結合雌激素片

本品主要成份：結合雌激素。倍美力（結合雌激素片）為口服製劑，含有從孕馬尿液中提取的雌激素混合物，為水溶性雌激素硫酸鈉鹽混合物。它是雌酮硫酸鈉與馬烯雌酮硫酸鈉的混合物。它還含有硫酸鈉結合物、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮。

本品為深綠色（0.3mg）或紫紅色（0.625m）橢園形糖衣片。

（1）0.3mg （2）0.625mg

本品為處方藥品，憑醫生處方用藥。

在給予有子宮的絕經後婦女進行雌激素治療時，應該同時加用孕激素，以減少發生子宮內膜癌的風險。無子宮的婦女則不必加用孕激素。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程。患者應該根據臨床需要定期（如每3個月或者6個月）進行再評估，來決定是否仍然需要治療（見[注意事項]-警告）。對於有子宮的婦女，當出現診斷不明的長期或反覆的陰道異常出血時，應採取充分的診斷措施，如：子宮內膜活檢，以排除惡性疾病的可能。

1．治療中-重度與絕經相關的血管舒縮癥狀和/或外陰和陰道萎縮。當僅為了治療外陰和明道萎縮癥狀，應考慮陰道局部用藥的產品。

應該給患者使用最低的有效劑量。通常宜從每日0.3mg倍美力開始，隨後劑量的調整要根據患者個體反應。醫生應該定期對藥物劑量進行重新評價，決定治療是否仍然必要。

根據患者個體情況及醫療需要，倍美力治療可以採用不間斷用藥或周期性用藥方案（如服藥25天，隨後停葯5天的療法）。

2．預防和控制骨質疏鬆症：

當僅為了預防和控制骨質疏鬆症，應僅在有明顯骨質疏鬆危險的婦女和被認為不適合非雌激素療法的婦女才考慮使用。應該給患者進行最低的有效劑量治療，通常宜從每日0.3mg倍美力開始，隨後的劑量要基於患者個體臨床反應和骨礦物質密度的反應進行調整。劑量應該由醫生定期進行評價，決定治療是否仍然必要。

根據患者個體情況及醫療需要，倍美力可以採用不間斷的連續療法，或者周期性用藥方案（如服藥25天，隨後停葯5天的療法）。

3．治療因性腺功能減退、去勢或原發性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症：

女性性腺功能減退：每天0.3mg或0.625mg，周期性服用（如服藥三周停葯一周）。根據癥狀的輕重程度和子宮內膜的反應進行劑量調整。

在對因女性性腺功能減退引起的青春期延遲的臨床研究中，用0.15mg的低劑量就可誘導乳房發育。

在6-12個月的間期，劑量可以逐漸上調，直至達到適當骨齡增加和最終骨骺閉合。臨床研究提示用藥劑量為0.15mg、0.30mg和0.6mg，對應的骨齡和年齡比率（△BA/△CA）分別為1.1、1.5和2.1.（倍美力無規格為0.15mg的產品）。已有的數據提示，配合序貫使用孕激素，長期服用0.625mg的倍美力，足以產生人工周期，並可在骨骼成熟后保持骨礦物密度。

去勢或原發性卵巢功能衰退：每天1.25mg，周期性服用。根據癥狀嚴重程度和患者的反應，上下調整劑量。為保持療效，可將劑量調整到有效控制病情的最低劑量。

4．治療適當選擇的女性和男性轉移性乳腺癌患者（僅用於緩解癥狀）：

建議每天三次，每次10mg，持續至少三個月。

5．治療晚期雄激素依賴性前列腺癌（僅用於緩解癥狀）：

每天三次，每次1.25mg到2×1.25mg。療效可根據磷酸酶檢測結果和患者癥狀的改善情況來判斷。

患者應該定期接受醫師的評估，以決定繼續對症治療的必要性。

按CIOMS不良反應發生率的分類，對不良反應列表如下：

雌激素不應用於以下任一情況：

1.診斷不明的生殖器官異常出血。

2.已知、懷疑或曾患乳腺癌，除開適當選擇的正在進行轉移性乳腺癌治療的患者。

3.已知或懷疑雌激素依賴的新生物（腫瘤如：子宮內膜癌和子宮內膜增生）。

4.活動性深靜脈血栓、肺栓塞或有此類病史。

5.活動性或新近發生的（如過去的一年內）動脈血栓栓塞性疾病（如中風和心肌梗死）。

6.肝功能檢查不能恢復到正常的肝功能不全或肝臟疾病。

7.倍美力不能用於已知對其成份有超敏反應的病人。

已知或懷疑妊娠。倍美力不能用於孕婦。

A.警告

1.一般警告

雌激素替代治療（ERT）和激素替代治療（HRT）與某些癌症和心血管疾病風險增加相關。如果在有完整子宮的婦女中使用非對抗的雌激素（即單純使用雌激素），與子宮內膜癌風險增加有關。

