伊曲康唑膠囊

活性成份：伊曲康唑

化學名稱：(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮

化學結構式：

分子式：C35H38Cl2N8O4

分子量：705.64

本品為粉、藍色膠囊，內容物為類白色丸狀顆粒。

0.1g

用法：口服。為達到最佳吸收，應餐后立即給葯。應將膠囊整個吞服。

用量：

適應症 劑量 療程

婦科適應症 0.2g每日1次或 3日

·外陰陰道念珠菌 0.2g每日2次 1日

病皮科/眼科適應症

·花斑癬 0.2g每日1次 7日

·皮膚真菌病 0.2g或0.1g每日1次 7日或15日

高度角質化區，如足底部癬、手掌部癬需0.2g每日2次、療程7日

或0.1g每日1次，療程30日

·口腔念珠菌病 0.1g每日1次 15日

一些免疫缺陷病人如白血病、艾滋病或器官移植病人，伊曲康唑

的口服生物利用度可能會降低，因此劑量可加倍

·真菌性角膜炎 0.2g每日1次 21日療程應根據療效進行調整

甲真菌病：

- 衝擊療法（見下表）：衝擊療法為每日2次，每次0.2g(2粒)，連服1周。指甲感染需2個衝擊療程，趾甲感染為3個衝擊療程。每個療程之間均被不服藥的3周間隔開。療效明顯的表現為治療停止后新甲長出。

時間/部位 趾甲（有或無指甲感染）僅指甲

第1周 第1個衝擊療程 第1個衝擊療程

第2周

第3周 停用伊曲康唑 停用伊曲康唑

第4周

第5周 第2個衝擊療程 第2個衝擊療程

第6周

第7周 停用伊曲康唑

第8周

第9周 第3個衝擊療程

或者

- 連續治療

每日0.2g(2粒)，共服3個月。

本品從皮膚和甲組織中清除比血漿慢。因此，對皮膚感染來說，停葯后2-4周達到最理想的臨床和真菌學療效，對甲真菌病來說在停葯后6-9 個月達到最理想的臨床和真菌療效。

系統性真菌病：（根據不同的感染選擇不同的劑量用法）

適應症 劑量 平均療程* 備註

麴黴病 0.2g每日1次 2-5個月 對侵襲性或播散性感染的患者，

念珠菌病 0.1-0.2g每日1次 3周-7個月 增加劑量至0.2g每日2次

非腦膜部位的 0.2g每日1次 2個月-1年 維持治療（腦膜感染者）

隱球菌病 0.2g每日1次

隱球菌性腦膜炎 0.2g每日2次 2個月-1年

組織胞漿菌病 0.2g每日1次-2次 8個月

淋巴皮膚型及皮膚型

孢子絲菌病 0.1g每日1次 3個月

副球孢子菌病 0.1g每日1次 6個月 尚無本品治療艾滋病患者的有效性資料

著色真菌病 0.1-0.2g每日1次 6個月

芽生菌病 0.1g每日1次- 6個月

0.2g每日2次

*療程應根據療效進行調整。

臨床試驗

下表匯總了本品用於皮膚真菌病和甲真菌病的安慰劑對照試驗中報告的不良事件，包括使用本品治療的患者報告的發生率在1%或以上的全部不良事件。本品組和安慰劑組發生至少一次不良事件的患者分別約佔28%和23%。匯總的不良事件與研究者相關性評價無關。

臨床試驗中報告頻率最高的是胃腸道器官的不良事件。

表1：本品組發生率≥1%的不良事件

上市后經驗

全球上市后伊曲康唑（所有劑型）自發報告的不良反應列於表2。不良反應按發生率分類：

很常見(≥1/10)；

常見(≥1/100，且<1/10)；

少見(≥1/1000，且<1/100)；

罕見(≥1/10,000，且<1/1000)；

非常罕見(<1/10,000)，包括個別病例。如下自發報告的不良反應數據並不能精確評價在臨床實驗和流行病學研究中得出的發生率。

- 禁用於已知對本品任一成份過敏者。

- 禁與下列藥物合用：

·可引起QT間期延長的CYP3A4代謝底物，例如：阿司咪唑、苄普地爾、西沙必利、多非利特、左美沙酮、

咪唑斯汀、匹莫齊特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述藥物與本品合用時，可能會使這些底物的血漿濃度升高，導致QT間期延長及尖端扭轉型室速的罕見發生。

