抗菌藥物

抗菌藥物（antibacterial agents）一般是指具有殺菌或抑菌活性的藥物，抗菌藥物在一定濃度下對病原體有抑制和殺滅作用。

抗菌葯主要分為八大類，其中β—內醯胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青黴烯類、含酶抑製劑的β—內醯胺類及單環醯胺類等；氨基糖苷類；四環素類；氟喹諾酮類；葉酸途徑抑製劑類；氯黴素；糖肽類包括萬古黴素和替考拉寧；大環內酯類。抗菌藥物的應用需根據不同的感染性疾病進行合理選擇。

常用抗菌素的抗菌活性：

青霉素：革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體和大多數牛放線菌。分類：青霉素G，苯氧青霉素，耐酶青霉素（苯唑西林），廣譜青霉素（氨苄西林、氧哌嗪青霉素），作用於革蘭氏陰性菌的青霉素（美西林和替莫西林）。

頭孢黴素：抗菌作用強、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應少，可分為三代：第一代主要用於革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌的感染，對β-LA的耐受較差。第二代對大多數β-LA穩定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭氏陰性菌的作用較強，但對腸桿菌屬和綠膿桿菌的活性較差。第三代對大多數β-LA穩定，對革蘭氏陰性菌的活性甚強，但對G+球菌的作用不及第一、二代強。其中頭孢哌酮和頭孢他啶對綠膿桿菌有良好作用，頭孢三嗪的半衰期較長，達8小時。

頭黴素類：頭孢西丁，對革蘭氏陽性、陰性及厭氧菌或需氧菌均有較強活性，對β-LA高度穩定。

單環β-內醯胺類抗菌素：氨曲南，對革蘭氏陰性菌作用強，對酶穩定，交叉過敏發生率低。

氨基糖甙類：對葡萄球菌屬、需氧革蘭氏陰性桿菌有良好活性，某些對結核桿菌和其他分支杆菌屬有作用，不同品種之間可存在交叉耐藥性，有耳、腎毒性，並可有神經肌肉接頭的阻滯作用，有抗菌素的後作用。

四環素類：米諾環素、多西環素、四環素、土霉素。抗菌譜廣，口服方便。對立克次體、支原體、非典型分支杆菌和阿米巴原蟲敏感。

氯黴素類：氯黴素。

大環內脂類：主要作用於革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌及厭氧菌、軍團菌、支原體、衣原體。組織濃度高。有不完全的交叉耐藥性。

林可黴素和克林黴素：革蘭氏陽性菌和厭氧菌。

多肽類：萬古黴素和去甲萬古黴素。主要對各種革蘭氏陽性菌有強大抗菌作用：MRSA、MRSE和腸球菌。

氟喹諾酮類：第一代：奈啶酸；第二代：吡啶酸；第三代：依諾沙星、氧氟沙星、培氟沙星、環丙沙星、洛美沙星等等。特點：廣譜，對多重耐葯（其他抗菌素）有良好抗菌活性，體分佈廣，組織濃度高，蛋白結合率低（14 - 30%），大部分由腎排出，尿葯濃度高，半衰期長，口服吸收良好，有抗菌素的後續作用。各品種之間有一定的交叉耐藥性。