激素替代治療不應或繼續用於預防心血管疾病或痴獃。必須經常認真權衡激素替代治療的利弊，包括考慮繼續治療時可能出現的風險。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程

2.心血管風險

雌激素替代治療（ERT）與中風和深靜脈血栓風險（DVT）的增加相關。

激素替代治療（HRT）與心肌梗塞（MI）、中風、靜脈血栓形成和肺栓塞(PE）的風險增加相關。如果發生或懷疑發生了這些情況，應該立即停用雌激素。

有可能發生動脈管性疾病的危險因素（如高血壓，糖尿病，吸煙，高血脂和肥胖）和/或靜脈血栓的危險因素（如有VTE的病史或家族史，肥胖和系統性紅斑狼瘡）的患者應進行適當地處理。

應密切觀察有血栓疾病風險的患者。

a.中風

在WHI的單用雌激素研究亞組中，報告單用雌激素婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（45例對33例每10000人-年）。在第一年裡就可觀察到風險增加並持續下去。

在WHI雌激素/孕激素亞組中，報告使用雌激素/孕酮婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（31例對24例每10000人-年）。第一年後就可觀察到風險增加並持續下去。

b.冠心病

在WHI單用雌激素亞組研究中，單用雌激素婦女與安慰劑組相比，未報告總體上對冠心病（CHD）事件（定義為非致死性心肌梗塞、無癥狀心肌梗塞或因CHD死亡）的影響。

在WHI雌激素加孕激素亞組研究中，每天服用倍美安®（0.625mg結合雌激素加2.5mg醋酸甲羥孕酮）組相對於安慰劑組，未報告冠心病（CHD）事件的風險有統計學意義的顯著增加（每10000人-年發生CHD事件的風險是39對33）。在第一年顯示相對風險增加，第2至5年報道相對風險有降低的趨勢。

在確診為心臟病的絕經後婦女（n=2，763，平均年齡66.7歲）中進行的一項二級預防心血管疾病的對照臨床試驗（HERS研究），並未證明結合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合用藥對心血管有益。平均隨訪4.1年，對已明確有冠狀動脈性心臟病的絕經後婦女，使用倍美安®進行的治療沒有降低CHD事件的總發生率。在第一年，倍美安®治療組相對於安慰劑組發生CHD的事件增加，但隨後幾年並未出現此現象。參加HERS研究的人群中有2321名婦女同意參加一個開放的，HERS擴展研究（HERS II研究）。HERS II研究隨訪27年，即總共隨訪6.8年。在HERS，HERS II中，倍美安®組和安慰劑組CHD事件的發生率總體上相當。

在一項針對男性的大規模前瞻性的臨床試驗中發現，大劑量雌激素（每天5mg結合雌激素），相當於治療前列腺癌和乳腺癌的劑量，增加非致死性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性靜脈炎的發生風險。

c.靜脈血栓栓塞

WHI單用雌激素亞組研究報告服用倍美力®的婦女靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓[DVT]和肺栓塞）風險增加（30例對22例每10000人-年）。但只有深靜脈血栓發生率的增加具有統計學顯著性（23例對15例每10000人-年）。在前兩年觀察到VTE風險的增加。（見【臨床試驗】）

在WHI合用孕激素的亞組研究中，報告服用雌激素/孕酮婦女中，靜脈血栓栓塞的發生率為安慰劑婦女VTE的2倍以上（35例對17例每10000人-年），差異有統計學顯著性。深靜脈血栓（26例對13例每10000人-年）和肺栓塞（18例對8例每10000人-年）的風險也顯示增加，並有統計學顯著性。第一年就觀察到此風險增加並持續下去。

可能的話，在接受可能會導致血栓栓塞風險增加的手術前至少4-6周或長期卧床期間，應停用雌激素。

3.惡性腫瘤

a.子宮內膜癌

有完整子宮的婦女單用雌激素與子宮內膜癌風險增加有關。據報道單用雌激素婦女發生子宮內膜癌風險是不使用雌激素者的2-12倍，並且與使用雌激素的時間和劑量有關。大多數研究表明使用雌激素不足一年時，與使用雌激素相關的子宮內膜癌風險沒有明顯增加。最大的風險似乎與長期用藥有關，用5-10年或者更長者風險增加15-24倍，並且這種風險在停止雌激素治療后還至少維持8-15年。