·經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑，如洛伐他汀和辛伐他汀。

·三唑侖和口服咪達唑侖。

·麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲麥角新鹼。

·尼索地平。

- 除治療危及生命或嚴重感染的病例，禁用於有或曾有充血性心力衰竭（CHF）病史的心室功能障礙的患者。

- 除危及生命的病例，禁用於孕婦。

- 育齡婦女使用本品時，應採取適當的避孕措施，直至停葯后的下一個月經周期。

· 對心臟方面的影響

在使用伊曲康唑注射液的健康志願者中，觀察到有一過性、無癥狀的左心室射血分數降低，此現象在下一

次注射前自行消失。

伊曲康唑顯示有負性肌力作用，與充血性心力衰竭的報告有一定的相關性。日劑量400mg自發報告的心力

衰竭發生率高於較低劑量者，顯示心力衰竭發生的風險可能會隨本品日劑量的增加而升高。

伊曲康唑不應用於患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非利明顯大於弊。對個體的利

弊評估應考慮到的因素有病症的嚴重程度、給藥方式（例如，日劑量）和充血性心力衰竭的個體危險因素。

這些危險因素包括心臟疾病，如缺血性或瓣膜性心臟病；嚴重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺病；腎功能衰

竭和其它水腫性疾病。醫生應告知此類患者有關充血性心力衰竭的體征和癥狀，並謹慎用藥，且在治療中

監測其充血性心力衰竭的體征和癥狀。如果在治療中出現這些體征和癥狀，則應停止伊曲康唑的治療。

鈣通道阻滯劑具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一作用。此外，伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑

的代謝，當合併使用伊曲康唑和鈣通道阻滯劑時發生充血性心力衰竭的風險升高，需加註意。

· 藥物相互作用

本品有發生藥物相互作用的可能性（參見【藥物相互作用】項），這些相互作用可能具有臨床意義。

· 胃酸降低

胃酸度降低時會影響本品的吸收。接受酸中和藥物（如氫氧化鋁）治療的病人應在服用本品至少2小時后

再服用這些藥物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑製劑（如H2受體拮抗劑，質子泵

抑製劑）的病人，服用本品時最好與可樂飲料同服。

· 對肝臟的影響

在使用本品時，非常罕見包括可致命性的急性肝臟衰竭在內的嚴重肝臟毒性的病例。這些患者大多數以前

曾患有肝臟疾病，在使用本品治療系統性疾病的同時還患有一些其它疾病和/或合用了其它具有肝臟毒性

的藥品。也有少數患者沒有明顯的肝病危險因素。其中少許病例出現於開始治療的一個月內，個別病例出

現於開始治療的一周內。接受本品治療的患者可酌情考慮進行肝功能監測。應指導患者及時向醫生報告包

括食慾減退、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深在內的有關肝炎的體征和癥狀。對於出現這些癥狀的患

