人類染色體

根據著絲粒的位置不同，把人類染色體分為三種類型：①中央著絲粒染色體（metacentric hrmosome），著絲粒位於染色體縱軸的1/2~5/8處；②亞中著絲粒染色體（submetacentric chromosome），著絲粒位於染色體縱軸的5/8~7/8處；③近端著絲粒染色體（acrocentric chromosome），著絲粒位於染色體縱軸的7/8至末端。

染色體分組、核型與顯帶技術

（一）Denver體制

為了更好、更準確地表達人體細胞的染色體組成，1960年，在美國丹佛（Denver）市召開了第一屆國際細胞遺傳學會議，討論並確立了世界通用的細胞內染色體組成的描述體系―Denver體制。這個體制按照各對染色體的大小和著絲粒位置的不同將22對染色體由大到小依次編為1至22號，並分為A、B、C、D、E、F、G共7個組，X和Y染色體分別歸入C組和G組。

一個體細胞中的全部染色體所構成的圖像即稱核型。將待測細胞的全部染色體，按照 Denver體制配對、排列后，分析確定其是否與正常核型完全一致，就叫核型分析（karyotype analysis）。正常女性核型：46，XX；男性核型：46，XY。

如綜合許多正常人核型的特點，根據不同染色體的形態特徵，以模式圖的方式表示，稱為核型模式圖（idiogram）（圖2-6-5）。

（二）染色體顯帶及高分辨顯帶技術

用Giemsa常規染色的染色體標本，由於染色體著色均勻，不能把各染色體本身的細微特徵完全顯現出來。即使是最熟練的細胞遺傳學家也只能根據各染色體的大致特徵（大小，著絲粒位置）較準確地識別出第1、2、3、16號和Y等這幾條染色體，對B、C、D、F和G組的染色體，則只能鑒別出屬於那一組，而對組內各條染色體，特別是相鄰號序的染色體，一般都難以區分。並且，對所有各染色體發生的微小結構畸變，例如缺失，易位等均不能檢出，對許多染色體異常，特別是結構畸變的研究與臨床應用都受到極大限制。60年代後期發現熒光染料可使染色體顯示明暗相間的結構。這種顯示明暗條紋的染色體標本被稱為顯帶染色體（banding chromosome）。後來發現用其它方法亦可使染色體顯帶。染色體顯帶技術不僅能使我們準確地識別常規染色所不易認清的B、C、D、E、F、G組的個別染色體，而且對某些染色體結構改變的確認也有重要作用。圖2-6-6是1971年巴黎會議確定的正常人體細胞的帶型模式。

常用的顯帶技術有：

1.Q帶 1968年瑞典細胞化學家Caspersson等應用熒光染料氮芥喹吖因（QM）處理染色體后，在熒光顯微鏡下，發現各染色體沿其長軸可顯示出一條條寬窄和亮度不同的橫紋帶（band）。應用這一顯帶技術，可將人類的24種染色體（1～22號常染色體和X、Y染色體）顯示出各自特異的帶紋（如帶紋數多少，亮、暗，帶寬、窄和亮度等），稱為帶型（banding pattern）。Q帶清晰準確，但標本需用熒光顯微鏡觀察。因熒光持續時間短（0.5~1小時），故一般採用顯微攝影後進行仔細分析。

2.G帶 染色體標本如先經過鹽溶液、鹼、熱、胰酶或蛋白酶、尿素及去垢劑等不同處理后。再用Giemsa染液染色，也能使染色體沿其縱軸顯示深淺相間帶紋稱為G帶。G帶帶紋清晰，標本可長期保存。

3.R帶 所顯示的明暗（或深淺）帶紋恰與Q帶（或G帶）相反，故也稱為反帶，即R帶。用這種方法染色后可使染色體末端著色特深，對測定染色體長度，末端區域結構改變，研究缺失或其它染色體重排的識別上非常有利。