尚未證明在子宮內膜癌風險方面，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素的差異。已表明在雌激素替代治療中增加孕激素可以降低子宮內膜增生的風險。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變（見【注意事項】-有子宮的婦女應加用孕激素）。

一組WHI研究（見【臨床試驗】）表明，平均用藥5.6年後，雌激素/孕激素聯合組子宮內膜癌的風險程度與安慰劑組相比未見增加。

對所有聯合使用雌激素/孕激素的婦女進行臨床監測是十分重要的。對所有診斷不明的持續或反覆的陰道異常出血的患者要採用適當的診斷措施，包括有指征時進行子宮內膜活檢，除外惡性的可能。

b.乳腺癌

在一些研究中報道，絕經後婦女使用雌激素和孕激素與乳腺癌風險增加相關。

WHI單用雌激素亞組研究中，經過平均7.1年的隨訪，CEE（每天0.625mg）與侵潤性乳腺癌風險增加沒有關係（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）。

WHI雌激素加孕激素亞組中，平均隨訪5.6年後，報告有侵潤性乳腺癌風險增加（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）；雌孕激素聯合組中發現的侵潤性乳腺癌比安慰劑組中發現的大，診斷時分期也較晚。雌孕激素組與安慰劑組的絕對風險分別為41對33例每10000人-年。轉移病灶罕見，組間沒有明顯差異。其他預后因素如組織學分型，分級和激素受體狀況等在組間沒有明顯差異。

流行病學研究報告使用雌激素或雌激素加孕激素進行激素治療幾年的婦女乳腺癌風險增加。風險隨使用時間而增加，並似乎在停止治療5年後逐漸恢復到基線水平。這些研究還提示使用雌孕激素聯合治療比單獨使用雌激素乳腺癌風險高，而且風險的增加更早表現出來。

評價不同HRT配方的研究，無論雌激素/孕激素成份、劑量、方案和給葯途徑，均沒有顯示出乳腺癌風險的顯著差異。

根據流行病學研究的數據，預計從未使用過HRT的婦女，每1000名婦女有32名在50-65歲間診斷出乳腺癌。在1000名正在或近期使用單獨雌激素治療的婦女中，從50歲開始使用5年和10年，預計至65歲時診斷出的乳腺癌分別增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素聯合治療者的相應數字分別是6%和19%。有報告指出單用雌激素或使用雌激素加孕激素導致需要進一步評估的異常乳腺攝片增加。所以婦女應每年由醫務人員進行乳房檢查，每月進行乳房自檢。此外，應根據患者年齡和風險因素，計劃安排進行乳房X線檢查。

c.卵巢癌

在一些流行病學研究中，使用單獨雌激素產品，尤其是使用達10年或更長時間，與卵巢癌風險增加相關。其他流行病學研究未發現這樣的相關性。WHI數據分析提示雌激素加孕激素治療可能增加卵巢癌風險。

4.痴獃

婦女健康行動記憶研究（MHIMS），WHI的一項附屬研究，一個人群組為4532名65-79歲婦女，隨機分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）組或安慰劑組，第二個人群組為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機分配到CEE（每天0.625mg）或安慰劑組，平均隨訪4年後，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，當按照WHIMS方案所計劃的將兩組人群的數據合併，可能性痴獃的總體相對風險報告為1.76（95% CI 1.19-2.60）。因為該研究是在65-79歲的婦女中進行的，這些結果是否適用於較年輕的絕經後婦女還不清楚（見[老年用藥]）。

5.妊娠期間的影響

妊娠期間不應使用雌激素（見[禁忌]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

6.膽囊疾病

已有報道，接受ERT/HRT的絕經後婦女需要進行外科手術治療的膽囊疾病的風險增加2-4倍。

7.高鈣血症

服用雌激素會導致乳腺癌和骨轉移患者發生嚴重的高鈣血症。如果發生高鈣血症，應停止使用本葯，並採取適當措施降低血鈣水平。

8.視覺異常

有報道使用雌激素者發生視網膜血管血栓形成，如果突然出現部分或全部視覺喪失，或出現突發性眼球突出、復視或偏頭痛，應終止用藥，並接受仔細檢查，如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，應立即停止使用雌激素。

B.一般注意事項

1.體格檢查

在開始或恢復ERT/HRT前，應完整地釆集患者的病史和家族史，並進行全身體格檢查和婦科檢查，注意禁忌和警告，開始治療前應除外妊娠，對接受ERT/HRT婦女，應定期進行檢查，並認真評估利弊。