者，應立即停葯，並進行肝功能檢查。

對於肝酶升高、患有活動性肝病或受到過其它藥物肝毒性損傷的患者不應使用本品，除非利益超過對肝臟

損害的風險。對這些病例應進行肝酶監測。

· 肝損害

肝損害患者口服伊曲康唑的資料有限，此類患者使用本品時應謹慎。

· 腎損害

腎損害患者口服伊曲康唑的資料有限，此類患者使用本品時應謹慎。

· 免疫功能受損的患者

對於一些免疫功能受損的患者（如嗜中性白血球減少症、艾滋病或器官移植患者），本品的口服生物利用

度可能降低。

· 患有危及生命的系統性真菌感染的患者

根據本品的葯代動力學特性，不建議使用本品做為患有危及生命的系統性真菌感染患者的起始治療。

· 艾滋病患者

對於患有孢子絲菌病、芽生菌病、組織胞漿菌病或隱球菌病（腦膜及非腦膜部位）等系統性真菌病的艾滋

病患者和被認為有感染複發危險的患者，醫生應評價是否需要進行維持治療。

· 神經病變

當發生可能由本品導致的神經系統癥狀時應終止治療。

· 聽力喪失

接受本品治療的患者曾報告有短暫性或永久性聽力喪失。其中一些報告中本品與禁忌合用的藥物-奎尼丁

合用。聽力喪失通常在治療停止后消失，但也會在一些患者中持續。

· 交叉過敏性

尚無有關伊曲康唑和其它唑類抗真菌葯之間交叉過敏的資料，因此對其它唑類過敏的患者在使用伊曲康唑

時應慎重。

· 未發現本品對駕駛及使用機器能力的影響。

· 請置於兒童不易拿到處。

- 孕婦

對於孕婦，只有在疾病危機生命且潛在利益大於對胎兒的潛在危害時，方可使用本品。使用本品的育齡婦女，應採取適當的避孕措施，直至治療結束后的下一個月經周期。

動物研究顯示伊曲康唑有生殖毒性。

孕婦使用本品的資料有限。據上市後用葯經驗，有先天性畸形的病例報告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血

管和眼部畸形以及染色體異常和多發性畸形。這些病例與本品的相關性尚未建立。

據在妊娠期三個月內使用伊曲康唑（多為短期治療外陰陰道念珠菌病）的流行病學資料，與未使用任何已

知致畸藥物的對照組相比，本品未顯示會增加畸形。

- 哺乳期婦女

僅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期婦女使用本品時應權衡利弊，除非其潛在的益處大於用藥可能產生對哺乳的危害時方可使用伊曲康唑。有疑慮時，患者應停止哺乳。

本品用於兒童的臨床資料有限，只有在利大於弊時，方可用於兒童。

或遵醫囑。

由於本品用於老年人的資料有限，因此只有在利大於弊時，方可用於老年患者。

或遵醫囑。

1. 影響伊曲康唑吸收的藥物

降低胃酸度的藥物會影響伊曲康唑的吸收。

2. 影響伊曲康唑代謝的藥物

伊曲康唑主要通過CYP3A4代謝。對本品與CYP3A4強誘導劑利福平、利福布丁和苯妥英進行的相互作用試驗表明，伊曲康唑和羥基伊曲康唑的生物利用度會降低，其程度足以使療效明顯降低的程度。因此，不建議本品與這些強誘導劑合用。尚無對其它誘導劑(如卡馬西平、苯巴比妥和異煙肼)的正式研究資料，但預期會有相似的作用。

CYP3A4的抑製劑可以增加伊曲康唑的生物利用度。例如：利托那韋、茚地那韋、甲基紅黴素和紅霉。

3. 伊曲康唑對其它藥物代謝的影響

3.1. 伊曲康唑會抑制由細胞色素3A家族代謝的藥物代謝，這樣就可以會導致增加和/或延長它們的作用，包括副作用。當需要合併用藥時，應參閱相關說明書，以了解該葯的代謝途徑。停用本品治療后，血漿伊曲康唑濃度逐漸下降，其下降速度取決於用藥量和用藥時間(參見【葯代動力學】項)，當考慮伊曲康唑對合用藥物的抑制作用時，應考慮此特點。

舉例如下：

在使用本品治療期間不應使用的藥物：

– 阿司咪唑、苄普地爾、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齊特、奎尼丁舍吲哚、特非那丁。上述藥物與本品合用時，可能導致這些底物的血漿濃度升高，導致QT間期延長及尖端扭轉型室速的罕見發生。

– 經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑，如洛伐他汀或辛伐他汀。

– 三唑侖和口服咪達唑侖。

– 麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲麥角新鹼。

– 尼索地平。

· 伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑的代謝，當合併使用伊曲康唑和鈣通道阻滯劑時發生充血性心力衰竭風險升高，需要注意。除了可能的與藥物代謝酶CYP3A4有關的葯代動力學相互作用之外，鈣通道阻滯劑還具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一潛在作用。