六．外科預防用藥：

1． 外科手術后預防用藥的適應症：

手術視野有顯著傳染；手術範圍大、時間長、傳染機會大，異物植入手術，如：人工心瓣膜移植；手術涉及重要器官，易發生感染造成嚴重後果；高齡或免疫缺陷患者。

2． 預防用藥的抗菌素選擇條件：安全有效；不良反應少；易於給葯；價格低。

3． 抗菌素的給葯時間：在手術前30分鐘內或麻醉開始時靜注。

4． 用藥的期間：<24小時。

5． 不同器官組織手術時，抗菌素的選擇：抗菌劑；針對主要的可能致病菌。

七．抗菌素的聯合療法：

聯合用藥的適應症：較單獨用藥更為嚴格：

病因未明的嚴重感染；單一抗菌素不能控制的嚴重感染；單一抗菌素不能有效地控制的混合感染；較長期用藥細菌有產生耐葯的可能；聯合用藥使病毒性較大的藥物的劑量得以減少。

繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類、萬古黴素、泰能、氟喹諾硐類。

靜止期殺菌劑：氨基糖甙類、多粘菌素類。

快效抑菌劑：四環素、氯黴素、大環內酯類、克林黴素。

慢效抑菌劑：磺胺類。

聯合用藥的結果：

第一類+第二類：協同作用 第一類+第三類：拮抗作用？

第二類+第三類：累加或協同作用 第一類+第四類：累加作用？

第三類+第四類：累加作用 第二類+第四類：累加作用？

八．細菌耐藥性變遷及其防治：

對常見致病菌耐葯監測的意義：

1． 供臨床選用抗菌素。

2． 控制細菌耐藥性的產生。

抗感染面臨細菌耐葯的嚴重性：

1．耐苯唑青霉素的金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）。

2．耐萬古黴素的腸球菌（MRE、VRE）。

3．耐青霉素類的肺炎球菌（PRSP）。

4．G –桿菌超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)和誘導酶

5．耐萬古黴素的葡萄球菌（VIRS） 。

耐藥性產生的機制：產生滅活酶；膜通透性改變；作用靶位的改變；反泵機制。

耐藥性產生的方式：內源性耐葯：天然耐葯；

外源性耐葯：獲得性耐葯：

1）染色體突變；

2）質粒介導。

抗菌素的壓力選擇作用：β-內醯胺類抗菌素的使用，能促進細菌：β-內醯胺酶；產生大量染色體β-內醯胺酶；產生質粒介導的β-內醯胺酶；產生超廣譜變型β-內醯胺酶。

社區呼吸道感染病原菌的耐藥性已構成嚴重威脅，其主要的耐葯菌是：

1． 肺炎鏈球菌：青霉素結合蛋白（PBP2b）靶位點改變。

2． 嗜血流感桿菌：產β-內醯胺酶。

3卡他莫拉菌：產β-內醯胺酶。

社區（門診）呼吸道感染的主要病原菌：

病原菌 佔分離株的總體（%）

肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉菌金黃色葡萄球菌

關於肺炎鏈球菌（PRSP）耐葯的流行情況：

1967年在澳洲悉尼醫院首次培養獲得PRSP；70年代在許多國家發現PRSP的存在；並出現嚴重耐葯的情況“耐葯肺炎球菌”DRSP。80年代以來耐葯發生率迅速上升：西班牙：6%→ 44%；法國：0.3%→12.4%；墨西哥：50%。

2014年3月25日，英國政府首席醫藥顧問戴維絲教授表示，醫生不好好的治療病人和病畜，常把殺病菌的抗生素拿來殺病毒，將會引來超級病菌，到時候可能無葯可醫。

據悉，戴維絲出席劍橋大學科學節活動的時候說，英國醫生訓練不夠，常把殺病菌的抗生素拿來殺病毒。而很多動物病了，不積極治療，卻讓動物自生自滅。最後可能會引來讓人類束手無策的超級細菌，讓大批人死亡。

他說，很多人病了不願意請病假，醫生就開抗生素讓他們可以繼續上班、上課。他建議今後家庭醫生別忙著開藥，病要是不嚴重不妨等24小時，要是真需要用藥再開。

抗生素和合成抗菌藥物的發明和應用是20世紀醫藥領域最偉大的成就之一。人類應用抗生素和合成抗菌藥物有效地治癒了各類嚴重的細菌感染性疾病，卓有成效地降低了各種嚴重細菌感染性傳染病的死亡率，進而掀起了抗菌藥物的研發和廣泛應用的高潮。

20世紀中葉，已上市的的抗生素原料葯已達500餘種，其在臨床常用品種亦高達數百餘種。人類在抗菌藥物開發應用所獲巨大成就面前，開始藐視感染性疾病的危險，對抗生素及合成抗菌藥物的應用也變得為所欲為。

20世紀70年代後期，一個超級大國的醫學總署曾聲稱對“傳染病的研究總算告一段落。現在最重要的事就是研究癌症和心血管病”。但這種自信很快就被嚴酷的事實所打碎，人們發現一些原本容易治療的細菌感染性疾病現在有了新的變化，原本有效的抗生素或合成抗菌藥物已經不再能有效控制感染了。致病細菌對抗生素產生耐葯的事實，很快就被證實，而且一些致病菌耐藥性發生和傳播的勢頭令人瞠目。

