瘤檢測為 CTA 3+的患者整體緩解率為18％，檢測為CTA 2+的患者緩解率為6％。

轉移性胃癌

在一項隨機(1:1)、對照、開放的多中心 III 期臨床試驗（ToGA 試驗）中比較了曲妥珠單抗聯合卡培他濱或 5-FU 和順鉑治療 HER2 過度表達的轉移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點指標為總生存期。總共入組 594 例患者，從亞洲國家入組 314 例（53% ）。在計劃的第二次中期分析時結果具有統計義的改善，提前終止研究。分析時共 351 例隨機入組的患者死亡：對照 184 例患者（62.2% ），試驗組 167 例患者（56.0% ）。多數死亡病例與患者的癌症疾病有關。

按照以下參數進行隨機化分層：疾病程度（轉移與局部晚期）、原發部位（胃 vs.胃食管交界）、可測量腫瘤病灶（是vs.否）、ECOG 體力狀況（0、1 vs. 2）和氟尿嘧啶（卡培他濱 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者均為 HER2 基因擴增（FISH+）或 HER2 過表達（IHC 3+），還要求患者具有適當的心臟功能（如 LVEF ] 50%）。

在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴注給予曲妥珠單抗，起始劑量 8 mg/kg，後續劑量6mg/kg，每 3 周一次，直至出現疾病進展。在兩個研究組中，從第 1 天開始，

將順鉑以80mg/m2 劑量進行 IV 給葯，滴注 2 小時，每 3 周一次，共6個周期。在兩個研究組中，將卡培他濱以1000mg/m[sup]2[/sup]劑量進行口服給葯，每日兩次（總日劑量2000mg/m2），治療 14 天，每個周期 21天，共 6個周期。另外一種替代治療方法是，從第 1天至第 5 天，連續靜脈滴注（CIV ）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天劑量，每 3 周一次，共6個周期。

研究人群中位年齡 60 歲（範圍：21～83 歲）；76%為男性；53%為亞洲人，38%為高加索人，5%為西班牙人，5%為其它種族/人種；91%的 ECOG PS為 0 或 1；82%患原發性胃癌，18%患原發性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23%接受過胃切除手術，7%接受過新輔助療法和/或輔助療法，2%接受過放射療法。

採用非分層 log-rank 檢驗法分析主要終點指標（OS ），基於351 死亡病例的最終 OS分析結果具有統計學意義（名義顯著性水平 0.0193 ），在最終分析一年之後，實施了OS更新分析。有關最終分析和更新分析的有效性結果總結，請見表15和圖 4。

在該患者人群中基於 HER2 基因擴增（FISH）和蛋白過表達（IHC）檢測結果實施的OS探索性分析總結，請見表 16。

a 本探索性亞組分析中，剔除了 FC 組中兩例 FISH+ （但IHC 狀況不詳）的患者。

b 本探索性亞組分析中，剔除了含有曲妥珠單抗藥物治療組中 5 例 FISH+（但IHC 狀況不詳）的患者。

c 包括了化療組 6 例、曲妥珠單抗組 10 例 FISH-、IHC3+患者，化療組 8 例、曲妥珠單抗組 8例FISH 狀況不詳的 IHC 3+患者。

中國亞組患者的有效性結果（臨床截止日期2009年 1月 7日）

中國有15家研究中心參與了該研究，有 614例患者接受了 HER2 篩選，HER2 陽性率為 22.7 ％。在 HER2 陽性的中國患者中85 例符合了入選標準進入本研究。曲妥珠單抗組36例，化療組49例。但兩個治療組的患者人口統計學特徵、疾病特徵、以及隨機化分層因素（疾病範圍、原發疾病部位、可測量性、ECOG 體力狀況和化療情況）均平衡良好。

約95％的患者具有轉移疾病，主要原發部位在胃部（約80％）。約80％的患者 ECOG體力狀況為 0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。

結果顯示，與單獨化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療 HER2陽性轉移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（中位生存期12.6個月vs 9.7 個月)，FP＋H組的死亡風險較FP組降低了28%（HR 0.72; 95% CI [0.40～1.29])，與ToGA 試驗總體人群報告的結果保持了一致（中位生存期13.8 個月 vs 11.1 個月，HR 0.74; 95% CI [0.60～0.91]）（表17）。

表17 總生存期總結（FAS）

總生存期的 Kaplan-Meier曲線如圖5所示，兩條曲線在4個月後的觀察期基本保持了分離狀態。

圖5 中國亞組患者的總生存期的 Kaplan-Meier 曲線（FAS）

所有其他次要療效終點（如無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP ）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續時間）均得到了改善，也顯示出與總人群分析結果一致的趨勢（表18）。

HER2表達是曲妥珠單抗治療的靶點，中國亞組患者中 HER2 過度表達的患者分別為FP組34例，FP+H 組 28 例。HER2 過度表達定義為 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。一項探索性分析發現，HER2 過度表達患者中 FP＋H 組和 FP 組的中位生存期分別為 16個月和 9.7個月（HR 0.55；95％CI [0.26;1.18] ）。這一結果提示，HER2過度表達患者接受曲妥珠單抗治療可能會獲得更多的臨床受益。在 TOGA 試驗的總分析報告中也闡述了相似的結果。