· 在使用本品治療期間需監測血漿濃度、藥物作用及副作用的藥物，當與伊曲康唑合用時，必要時應當減量。

– 口服抗凝劑。

– 抗HIV蛋白酶抑製劑，如利托那韋、茚地那韋和沙奎那韋。

– 某些抗腫瘤藥物，如長春生物鹼、白消安、多烯紫杉醇和三甲曲沙。

– 經CYP3A4代謝的鈣通道阻滯劑，如二氫吡啶和維拉帕米。

– 某些免疫抑製劑，如：環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素。

– 某些經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑，如阿伐他汀。

– 某些糖皮質激素，如布地奈德、地塞米松、氟地松、甲基強的松龍。

– 地高辛（通過抑制P-糖蛋白）。

其它：阿芬太尼、阿普唑侖、溴替唑侖、丁螺環酮、卡馬西平、西洛他唑、雙異丙吡胺、依巴斯汀、依立曲坦、芬太尼、鹵泛群、咪達唑侖靜脈注射液、瑞波西汀、瑞格列奈、利福布丁。

3.2. 尚未觀察到伊曲康唑與齊多夫定和氟伐他汀的相互作用。尚未觀察到伊曲康唑對炔雌醇和炔諾酮代謝的誘導效應。

4. 對蛋白結合的影響

體外試驗顯示在蛋白結合方面，伊曲康唑和丙咪嗪、普萘洛爾、安定、西咪替丁、吲哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺甲嘧啶之間無相互作用。

當發生藥物過量，應採取支持療法。在攝入后1 小時內可採取洗胃法。若有必要，可給予活性炭。

本品不能經過血液透析清除。

無特殊的解毒藥。

藥理作用

- 藥物治療學分類：J02A C02（系統性抗真菌葯，三唑類衍生物）。

- 伊曲康唑是三唑類衍生物，具有廣譜抗真菌活性。

- 體外試驗顯示伊曲康唑在常規濃度範圍（≤0.025μg/ml至0.8μg/ml）內可抑制多種人體致病真菌的生長，這些真菌包括：

·皮膚癬菌（毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌屬）、酵母菌（念珠菌屬包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隱球菌；馬拉色菌屬；毛孢子菌屬；地霉屬）、麴黴屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色霉屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、馬內菲青黴以及其它多種酵母菌和真菌。

·克柔念珠菌、光滑念珠菌和熱帶念珠菌通常為敏感性最低的念珠菌株。在體外試驗中，個別試驗顯示其對伊曲康唑產生明顯耐藥性。

- 不被伊曲康唑抑制的真菌有接合菌綱（根霉屬、根毛霉屬、毛霉屬和犁頭霉屬）、鐮刀菌屬、賽多孢子菌屬和帚霉屬。

- 體外試驗研究結果表明伊曲康唑可以破壞真菌細胞膜中麥角甾醇的合成。麥角甾醇是真菌細胞膜的重要組成部分，干擾它的合成將最終產生抗真菌作用。

毒理研究

伊曲康唑的臨床前安全性已經過一系列規範的研究得以證實。

在對小鼠、大鼠、豚鼠和犬進行的急性毒性研究中，已顯示伊曲康唑的安全範圍較廣。對大鼠和犬進行的亞長期口服毒性研究顯示了一些靶器官或組織（腎上腺皮質、肝臟和單核吞噬細胞系統）的存在，在另一些器官中出現了表現為黃色瘤的脂肪代謝性疾病。

在高劑量下，對腎上腺皮質的組織學研究顯示了網狀區和束狀區出現伴有細胞肥大的可逆性腫大，有時伴隨血管球區變薄。在高劑量下，還可觀察到可逆性的肝臟變化：竇狀細胞和肝細胞發生空泡樣變化，後者的變化表明細胞功能發生障礙，但並未出現肝炎或肝細胞壞死。單核吞噬細胞系統的組織學改變主要為巨噬細胞的蛋白樣物質在間質性組織內增加。

伊曲康唑未顯示有致突變性。

在對大鼠和小鼠的研究中顯示，伊曲康唑不是原發致癌物。但對雄性大鼠，觀察到較高的軟組織腫瘤發生率，其原因為結締組織發生非腫瘤性慢性炎症反應，而導致結締組織膽固醇水平升高和膽固醇蓄積。