據統計，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素G的耐葯率，在20世紀40年代初僅1%，到上世紀末則飈升超過90%；一種耐藥性極高、致病力極強的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分離率為2%，而到上世紀末則迅速增至39.7%，成為導致醫院內嚴重細菌感染的主要致病菌。與此同時，另一種導致嚴重社區感染的耐葯菌株，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）亦迅猛發展。上世紀末，我國大城市醫院抽樣調查其分離率達22.5%，而在美國其分離率高達33.5%，且由該耐葯菌感染致死的病例逐年增多。由淋球菌感染所致淋病原本經青霉素G治療可望迅速痊癒，而現今60%淋球菌對之已產生耐藥性，青霉素G已難控制其發展遷延。

20世紀80年代，合成喹諾酮類抗菌藥物上市時，臨床致病菌對這類新型抗菌藥物十分敏感、耐葯菌株幾乎為零、但經過20年的廣泛使用，臨床致病菌對這類合成抗菌藥物的耐葯率迅速上升。如大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥性已高達70%，幽門桿菌的耐葯率則升至82%，給臨床治療帶來新的困難，20世紀，人類曾經歷與結核病的長期艱苦鬥爭。憑藉鏈黴素、異煙肼和利福平等有效抗結核葯的突出療效，人類一度有效控制了結核病的發展，並曾預期20世紀末可在發達國家消滅結核病。

但上世紀80年代末，我們看到了一個嚴酷的事實，許多結核病患者，用現有抗菌藥物治療，病情得不到控制，不少患者感染的結核桿菌出現了多重耐藥性，全球結核病疫情迅速回升，以至WHO不得不在1993年世界衛生大會上宣布結核病全球緊急狀態，並呼籲迅速行動與結核病危機進行鬥爭。事實證明，臨床所用有效的抗菌藥物都有可能出現耐菌株，而且不少致病菌還會對多種抗菌藥物呈現耐藥性，即“多重耐藥性”。致病菌耐藥性的發生和蔓延已構成對人類健康的嚴重威脅。為此WHO發出警告：“新生的能抵抗所有藥物的超級細菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代”。

20世紀因抗生素及合成抗菌藥物的廣泛使用還引發了許多嚴重的藥物不良反應，如氨基苷類抗生素造成兒童聽神經受損，成為引發後天性耳聾的主要原因；兒童使用四環素療程過長，造成牙釉質發育障礙、骨生長受抑，使一代人的健康嚴重受損；慶大黴素、卡那黴素、多粘菌素長期應用所致腎損害，甚至導致腎功能衰竭；一些抗生素的長期使用引發血液造血功能障礙；嚴重疾病應用廣譜抗生素及合成抗菌藥物的治療過程中，可能導致人體菌群失調，甚至引發二重感染，一些耐葯菌群在體內的迅速繁殖，成為導致許多重病患者死亡的直接原因。

造成抗生素和合成抗菌藥物耐藥性迅速發展，嚴重藥物不良反應頻繁發生的根本原因是抗生素和合成抗菌藥物的濫用。抗生素及合成抗菌藥物的濫用，指社會人群對抗生素及合成抗菌藥物的非理性使用。在醫藥界，表現為在無明確目標適應證條件下使用抗生素及合成抗菌藥物（如治療病毒感染性疾病和無明確指征的預防性用藥）；在抗生素及合成抗菌藥物使用的劑量和療程把握上，未遵循“最小有效劑量、最短必需療程”的原則。如無菌手術后長期大劑量使用抗生素，不僅浪費了大量抗菌藥物，而且最易誘導耐葯致病菌株；藥物的選用不按有效、價廉的原則選用基本抗菌藥物，而首選價格高昂的新葯、進口葯；不首選對致病菌有效的窄譜抗生素而青睞各種廣譜抗菌藥物、甚至多種聯用。

