抗心力衰竭葯

截，球靶標抗衰竭葯，研究較靶標。

量靶標抗衰竭葯，血管緊素轉化酶、磷酸二酯酶、內皮素受體等均為常見的抗心力衰竭小分子藥物靶標。針對這幾類靶標，既有已上市藥物也有正處於臨床研究階段的藥物。血管緊張素轉化酶抑製劑主要作用於腎素，通過抑制腎素中的血管緊張素轉化酶而減少血管緊張素II的生成，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素I，能顯著而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ的水平，擴張血管。磷酸二酯酶抑製劑屬於正肌力藥物，兼有血管擴張作用。內皮素是一種由21個氨基酸組成的多肽，是目前已知的最強的縮血管和加壓物質。心肌細胞和血管平滑肌細胞產生的內皮素可以增加心肌和血管平滑肌的收縮力，而內皮素系統通過內皮素的過度分泌及其受體的表達上調引起心肌重塑從而導致心力衰竭，因此對心力衰竭動物進行長期內皮素受體拮抗劑治療可顯著提高其存活率。

.肌葯增強肌收縮；

2.應用利尿藥物減輕水鈉瀦留，減輕心臟的前負荷；

3.應用擴張血管藥物，降低心臟的后負荷；

4.抑制神經-內分泌系統的過分激活，抑制心肌重塑。

● （一）腎素-血管緊張素系統抑製藥

血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）抑製藥和血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥：

ACE抑製藥可抑制體循環及局部組織中AngⅠ向AngⅡ的轉化，使血液及組織中AngⅡ含量降低，從而減弱了AngⅡ的收縮血管作用，ACE抑製藥還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，緩激肽可促進NO和PGI2生成，發揮NO和PGI2的擴血管、降低心臟后負荷作用。

ACE抑製藥可減少醛固酮生成減輕鈉水瀦留，降低心臟前負荷；抑制心肌及血管重構；降低全身血管阻力，增加心搏出量，改善心臟的舒張功能，降低腎血管阻力，增加腎血流量；降低交感神經活性等。ACE抑製藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，既能消除或緩解心力衰竭癥狀、提高運動耐力、改進生活質量，防止和逆轉心肌肥厚、降低病死率，還可延緩尚未出現癥狀的早期心功能不全者的進展，延緩心力衰竭的發生。故現已與利尿葯一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用於臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優於傳統藥物地高辛。

血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥可直接阻斷AngⅡ與其受體的結合，發揮拮抗作用。本類藥物對心力衰竭的作用與ACE抑製藥相似，不良反應較少，不影響緩激肽代謝，不易引起咳嗽、血管神經性水腫等，常作為對ACE抑製藥不耐受者的替代品。

● （二）抗醛固酮葯

血中醛固酮的濃度增高，大量的醛固酮引起心房、心室、大血管的重構，加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取去甲腎上腺素（NE），使NE遊離濃度增加而誘發冠狀動脈痙攣和心律失常，增加心衰時室性心律失常和猝死的可能性。

臨床研究證明，在常規治療的基礎上，加用螺內酯可明顯降低心力衰竭病死率，防止左室肥厚時心肌間質纖維化，改善血流動力學和臨床癥狀。與ACE抑製藥合用則可同時降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發生率，效果更佳。

● （三）利尿葯

利尿葯在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用於各種心力衰竭的治療。

利尿葯促進Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發的肺水腫和外周水腫。對心力衰竭伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。

對輕度心力衰竭，單獨應用噻嗪類利尿葯多能收到良好療效；對中、重度度心力衰竭或單用噻嗪類療效不佳者，可用袢利尿葯或噻嗪類與留鉀利尿葯合用；對嚴重心力衰竭、慢性心力衰竭急性發作、急性肺水腫或全身浮腫者，噻嗪類藥物常無效，宜靜脈注射呋塞米。留鉀利尿葯作用較弱，多與其它利尿葯如袢利尿葯等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。

大劑量利尿葯可減少有效循環血量，反射性興奮交感神經，加重組織器官灌流不足，減少腎血流量，加重肝腎功能障礙，導致心力衰竭惡化。利尿藥引起的電解質平衡紊亂是心力衰竭時誘發心律失常的常見原因之一，特別是與強心苷類和用時更易發生。應注意補充鉀鹽或與留鉀利尿葯合用。

● （四）β受體阻斷葯

β受體阻斷葯通過阻斷心臟β受體、拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用，改善心肌重構，減少腎素釋放，抑制RAAS，上調心肌β受體恢復其信號轉導能力，改善β受體對兒茶酚胺的敏感性。此外，β受體阻斷葯具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，後者也是其降低心力衰竭病死率和猝死的重要機制。卡維地洛兼有阻斷α1受體、抗氧化等作用，表現出較全面的抗交感神經作用。心衰時應用β受體阻斷葯雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但長期應用可以改善心力衰竭的癥狀，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規用藥。β受體阻斷葯與ACE抑製藥合用療效進一步增加。β受體阻斷葯主要用於擴張型心肌病。對擴張型心肌病及缺血性心力衰竭，長期應用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發生率。對嚴重心動過緩、嚴重左室功能減退、明顯房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。