尚無證據表明接受伊曲康唑的治療對生殖能力有原發影響。在對大鼠和小鼠進行的大劑量研究中，可觀察到與劑量相關的母體毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨胳缺陷，小鼠的畸形包括腦膨出和巨舌症。

在長期給葯的幼犬中，觀察到骨密度降低。

在對大鼠進行的3 項毒理學研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活動度降低、大骨骼密質區變薄和骨骼脆性增加。

· 一般葯代動力學特性

對健康受試者、特殊人群和患者進行了單劑量和多劑量給葯，以研究伊曲康唑的葯代動力學特性。一般情況下，伊曲康唑的吸收良好，口服后2 - 5 小時內可達血漿濃度峰值。伊曲康唑主要在肝臟代謝，生成多種代謝產物。主要代謝產物為羥基伊曲康唑，其血漿濃度為原形藥物的2 倍。伊曲康唑單劑量的半衰期約為17小時，重複劑量的半衰期增至34-42小時。伊曲康唑的葯代動力學不呈線性，因此重複給葯后可出現血漿中藥物蓄積。口服給葯后15日內可達穩態，血葯濃度峰值分別為0.5μg/ml（一日1次、一次100mg）、1.1μg/ml（一日1次、一次200mg）和2.0μg/ml（一日2次、一次200mg） 。治療停止后，伊曲康唑的血漿濃度在7日內下降至幾乎無法測得。由於肝臟代謝的飽和機制，伊曲康唑的清除率可隨劑量升高而降低。伊曲康唑以無活性的代謝產物經尿（約35%）和糞便（約54%）排泄。

· 吸收

口服伊曲康唑后吸收迅速。單劑量口服伊曲康唑后，2-5小時內可達血漿濃度峰值。觀察到的伊曲康唑絕對生物利用度約為55%。餐后立即服藥，口服生物利用度最高。

· 分佈

伊曲康唑的血漿蛋白結合率較高（99.8%），主要是與白蛋白結合，羥基代謝產物的蛋白結合率為99.6%。伊曲康唑與脂質具有很高的親和力，血漿中僅有0.2%的伊曲康唑以遊離形式存在。伊曲康唑的表觀分佈容積較高（]700L），表明其組織分佈廣泛，在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高2-3倍，而角質層和皮膚中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高4倍，腦中的藥物濃度與血漿藥物濃度相當。

· 代謝

伊曲康唑主要在肝臟代謝成多種代謝產物。主要代謝產物為羥基伊曲康唑，該產物在體外試驗中顯示了與伊曲康唑相當的抗真菌活性，其血漿濃度為原形藥物的2倍。

經體外試驗顯示，CYP3A4是參與伊曲康唑代謝的主要酶。

· 排泄

一周內，伊曲康唑以無活性的代謝產物經尿（約35%）和糞便（約54%）排泄。原形藥物經腎臟排泄的約為劑量的0.03%以下，經糞便排泄的約為劑量的3-18%。

伊曲康唑從角質化組織的再分佈可忽略不計，因此伊曲康唑從這些組織的消除與表皮再生相關。在連續4周用藥的治療結束后，與血漿濃度不同，皮膚中藥物濃度可以持續2-4周。早在用藥開始后1 周內即可測得的甲角質中的藥物濃度，在3個月療程結束后可以持續6個月。

特殊人群

肝損害患者

伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝。12例肝硬化患者和6例健康志願者單劑量口服100 mg伊曲康唑膠囊，對比以上兩組患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期。肝硬化患者的平均Cmax顯著下降（下降47%），平均消除半衰期長於肝功能正常者（分別為37和16小時）。根據AUC值，肝硬化患者和健康志願者伊曲康的總暴露量相似。尚無肝硬化患者長期使用伊曲康唑的數據。

腎損害

腎損害患者口服伊曲康唑的資料有限。腎損害患者使用本品時應謹慎。

密封，在陰涼、乾燥處保存。

鋁塑板包裝。4粒/板/盒,2×7粒/板/盒。

24個月

《中國藥典》2010年版二部