對抗生素及合成抗菌藥物的非理性用藥，使得這類藥物成為臨床所用藥物中使用最為廣泛的藥物。2000年，武漢地區醫院用藥情況統計表明，在使用頻度最高的前20種藥物中，抗生素類藥物佔15種。使用抗生素及合成抗菌藥物的經費佔各類藥品總金額的40.1%。各級醫療單位抗生素及合成抗菌藥物的使用頻度高達60%-90%。病毒性上呼吸道感染患者90%以上使用抗菌藥物。我們曾對四川巴中地區農村衛生機構處方用藥作過調查，在村、鄉及縣級醫療機構中，80%門診處方含有抗生素或合成抗菌藥物。由此可知，抗生素及合成抗菌藥物的濫用現象在我國城鄉都十分嚴重。抗生素及合成抗菌藥物的濫用在發達國家亦同樣存在。本世紀初有報道指出，2000年美國510萬病毒感染所致上呼吸道感染、支氣管炎患者中，50%-60%患者的治療處方中含有抗生素。美國每年花費150億美元用於抗生素及合成抗菌藥物，可見其中有大量不合理用藥現象。

抗生素及合成抗菌藥物不僅在醫藥界被廣泛濫用，在農業和畜牧業中，這類藥物的使用亦十分普遍。據美國統計，所生產的抗生素及合成抗菌藥物用於人類疾病治療和用於農牧業各佔50%。在農牧業領域中20%用於獸醫治療用藥，80%則為預防用藥和促使動物生長用藥，估測其濫用率高達40%-80%。因此避免農牧業中抗生素的濫用，特別是嚴禁濫用人類醫用抗生素，有著十分重要的意義。為此，上世紀末歐盟委員會決定螺旋黴素等4種抗生素不得用於家畜、家禽的飼養。

杜絕抗生素及合成抗菌藥物的濫用，需從抗生素及合成抗菌藥物的臨床合理用藥做起。醫生在臨床合理用藥中發揮著關鍵作用。嚴格掌握各類抗生素及合成抗菌藥物的臨床適應證，根據感染部位和感染性質選用有效抗菌藥物，積極創造條件，儘早獲取致病菌病原學診斷信息，依據致病菌種類和藥物敏感試驗結果制定或修定治療方案，是合理用藥的關鍵步驟。勿用抗生素等抗菌藥物治療感冒等病毒感染性疾病；嚴格限制預防性應用抗生素及合成抗菌藥物。無明確指證的預防用藥，不僅不會取得預期效果，還會引發抗菌藥物所致的多種嚴重不良反應，如二重感染、腎功能受損。

抗生素及合成抗菌葯的劑量、療程都應遵循臨床既定原則並結合病人實際情況進行合理調整，以防止劑量過大、療程過長所致毒性反應，並避免劑量過低、療程過短，使感染未能徹底消除，留下病情複發的後患。

治療一般性感染，應從國家基本藥物中常用藥物入手選葯，只要病原菌對所用藥物敏感，照樣可獲肯定療效。可見抗菌藥物療效並不取決於藥品新老、價格貴賤。對於重症感染如耐藥性革蘭陰性桿菌所致敗血症、腹腔感染，則應及時選用頭孢曲松、頭孢哌酮等新型抗生素，以期有效控制這類耐葯菌的嚴重感染。這類藥品葯價雖高，但用有所值，當屬合理。

抗生素及合成抗菌藥物的合理應用還涉及我們平常百姓。當前，我國藥品分類管理制度的實施尚處在逐步落實階段，病人在藥店自行購買抗生素及合成抗菌藥物口服製劑的現象，還相當普遍。有人統計，我國上海地區80%的家庭小藥箱內都有抗生素及合成抗菌藥物的儲備。民眾習慣一有頭痛腦熱或喉癢咳嗽，就自用抗菌藥物。這種不明診斷，任意服用抗生素或合成抗菌藥物的做法，正是抗生素廣泛濫用的主要原因之一，也是加速致病菌耐藥性迅猛發展的重要基礎。隨著我國藥品分類管理制度的進一步落實以及民眾對抗生素及合成抗菌藥物濫用所致危害的進一步認識，這類家庭濫用抗菌藥物的現象才有可能得到糾正。