2.有子宮的婦女應加用孕激素

研究表明，在使用雌激素的周期內，添加孕激素10天或10天以上，或者每天與雌激素一起服用孕激索，與單獨使用雌激素相比，子宮內膜增生的發生率降低。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變。

在一組WHI研究中（見[臨床試驗]），用雌激素/孕激素平均治療5.2年後，與安慰劑相比，其子宮內膜癌風險並未增加。

然而，比起單用雌激素治療，雌/孕激素聯合使用也可能存在風險。包括：可能增加乳腺癌的風險；對脂蛋白代謝的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）和葡萄糖耐量降低。

3.血壓升高

據少量案例報道，雌激素替代治療期間，血壓明顯升高可能是由於對雌激素的特異反應。在一項大規模的、隨機的、安慰劑對照的臨床實驗中，沒有發現雌激素治療對血壓的影響。使用雌激素期間，應該定期檢查血壓。

4.高甘油三酯血症

高甘油三酯血症婦女服用雌激素有發生胰腺炎的罕見報告，故已患高甘油三酯血症的婦女尤應密切注意和隨訪。

5.肝功能不全和有膽汁淤積性黃疽病史

對肝功能不全患者，雌激素的代謝很差。對於有雌激素相關膽汁鬱積性黃疸或妊娠相關膽汁鬱積性黃疸病史的患者應慎用。複發的患者應停止用藥。

6.甲狀腺機能減退

服用雌激素會導致甲狀腺結合球蛋白（TBG）水平的升高。甲狀腺功能正常的患者可以通過多分泌甲狀腺激素來補償TBG的增加，從而保持血漿中自由T3和T4在正常水平。依賴甲狀腺素替代治療的患者，如果還服用了雌激素，可能需要加大甲狀腺素的劑量，這些患者需要監控甲狀腺功能，保證其遊離甲狀腺素的水平保持在可接受範圍之內。（見[注意事項]-藥品/實驗室檢驗的交互作用）

7.體液瀦留

因為雌/孕激素會在一定程度上引起體液瀦留，可能受這一因素影響的患者，如心、腎功不全的患者，如果處方雌激素，應該仔細觀察。

8.低血鈣症

有嚴重的低血鈣症的患者要慎用雌激素。

9.子宮內膜異位惡化

HRT/ERT可能使子宮內膜異位惡化。

對於子宮切除后已知異位子宮內膜有殘留的患者，還要考慮加用孕激素。因為有子宮切除后單獨使用雌激素治療發生惡性病變的報告。

10.子宮出血

有些患者可能出現異常子宮出血（見子宮內膜癌）。

11.其他的惡化情況

雌激素會引起下述疾病的惡化，包括哮喘、糖尿病、癲癇、偏頭痛、卟啉症、系統性紅斑狼瘡及肝血管瘤等等，有上述癥狀的患者應慎用。

C.實驗室檢驗

為緩解絕經後婦女中重度的血管收縮癥狀，緩解絕經后中重度外陰和陰道萎縮，用雌激素治療應當從最低的治療劑量開始，然後根據臨床反應，而不是根據血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素），來調整劑量。實驗室參數可用於指導治療因性腺機能減退、卵巢切除和卵巢功能衰竭等導致的雌激素分泌不足所需的治療劑量。

D.藥品/實驗室檢驗的交互作用

1．加速凝血酶原時間，部分凝血酶原激酶時間和血小板時間；增加血小板數，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子複合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纖維蛋白原含量和活性，增加了纖溶酶原抗原和活性。

2．升高的TBG導致循環中用蛋白結合碘（PBI）測定的總甲狀腺激素水平升高，增加了T4（用柱狀層吸或放免法）或T3（放射性免疫法）。T3樹脂再攝取降低，反應了TBG的升高。遊離T4和遊離T3濃度不變。甲狀腺素替代治療的患者可能需要更高劑量的甲狀腺激素。

3．血清中其他的結合蛋白質，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG）、性腺激素結合球蛋白（SHBG）的升高，分別導致皮質類固醇、性腺激素循環總量升高、遊離激素濃度可能降低。其他血漿蛋白質（血管緊張素原/腎素底物、α-1-抗胰島素、血漿銅藍蛋白）可能增加。