4.C帶 專門顯示著絲粒及第1、9、16號與Y染色體長臂的異染色質區的帶型。

5.T帶 專門顯示染色體端粒的帶型。

6.N帶 專門顯示核仁組織區（NOR）的帶型。

7.高分辨顯帶 巴黎會議（1971）提供的人類顯帶染色體模式圖中一套單倍的染色體帶紋數僅有320條帶。70年代後期採用了細胞同步化方法和改進的顯帶技術，在細胞分裂的前中期、晚前期或早前期可獲得更多分裂相和帶紋更多的染色體，能顯示550~850條帶。研究者們可以在G2期或早前期染色體上顯示出3000～10000條帶，這種染色體稱為高分辨染色體。這使染色體的研究逐步深入到分子生物學水平，將有助於揭示染色體與基因的關係。

（三）染色體帶的命名

根據人類細胞遺傳學命名的國際體制（ISCN）的規定，每條染色體都以顯著的形態特徵（著絲粒、染色體兩臂的末端和某些帶）作界標而區分為若干個區，每個區都含一定數量、一定排列順序、一定大小和染色深淺不同的帶，這就構成了每條染色體的帶型。

區和帶的命名是從著絲粒開始，向臂的遠端序貫編號。"1"是最靠近著絲粒的，其次是“2”、“3”等。界標處的帶應看作此界標以遠區的"1"號帶。在標示一特定的帶時需要包括4項：①染色體號；②臂的符號；③區號；④在該區內的帶號。這些項目依次列出，無需間隔或標點符號。例如：1號染色體短臂（P）包括三個區：1區3條 圖2-6-6 正常人體染色體G帶模式圖（巴黎，1971）空白部分為Q帶的暗帶，G帶的淺染帶；黑色部分為Q帶的亮帶，G帶的深染帶；斜線部分為著色不定區帶，2區2條帶，3區6條帶；長臂（q）包括四個區：1區2條帶，2區5條帶，3區2條帶，4區4條帶。1p22表示為1號染色體短臂2區2帶（圖6-7）。在高分辨的染色體中，作為界標的帶和一個普通的帶都可能被細分為亞帶、次亞帶。如1p22.21 表示為1號染色體短臂2區2帶2號亞帶中的第1次亞帶。

因先天性染色體數目異常或結構畸變而引起的疾病，稱為染色體病（chromosome disease）。人類的單倍體染色體組上約有結構基因40000個。平均計算，每條染色體約由上千個基因。各染色體上的基因有嚴格的排列順序，各基因間的毗鄰關係也是較恆定的。所以染色體如果發生數目異常，甚至是微小的結構畸變，都必將導致許多基因的增加或缺失。染色體病常常涉及許多器官系統的形態和功能異常。臨床表現往往是多樣的，故又稱染色體畸變綜合征（chromosomal aberration syndrome）。在妊娠前三個月中的自然流產兒中，65%有染色體異常。巳發現的人類染色體數目異常或結構畸變約10000多種，幾乎涉及到每一號染色體。巳確定或巳描述過的綜合征有100多種。這些畸變如涉及第1～22號常染色體，稱常染色體病，如涉及X、Y性染色體，則稱性染色體病。根據夏家輝等報告的資料，新生活嬰中染色體異常發生率為0.73%。據推算，我國每年出生的新生兒約為1857萬人，其中有染色體異常者約有13.6萬人，這些人將給家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔。因此，在中國廣泛開展遺傳病的研究，是一項十分重要的任務。

與性別有關的染色質即為性染色質（sex chromatin），它來源於性染色體。包括X色質和Y染色質。

（一）X染色質

1949年巴氏（Barr）等人在雌貓的神經元細胞核中發現一種濃縮小體，在雄貓中則見不到這一結構。以後將這一小體稱為Barr小體或性染色質。進一步研究表明：①其它哺乳動物（包括人類）也同樣有這種顯示性別差異的結構；②性染色質不只存在於神經元細胞中，在其它細胞中也可見到。例如，人類女性口腔粘膜細胞核內可見緊貼在核膜內側的Barr小體，大小約1μm，其形狀為平凸形，饅頭形或三角形等（圖2-6-8）。正常男性則沒有X染色質。為什麼正常男女之間的染色質存在著差異？女性兩個X染色體上的每個基因座的兩個等位基因所形成的產物，為什麼不比只有一個X染色體半合子的男性的相應基因產物多？為什麼某一連鎖的突變基因純合子女性的病情並不比半合子的男性嚴重？1961年，Mary Lyon提出了X染色體失活假說，即賴昴（Lyon）假說，對這些問題進行了解釋。其要點如下：