抗生素及合成抗菌藥物的濫用已經發展成為一個影響全體民眾健康和用藥安全的社會問題，根本杜絕抗生素及合成抗菌藥物的濫用，徹底消除由此造成的危害，需要依靠國家政策的力量。上世紀末，WHO曾指出，“從推動合理用藥的政治模式來看，藥品不僅是防治疾病的物質和具有內在價值的可上市成果，也是國家政策的工具”，並指出有關用藥的問題是一個有著高度政治內涵的領域。從這一認識高度出發，有效杜絕社會抗生素及合成抗菌藥物的濫用，不僅關係著醫藥事業的進步和民眾的健康安全，而且也關係著社會的發展和穩定。事實上，抗生素及合成抗菌葯的濫用，遠不只是涉及醫患雙方的事務，它涉及對藥品的研製、生產、流通和使用諸多環節，也涉及對文化、教育、商業、媒體宣傳以及農牧業等行業的政策與管理。面對當前抗生素及合成抗菌藥物濫用中所存在的嚴重問題，由國家在統籌全局的基礎上，制定相關政策，靠政府各部門的協調運作、保證政令暢通、措施到位，我們才可能從根本上遏制抗生素及合成抗菌藥物濫用，徹底消除由此引發的諸多危害。

一． 合理使用抗菌素

在明確指征下選用適宜的抗菌素，並採用適當的劑量和療程，以達到殺死致病菌、控制感染，同時採取各種相應措施以增強患者的免疫力和防止不良反應的發生，尤其是避免細菌耐藥性的產生。

二． 不合理使用抗菌素的諸方面：

選用對病原菌或感染無效、療效不強的藥物；量不足或過大；病原菌產生耐葯後繼續用藥；過早停葯或感染控制已多日而不及時停葯；產生耐葯菌二重感染時未改用其他有效藥物；給葯途徑不正確；發生嚴重性或過敏反應時繼續用藥；不確當的聯合應用抗菌素；依賴抗菌素的抗菌作用而忽視必要的外科處理；無指征或指征不強的預防用藥；忽視療效/價格比。

三． 合理用藥涉及的問題：

應用抗菌素及聯合用藥的適應症；抗菌素的葯動學和藥效學；抗感染的經驗 用藥；抗菌素的劑量、療程和給藥方法；抗菌素的不良反應和防治；細菌耐藥性的變遷與預防；特殊情況下抗菌素的應用等等。

四．抗菌素應用的基本原則：

1． 及早確立感染性疾病的病原學診斷。

2． 熟悉選用藥物的適應症、抗菌活性、葯動學和不良反應。

3． 按照患者的生理、病理和免疫等狀態而合理用藥。

4． 常用抗菌素的合理使用。

5． 選用適當的給藥方案、劑量和療程。

6． 下列情況抗菌素的應用要嚴加控制或盡量避免：預防用藥、皮膚、粘膜的局部用藥；病毒感染或發熱原因不明者；聯合採有抗菌藥物。

7． 強調綜合性治療措施的重要性；

五． 抗生素的經驗應用：

在病原菌未明時，早期應用抗菌素進行經驗性抗感染治療非常重要；選用廣譜的抗菌素，盡量選用殺菌劑；在重症感染中則往往採取聯合用藥，常用的殺菌劑有β-內醯胺類、氨基糖甙類、氟喹諾酮類、多肽類等；在特定感染中：磺胺類葯、克林黴素、甲硝唑以及利福平等應用較廣泛。抗菌素經驗性應用時，應根據臨床資料判斷可能的病原菌來選用抗菌素。不同類的廣譜抗菌藥物在抗菌活性方面存在差異，應根據藥物的適應症、抗菌活性以及耐葯的變遷等因素來選用抗菌素。

2014年3月31日，長春市將開展處方葯管理專項整治，零售藥店不憑處方銷售抗菌藥物、激素類藥物，除降級和行政處罰外，情節嚴重的核減抗生素經營範圍。

長春市自2008年便率先在全國開展了藥品零售企業分級管理試點工作，截至2014年3月，長春市共有藥品零售企業3411家，其中評定為三級的573家，佔總數的16.8%，評定為二級的2405家，佔總數的70.5%，評定為一級的433家（含村級藥店），佔總數的12.7%。

2014年為進一步規範三級藥店經營秩序，全面提升分級管理工作水平，長春市建立了升降級和退出管理機制，近期監督檢查了573家三級藥品零售企業，對143家達不到三級藥品零售企業標準的藥店，實行了降級處理。