4．血漿中HDL和HDL2膽固醇濃度升高，LDL膽固醇濃度降低，甘油三脂水平升高。

5．葡萄糖耐量損害。

6．對甲吡酮試驗的反應下降。

倍美力®不應用於懷孕婦女。（見【禁忌】）

服用雌激素可使乳汁的質量和數量降低。服藥母親的乳汁中可以檢測到雌激素。哺乳期婦女不應使用雌激素。

儘管雌激素已經被用於治療某些青春期發育遲緩的青少年來誘導青春期發育，關於兒童用藥的安全性和有效性還沒有建立。

長時間的大劑量、重複給予雌激素會加速骨骺閉合，對於正常發育中的兒童，如果在生理的青春期完成之前用藥，可能導致身材矮小。如果患者在骨骼發育完成前服用雌激素，在服藥期間建議定期進行監控其對骨骼成熟度和骨骺中心的影響。

青春期女孩接受雌激素治療，也能導致乳房過早發育和陰道角質化，並可能導致陰道流血。男孩接受雌激素治療，可以改變通常的青春期過程，導致男孩乳房女性化。（見【適應症】和【用法用量】）

WHI-單獨使用雌激素亞組研究的全部受試者中，46%的受試者（n=4943）年齡是65歲及以上，其中7.1%（n=767）是75歲及以上。倍美力®相對於安慰劑，小於75的老人用藥后中風的相對風險高於75歲或以上者。

WHI雌/孕激素合用亞組研究中，44%的受試者（n=7320）年齡在65-74歲之間，而且其中6.6%（n=1095）是75歲及以上。75歲或以上的老人觀察到用藥后非致死性中風和侵潤性乳腺癌的相對風險高於較年輕受試者。75歲以上婦女中觀察到雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，非致死性中風和侵潤性乳腺癌的風險增加，分別為75例對24例每10000名婦女每年和52例對12例每10000名婦女每年。

WHI-WHIMS單獨使用雌激素亞組研究中，2947名切除子宮婦女（年齡在65-79歲），隨機分組，每天服用0.625mg倍美力®或安慰劑：81%（n=2383）為65-74歲，19%（n=564）為75歲或以上。約50%婦女以往沒有使用過ERT。平均5.2年的隨訪后發現，單用雌激素組可能性痴獃的絕對風險為37例每10000婦女每年，而安慰劑組為25例每10000婦女每年（RR 1.49，95% CI 0.83-2.66）。（見[注意事項]-警吿，痴獃）

在WHIMS雌/孕激素合用亞組研究中，4532名（年齡≥65歲）絕經後婦女，隨機分組，服用雌激素加孕激素（0.625mg/2.5mg）或者安慰劑，平均隨訪4年，其中，65-74歲受試者佔82%（n=3729），75歲及以上佔18%（n=803）。大多數婦女（80%）以往沒有使用過HRT。在平均隨訪4年後，雌激素加孕激素組發展為可能性痴獃的絕對風險為45例每10000名婦女每年，與之相對，安慰劑組為21例每10000名婦女每年（RR 2.05，95% CI 1.21-3.48）。（見[注意事項]-警吿，痴獃）

阿爾采默氏在兩個治療組和安慰劑組都是可能性痴獃的常見分類。在CEE組，79%的可能性痴獃發生在70歲以上的婦女中。在CEE加MPA組，70歲以上婦女發生可能性痴獃，佔全部可能性痴獃病例的82%（見[注意事項]-警告，痴獃）。

匯總倍美力®或倍美安®組受試者的數據，與安慰劑組相比較，使用ERT或HRT發生可能性痴獃的絕對風險是41例每10000名婦女每年，與之對應安慰劑組為23例每10000名婦女每年（RR 1.76，95% CI 1.19-2.60）。鑒於兩項子研究都針對65-79歲婦女，尚不清楚上述結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女。（見[注意事項]-警告，痴獃）

關於已批准的適應症的有效性方面，還沒有對足夠數量的老年患者進行研究以證實65歲以上的老年人與較年輕的受試者相比，對倍美力®的反應是否不同。

單一劑量的藥物（包括結合雌激素和醋酸甲羥孕酮）-藥物之間相互作用的研究資料表明，同時服用這兩種葯時，葯代動力學發布不會改變。臨床上沒有進行其它的與結合雌激素有關的藥物之間的相互作用研究。

體內外研究都表明雌激素部分通過細胞色素P450 3A4（CYP3A4）來代謝。因此CYP3A4的誘導劑和抑製劑都能影響雌激素藥物的代謝。CYP3A4誘導劑如聖約翰草提取物（貫葉連翹）、苯巴比妥、卡馬西平和利福平都可以降低雌激素血漿濃度，可導致治療效果降低和/或子宮出血的情況。CYP3A4的抑製劑如紅黴素、克林黴素、酮康唑、伊麴黴素、利托那韋和葡萄柚汁可以升高雌激素血漿濃度，而引起不良反應。