1.間期細胞核中，女性的兩條X染色體中，只有一條有轉錄活性，而另一條則失去活性，並形成異固縮狀態的Barr小體（即X染色質）。這樣，在含XX的細胞和XY的細胞中，其X連鎖的基因產物數量就基本相等，這種效應叫X染色體的劑量補償（dosage compensation）。不論細胞內有幾條X染色體，只有一條X染色體是具有轉錄活性的，其餘的X染色體均失活、固縮形成X染色質；因此，一個細胞中所含的X染色質數目等於X染色體數目減1。正常男性只有一條X染色體，所以X染色質數目為零。

2.X染色體失活發生在妊娠第16天，在此以前所有細胞中的X染色體都是具有活性的。

3.X染色體的失活是隨機的，異固縮的X染色體可以來自父親也可以來自母親。如果一個細胞中失活的X染色體是父源的，那麼由它分裂而來的細胞中都是父源的X染色體失活。失活是隨機的，但是恆定的。

需要指出的是，失活的X染色體上仍有部分基因保持一定活性。因此X染色體數目異常的個體在表型上不同於正常個體，出現多種臨床癥狀。如47，XXY的個體不同於46，XY的個體；47，XXX的個體不同於46，XX的個體，而且X染色體越多時，表型的異常更嚴重。

（二）Y染色質

正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，在細胞核內可出現一強熒光小體，直徑為0.3μm左右，稱為Y染色質（圖2-6-9）。Y染色體長臂遠端部分為異染色質，可被熒光染料染色后發出熒光。細胞中Y染色質的數目與Y染色體的數目相同。核型為47，XYY的個體，細胞核中有兩個Y染色質。女性細胞中則無Y染色質。

細胞核中染色質的性別差異稱為核性別（nuclear sex）。染色質在臨床上的應用主要有

兩方面：其一，臨床上疑為性染色體異常的患者，可檢查患者的間期細胞的性染色質，作出初步診斷。例如：Turner綜合征患者（核型為45，X），X染色質和Y染色質均陰性，而47，XXY患者，X和Y染色質均陽性。其二，在需要作產前性別診斷時，取羊水胎兒脫落細胞或取絨毛細胞，檢查其性染色質，作出胎兒的性別診斷。正常女孩10~20%的細胞有一個X小體，正常男孩則X小體陰性、Y小體陽性。

（Down綜合征）

21三體綜合征在我國常稱為先天愚型，是最早報道也是最常見的一種染色體畸變綜合征。1866年英國醫生Langdon Down首次對此病例作了臨床描述；1959年，法國細胞遺傳學家Lejeune等證實此病的病因是多了一條G組染色體，以後多數學者認為該病患者多的是第21號染色體。1965年Yunis等用放射自顯影方法證明了該病患者實際上多的是第22號染色體。1971年巴黎會議為了照顧過去先天愚型為21三體性的記載，特將21號和22號染色體的編號加以調換。

21三體綜合征在新生兒中的發病率為1/600～1/800。其主要的臨床表現：患者呈特殊的獃滯面容（圖2-6-17），如鼻樑低平，眼距過寬，眼裂小，外眼角上傾，內眥贅皮，虹膜發育不全，常有斜視。耳小, 常為低位，耳廓畸形。頷小，口常半開，舌大外伸，流涎。四肢關節過度屈曲，肌張力低，所以也叫軟白痴。指短，小指內彎，其中間指骨發育不良。約50%的患者伴有先天性心臟病，其中室間隔缺損約佔一半。患者常有皮紋學改變，如通貫手（1/2～1/3），atd角增大。所有患者均表現為不同程度的生長遲緩。男性患者可有隱睾，尚未見有生育者。女性患者偶有生育能力，所生子女1/2將發病。患者IgE水平較低，易患呼吸道感染等。患者中併發急性白血病的發病率顯著地高於對照組（10～20倍）。