● （五）強心苷類

強心苷是一類具有強心作用的苷類化合物，作用性質相同，側鏈的不同僅表現在葯代動力學上的差異。強心苷抑制心肌細胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶的活性，使細胞內Na+量增加，K+離子減少，通過Na+-Ca2+雙向交換機制，導致心肌細胞內Ca2+增加，發揮正性肌力作用。心功能不全時應用強心苷后心搏出量增加，反射性地興奮迷走神經，增加心肌對迷走神經的敏感性，竇房結、房室結受到抑制，竇房結自律性降低、心率減慢，房室傳導減慢。故強心苷過量所引起的心動過緩和傳導阻滯可用阿托品對抗。高濃度時，強心苷可過度抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞失鉀，提高自律性，縮短ERP，細胞內Ca2+增加可引起Ca2+振蕩、早后除極、遲后除極等；中毒劑量下，強心苷也可增強中樞交感活動。故強心苷中毒時可出現各種心律失常，以室性早搏、室性心動過速多見。

中毒劑量的強心苷可興奮延腦極後區催吐化學感受區而引起嘔吐，還可興奮交感神經中樞，明顯地增加交感神經衝動發放，而引起快速型心律失常。強心苷的減慢心率和抑制房室傳導作用也與其興奮腦幹副交感神經中樞有關。

強心苷還能降低心力衰竭患者血漿腎素活性，進而減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量，對心功不全時過度激活的RAAS產生拮抗作用。強心苷抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，改善心衰者心功能使腎血流量和腎小球濾過率增加，發揮利尿作用。

強心苷現多用於以收縮功能障礙為主，對利尿葯、ACE抑製藥、β受體阻斷葯療效欠佳的心力衰竭患者及心房纖顫、心房撲動、陣發性室上性心動過速者。

強心苷最嚴重、最危險的不良反應是心臟反應，約有50%的病例發生各種類型心律失常。最多見和最早見的是室性早搏，也可發生二聯律、三聯律及心動過速，甚至發生室顫。氯化鉀是治療由強心苷中毒所致的快速性心律失常的有效藥物，對心律失常嚴重者還應使用苯妥英鈉、利多卡因。強心苷因提高迷走神經興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶可引起房室傳導阻滯，此時不宜補K+，可用M受體阻斷葯阿托品治療。胃腸道反應是強心苷最常見的早期中毒癥狀，視覺異常通常是強心苷中毒的先兆，可做為停葯的指征。

● （六）其他

擴血管藥物迅速降低心臟的前、后負荷可改善急性心力衰竭癥狀，常用的藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。新近研製的擴血管藥物奈西立肽是基因重組技術製得的內源性腦利鈉肽（brainnatriureticpeptide,BNP）的人工合成品，該製劑除擴張動、靜脈血管外，尚有利尿作用。競爭性的內皮素受體阻斷葯波生坦也已投入臨床使用，對心力衰竭的長期療效尚未得出最後結論。

β受體激動葯及磷酸二酯酶抑製藥等非苷類正性肌力葯因可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規治療用藥。

Ca2+通道拮抗藥主要用於舒張期功能障礙的心力衰竭。

截至2015年5月10日，全球共有73個心力衰竭治療用藥物在日本、巴西、西班牙、加拿大、美國、瑞士、歐盟、中國等多個國家和地區上市。

部分已上市的心力衰竭治療用藥多由歐美和日本大企業所開發，且針對不同藥物類型主要研究的靶標也各不相同。其中大多數生物技術藥物以腫瘤壞死因子、血管緊張素II配體、內皮素等作為靶標進行開發。而小分子藥物的主要靶標則更多的集中於血管緊張素II受體、腎上腺素受體、鉀通道等。從企業所研發藥物的技術來源來看，目前不少原研企業的很多產品已經轉讓給其他企業進行開發，且目前有多家企業針對同一個藥物進行研發。

在國內，心力衰竭治療藥物開發方面仍處於起步階段，截至目前僅有成都力思特製葯股份有限公司開發的毒蕈鹼受體拮抗劑鹽酸戊乙奎醚，廣東天普生化醫藥股份有限公司開發的胰蛋白酶抑製劑烏司他丁和西藏諾迪康葯業股份有限公司開發的重組人腦鈉素這3個藥物已上市，其他企業和研究院所研發的藥物目前處於臨床研究階段。

隨著人口老齡化的加劇，心血管類藥物的市場需求將逐步增加。其中心力衰竭是一個重要且日益嚴峻的公共衛生問題，亟需新型治療藥物。全球每年花費在心力衰竭疾病治療的資金為1080億美元，市場潛力巨大。

隨著臨床醫學對心力衰竭的治療研究和醫療技術的發展，其藥物治療從以往的短期的藥理學及血流動力學方向轉換為長期性的修復治療，藥物由以前的利尿、強心、擴血管轉換為以利尿劑為基礎，抑制心肌重塑和交感的藥物為主，洋地黃類藥物為輔治療。在臨床使用時應根據患者情況合理使用，以達到最佳的治療效果。