在成人和兒童中，過量服用含雌激素藥物的癥狀包括：噁心，嘔吐、乳房觸痛、頭昏、腹痛、嗜睡/疲勞；女性可出現撤退性出血。尚無特殊解毒藥，必要時應採取對症治療。

婦女健康行動研究

婦女健康行動（WHI）入選了約27000名大多健康的絕經後婦女進入兩個亞組研究，來評價與安慰劑相比結合雌激素（CEE）[倍美力每天0.625mg]單獨使用或與醋酸甲羥孕酮（MPA）聯合使用（每天0.625mg/2.5mg）的風險與受益。主要終點為冠心病（CHD）的發生率。如非致死性心肌梗塞（MI），無癥狀心肌梗塞和冠心病死亡。主要安全終點為侵潤性乳腺癌的發生率。該亞組研究沒有評估激素替代治療對絕經癥狀的作用。

因為觀察到中風的風險增加，而且認為在預先設定的主要終點上不會獲得更多有關單用雌激素的風險和受益的信息，所以單用雌激素組被提取中止。單用雌激素組研究共包括10739名婦女（年齡50-79，平均63歲：75.3%為白人，15.1%為黑人，6.1%為西班牙人，3.6%為其他），平均隨訪6.8年結果見表1。

在WHI單用雌激素組，對CHD的相對風險（RR 0.95，95%名義可信區間[nCI]0.79-1.16）總體上沒有顯著影響。在隨訪早期報告有CHD相對風險的輕度增加，隨時間推移消失。對侵潤性乳腺癌的相對風險（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）成結直腸癌的相對風險（RR 1.08，95% nCI 0.75-1.55）未報告有顯著影響。使用雌激素與中風（RR 1.37，95% nCI，1.09-1.73）和深靜脈血栓（DVT）（RR 1.47，95% nCI 1.06-2.06）風險有統計學意義的增加有關，PE的相對風險（RR 1.37，95% nCI，0.90-2.07）沒有顯著增加。使用報雌激素報告髖部骨折（RR 0.61，95% nCI 0.41-0.91），脊椎骨折（RR 0.62，95% nCI，0.42-0.93）全部骨折（RR 0.70，95% nCI 0.63-0.79）風險顯著降低。單獨使用雌激素沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 1.08，95% nCI 0.88-1.32）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 1.04，95% nCI 0.88-1.22）。對多項觀察和多項比較沒有校正可信區間。

a 對多項觀察和多項比較未校正名義可信區間。

b 結果依據的是平均隨訪7.1年後集中確證的數據。

c 結果依據的是平均隨訪6.8年後的數據。

d 除外由乳腺癌或結腸癌或結腸直腸癌，肯定/可能CHD，PE，或腦血管 疾病引起的全部死亡。

平均隨訪7.1年後，來源於單用雌激素亞組的CHD事件最終確證結果沒有報告單用CEE女性較安慰劑組，在主要CHD事件（非致死性心肌梗塞，無癥狀心肌梗塞和冠心病死亡）上存在總體差異。

雌激素加孕激素組研究也被提前中止。根據事先規定的中止原則，平均隨訪5.2年的治療后，乳腺癌和心血管事件風險的增加在當時超過了特定的益處（如結腸直腸癌和髖部骨折的減少）。WHI雌激素加孕激素亞組研究包括了16608名婦女（年齡50-79，平均63歲；83.9%為白人，6.8%為黑人，5.4%為西班牙人，3.9%為其他），平均隨訪5.6年，結果如表2所示。這些結果反映了平均隨訪5.6年後集中確證的數據。

WHI雌激素加孕激素組研究，CHD風險增加與聯合激素治療有關係（RR 1.24，95% nCI 1.00-1.54）。這種風險增加在研究的第一年最為明顯（RR 1.81，95% nCI 1.09-3.01）。聯合激素治療婦女中侵潤性乳腺癌風險（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）增加。本亞組研究還報告了一下疾病的相對風險顯著增加，全部中風（RR 1.31，95% nCI 1.02-1.68），缺血性中風（RR 1.44，95% nCI 1.09-1.90），DVT（RR 1.95，95% nCI 1.43-2.67）來和PE（RR 2.13，95% nCI 1.45-3.11）。3年後發現雌激素加孕激素與安慰劑相比增加骨密度（3.7%對0.14%，P<0.01）。以下疾病的相對風險顯著下降與使用雌激素加孕激素有關，髖部骨折（RR 0.67，95% nCI 0.47-0.96），脊椎骨折（RR 0.65，95% nCI 0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR 0.71，95% nCI 0.59-0.85）和全部骨折（RR 0.76，95% nCI 0.69-0.83）。