作用機制

曲妥珠單抗是一種重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用於人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。此抗體含人IgG1 框架，互補決定區源自鼠抗p185 HER2 抗體，能夠與HER2 綁定。

HER2 原癌基因或C-erbB2 編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結構上與表皮生長因子受體相關。在原發性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2 過度表達。HER2 基因擴增的結果是這些腫瘤細胞表面HER2 蛋白表達增加，導致HER2 受體活化。

曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2 過度表達的腫瘤細胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應（ADCC）的潛在介質。在體外研究中，曲妥珠單抗介導的ADCC 被證明在HER2 過度表達的癌細胞中比HER2 非過度表達的癌細胞中更優先產生。

致癌作用、突變、對生育的損害未檢測曲妥珠單抗的致癌潛能。

在標準 Ames 細菌和人外周血淋巴細胞致突變試驗中，曲妥珠單抗濃度達到5000μg/mL時，未觀察到致突變反應。在體內微核試驗中，快速靜脈注射達到 118mg/kg 的曲妥珠單抗后，未有觀察到小鼠骨髓細胞染色體損害的證據。

生育研究在雌性獼猴體內完成，曲妥珠單抗每周給藥劑量高達人類維持劑量 2mg/kg 的25 倍，未發現生育受損。曲妥珠單抗對男性生育能力的影響未進行研究。

乳腺癌

短時間靜脈輸入 10、50、100、250和500mg曲妥珠單抗每周 1 次，結果呈非線性葯代動力學，且隨著劑量增加清除率降低。

消除半衰期為 28～38天，後續清洗期達 25 周（175 天或 5 倍的消除半衰期）。

穩態葯代動力學

大約在 25 周可達到穩態（175 天或 5 倍的消除半衰期）。在轉移性乳腺癌的 I 期、II期和 III 期臨床試驗群體葯代動力學評估中（二室，依賴模型），3 周療程的中位穩態 AUC預測值，在每周給藥方案中為 1677mg ∙天/l，在每三周給藥方案中為 1793 mg∙天/l；預估的中位峰濃度分別為 104 mg/l 和 189 mg/l，谷濃度分別為 64.9 mg/l 和 47.3 mg/l。早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗初始負荷劑量 8 mg/kg，後續劑量6 mg/kg，每3 周一次，採用非依賴模型或非房室分析（NCA）顯示，第 13個療程（第 37 周）時的平均穩態谷濃度為63mg/l，與既往轉移性乳腺癌患者接受每周治療報告的平均穩態谷濃度相比具有相似性。

清除率（CL）

曲妥珠單抗典型清除率（體重68 kg ）為0.241升/天。

評價了患者特徵（如年齡或血清肌酐）對曲妥珠單抗分解代謝的影響，數據顯示，各治療組患者的曲妥珠單抗分解代謝均無變化，但是這些研究設計未包括專門研究腎損害對葯代動力學的影響。

分佈容積

所有臨床研究中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）室分佈容積分別為 3.02升和 2.68 升。

循環中的脫落抗原

在一些 HER2過表達的乳腺癌患者血清中，發現有可檢測濃度的循環胞外區HER2受體（脫落抗原）。基線血清樣本的脫落抗原檢測結果顯示，64 %（286/447）患者可檢出脫落抗原，最高可達1880ng/ml （中位數=11ng/ml）。基線脫落抗原水平較高的患者更有可能具有較低的曲妥珠單抗血清谷濃度。但是，每周給葯治療中，大多數脫落抗原水平升高的患者曲妥珠單抗血清濃度在第6周便可達到目標濃度，並且基線脫落抗原水平與臨床療效之間無顯著關聯性。

轉移性胃癌

轉移性胃癌患者中的穩態葯代動力學

基於 III 期 ToGA 研究的數據，實施一項二室群體葯代動力學研究，估算晚期胃癌患者接受曲妥珠單抗治療（初始負荷劑量8mg/kg，後續維持劑量 6 mg/kg，每3周一次）的穩態葯代動力學。這些評估中，總清除率中主要為線性清除，晚期胃癌患者中的半衰期約為26天。預測的中位穩態 AUC 值（3 周穩態期間）等於 1213mg·天/L ，中位穩態 Cmax 值等於128 mg/L，中位穩態 Cmin 值等於 27.6mg/L。

沒有關於胃癌患者血清中循環胞外區 HER2 受體（脫落抗原）濃度數據。

2～8℃避光保存和運輸。本品用配套提供的稀釋液溶解后在 2～8℃可穩定保存 28 天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28 天后剩餘的溶液應棄去。

不得將配好的溶液冷凍

含 0.9%氯化鈉溶液的配好的曲妥珠單抗輸注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中2～8℃條件下穩定保存 24 小時。30℃條件下，稀釋后的本品最長可穩定保存 24 小時。但由於稀釋后的曲妥珠單抗不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液最好還是保存在 2～8℃條件下。為控制微生物污染，輸注液應馬上使用。除非稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，否則稀釋后的溶液不能保存。

請勿在瓶后所示的有效期后使用此葯。

藥品應存放於小孩接觸不到處。

1 瓶/盒（含稀釋液），稀釋液為含1.1%苯甲醇的20ml 滅菌注射用水。

2-8℃避光保存和運輸，36個月。

JS20090127

進口藥品註冊證號：S20110007

2009年7月31日

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