雌激素加孕激素與侵潤性結腸直腸癌風險明顯下降有關（RR 0.56，95% nCI 0.38-0.81），儘管聯合激素使用者診斷出結腸直腸癌，且疾病處於比較晚期。附加分析顯示聯合激素替代與安慰劑相比子宮內膜癌（RR 0.81，95% nCI 0.48-1.36）或宮頸癌（RR 1.44，95% nCI 0.47-4.42）的相對風險沒有顯著性差異。平均隨訪5.2年之後，雌激素加孕激素亞組沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 0.92，95% nCI 0.74-1.14）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。多項觀察和多項比較未校正可信區間。

a 結果是基於集中確證的數據。致死性數據並非是確證的數據；然而，關於各組所有原因的死亡，隨訪5.2年時的數據並沒有差異（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。

b 名義可信區間未對多重觀察和多重比較進行校正。

c 包括轉移和非轉移性乳腺癌（除原位乳腺癌以外）

婦女健康行動記憶研究

婦女健康行動記憶研究（WHIMS），WHI的一項附屬研究，一組人群為4532名65-79歲婦女隨機分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）或安慰劑組。WHIMS的第二人群組為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機分配接受CEE（每天0.625mg）或安慰劑。平均隨訪4年後，雌激素加孕激素組與安慰劑相比，報告的可能性痴獃的相對風險為2.05（95% CI 1.21-3.48）。在單用雌激素組，平均隨訪5.2年後，與安慰劑相比，報告的可能性痴獃的相對風險為1.49（95% CI 0.83-2.66）。按照WHIMS方案中所計劃的將兩個人群的數據匯總後，報告的可能性痴獃總的相對風險為1.76（95% CI 1.19-2.60）。因為該研究是在65-79歲年齡段的婦女中進行的，這些結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女尚不清楚。（見[注意事項]-警告，痴獃）

對血管舒縮癥狀的作用

健康和骨質疏鬆、孕激素和雌激素（HOPE）研究第一年，總計2805名絕經後婦女（平均年齡53.3，±4.9歲）被隨機的分成八個治療組，接受安慰劑或結合雌激素聯合醋酸甲羥孕酮或單用結合雌激素的治療。在治療開始12周期間對有癥狀婦女的一個亞組（n=241）評價對血管舒縮癥狀的療效，這組婦女在隨機入組前，每天至少有7次中到重度的潮熱或每周至少有50次中到重度的潮熱。

在第4周和12周，對緩解中到重度血管舒縮癥狀的頻率和程度，倍美力（0.3mg和0.625mg片劑）的效果都優於安慰劑，差異具有統計學意義。表3列出了前12周期間，倍美力0.3mg和0.625mg治療組及安慰劑治療組的校正後潮熱平均次數。

表3．每天發生潮熱次數總結列表——平均值及活性藥物治療組和安慰劑組比較：

患者基線時每天至少有7次或每周至少有50次中到重度的潮熱，結轉（LOCF）

註：CE為結合雌激素

a：以治療作為影響因子，基線作為協變數進行協方差分析。

對外陰和陰道萎縮的作用

在第6和第13個周胡，所有治療組（單用結合雌激素和結合雌激素/醋酸甲羥孕酮聯台治療組）陰道成熟指數與安慰劑組比較，均有統計學意義的差異（P<0.001）。

對骨密度的影響

HOPE研究

HOPE研究是一項雙盲、隨機、安慰劑/活性藥物對照，針對有完整子宮的健康絕經後婦女進行的多中心研究。受試者（平均年齡53.3±4.9歲）平均絕經年限2.3±0.9年，每天服用一片含600mg鈣元素的鈣片（鈣爾奇）。受試者沒有補充維生素D。她們分別接受倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg或安慰劑治療。骨丟失的預防是通過測量骨礦密度（8MD）來評價的，主要是從前後位測量腰椎（L2至L4）。其次，還要檢測全身的BMD，也分析股骨頸和股骨轉子的BMD。在第6、13、19和26個周期，血清骨鈣素、尿鈣和N-末端肽被作為骨轉換的指標（BTM）。

意向治療受試者

第6、13，19和26個周期時，在全部4個BMD終點，所有的活性藥物治療組與安慰劑組相比都有顯著性差異。在最終的治療評估（完成者的第26個周期和提前退出者所能提供的最後一次評估），首要有效性指標（L2-L4BMD）平均增加百分比在0.625mg組為2.46%，0.45mg組為2.26%，0.3mg組為1.13%。在最後評估時，安慰劑組與基線相比平均百分數下降2.45%。這些結果表明低劑量倍美力與安慰劑相比可以有效增加L2到L4的BMO，因此支持低劑量的有效性。

分析其它3個BMD的終點結果表明，相對於基線，股骨轉子的平均百分數變化較L2-L4的變化大，而股骨頸和全身的平均百分數變化比L2-L4的變化小。組間的顯著性差異提示每種劑量的倍美力治療對另外的3個BMD終點都比安慰劑更有效。在股骨頸和全身的BMD，活性藥物治療組顯示出平均百分數增加，而安慰劑組平均百分數降低。在股骨轉子，每個倍美力劑量組平均百分數增加值都顯著大於安慰劑組的小幅度增加。最終評估相對基線的變化百分比見於表4。

表4．意向治療人群中活性藥物治療組和安慰劑組之間的骨礦物質密度（BMD）的百分烽變化，結轉（LOCF）

a：根據倍美力或安慰劑的劑量（mg）區分

圖1所示為相對於基線變化等於或大於X軸數值的受試者累計百分數。

圖1．倍美力和安慰劑組脊椎體BMD相對於基線變化達到或超過設定值的受試者累計百分數

各治療組完成骨密度研究婦女L2至L4BMD相對於基線平均變化百分數及標準誤線如圖2所示。在第6、13、19和26個周期，各倍美力劑量組和安慰劑組之間都有顯著性差異。

圖2．對於完成了倍美力和安慰劑治療的受試者，每個周期相對於基線校正後的脊椎體BMD變化百分數均值（SE）

在第6、13、19和26個周期，與安慰劑組相比較，所有劑量的倍美力治療組骨轉換標記物血清骨鈣素和尿N-末端肽顯著降低（p<0.001）。骨鈣素和尿N-末端肽相對於基線下降的均數，倍美力治療組要大於安慰劑組。與安慰劑組相比，尿鈣的顯著差異少見。

藥理作用

內源性雌激素主要是促成女性生殖系統及第二性徵的發育和維持。盡量循環雌激素處在一個代謝轉換的動態平衡中，但是雌二醇是人類細胞內主要的雌激素，並且在受體水平上比它的代謝產物雌酮和雌三醇更有效。

在月經周期正常的成年婦女，卵泡是雌激素的主要來源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取決於所處的月經周期。絕經后，內源性雌激素主要由腎上腺皮質分泌的雄烯二酮轉換產生，雄烯二醇在外圍組織中轉換成雌酮。因此，在絕經後婦女，雌酮和其結合硫酸鹽形式——硫酸雌酮，是最主要的循環雌激素。

在對雌激素有應答的組織中，雌激素通過與核受體相結合發揮作用，目前，己經明確有兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分佈比例不同。

循環雌激素通過負反饋機制調節垂體促性腺激素-黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在絕經後婦女，雌激素可降低這些升高的促性腺激素水平。

致癌、致畸變和生殖能力損害

長期持續使用天然或合成雌激素，在某些動物種類，會增加乳腺、子宮、宮頸、陰道、睾丸和肝臟癌變的幾率。

吸收

結合雌激素可溶於水，從藥物釋放后，可以很好的經胃腸道吸收。經過幾小時，倍美力®緩慢的釋放結合雌激素。表5總結了健康絕經後婦女在服用了2×0.3mg和2×0.625mg的劑量后，結合和非結合雌激素的平均葯代動力學參數。

分佈

外源性雌激素的分佈與內源性雌激素相似。雌激素在體內分佈廣泛並且通常發現在激素的靶器官濃度較高。血液中循環的雌激素大部分與性激素結合球蛋白（SHBG）和白蛋白結合。

代謝

外源性雌激素的代謝方式與內源性激素相同。循環中的雌激素處在代謝轉換的動態平衡中。這些轉換主要在肝臟進行。雌二醇和雌酮可以相互轉換，二者又都可以轉換成雌三醇，雌三醇是主要的經尿代謝的產物。雌激素也有腸肝循環，在肝臟以硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合，這些結合物隨膽汁分泌到小腸，在腸道水解后又重吸收，在絕經後婦女中，相當大的一部分循環雌激素以共軛硫酸鹽的形式分佈，尤其是雌酮硫酸鹽，作為一個循環貯存器，可形成更有活性的雌激素。

排泄

雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合物的形式通過尿排泄。

特殊人群

沒有在特殊人群中進行葯代動力學研究，包括有肝腎功能不全的病人。

室溫（10-30℃）保存。

鋁塑包裝，每板14片，每盒2板。

36個月。

進口藥品註冊標準：JX20050051