智力發育不全是21三體綜合征最突出、最嚴重的表現。智商通常在25～50之間。智力較好的患者可學會閱讀或做筒單的手工勞動；通過訓練他們能夠學會完成更多的勞動。較差者語言和生活自理都有困難。

患兒性格活潑，討人喜歡，好模仿、愛音樂、但行為動作傾向於定型，抽象思維能力受損最大。

21三體綜合征的診斷主要依靠染色體檢查。根據患者的核型組成的不同可分為以下三種類型：

（1）21三體型 約92.5%的先天愚型患者屬於此類型。患者的核型為47，XX（XY），+21（圖6-18），即比正常人多了一條21號染色體。該病的形成原因主要是由於配子形成過程中發生了21號染色體的不分離。研究表明21三體型先天愚型患者80%是由於其母親生殖細胞在減數分裂時（其中80%在第一次減數分裂期），20%是由於父親生殖細胞減數分裂時（其中60%在第一次減數分裂期,40%在第二次減數分裂期）發生不分離的結果。

21三體型綜合征的發病率隨母親年齡增高而增加。據Carter和Evans統計，35歲以上的婦女生育21三體綜合征患兒的機會顯著增加，45歲以上的婦女生育21三體型綜合征患兒的機會增加更為明顯（表6-1）。這可能與高齡孕婦的卵細胞染色體容易出現不分離有關。有一些資料表明父親年齡也與本病發病有關。當父親年齡超過39歲時，出生患兒的風險增高。不過這方面的意見還不很一致。

（2）嵌合型 較少見，約佔先天愚型患者的2.5%。此型的發生原因是受精卵在胚胎髮育早期的卵裂過程中，第21號染色體發生了不分離。患者的核型為46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。如果染色體不分離發生的時間越早，則異常的細胞系所佔的比例就越大，臨床癥狀就越重，反之臨床癥狀就越輕。所以，此類型患者的臨床癥狀多數不如21三體型嚴重、典型。

（3）易位型 此類患者約佔全部先天愚型患者的5%左右。其特點是多餘的一條21號染色體，不是獨立存在的，而是經羅伯遜易位，移至D組或G組的一條染色體上。所以，這些患者體細胞中的染色體的總數仍為46條，但實際上有一條染色體上是附有一條額外的21號染色體，從而表現出與典型的21三體相同的臨床癥狀。易位型先天愚型中最常見的是D/G易位。例如14/21易位，患者的核型為46，XX（XY） ，一14，+t（14q；21q）。即核型中少了一條14號染色體，多了一條由14號長臂與21號長臂形成的易位染色體。這種易位約3/4是新發生的，1/4是由雙親之一遺傳而來的。在後一種情況下，母親是一個易位攜帶者的可能性遠高於父親。易位攜帶者的核型為45，XY（XX），一14，-21，+t（14q；21q）。雖然染色體總數少了一條，但從總的遺傳物質來看，與正常人沒有什麼大的區別，基本上仍處於平衡狀態，因此也叫做平衡易位攜帶者。這類攜帶者外觀可毫無異常表現，但與正常人結婚後所生子女中1/4為正常人，1/4為14/21易位型先天愚型患者，1/4為易位攜帶者，1/4缺乏一條21號染色流產

3/4的21三體綜合征胎兒在妊娠期巳自發流產，且大部分發生在妊娠頭三個月內，僅約1/4胎兒能活到出生。出生後患者平均壽命16.2歲，50%在5歲以前死亡，8%可超過40歲，2.6%超過50歲。

18三體綜合征又名Edward綜合征（Edward'syndrome）。新生兒發病率約為1/3500～1/8000。首先由Edward（1960年）及Patau等（1961年）描述。當時僅指出本病患者具有一條額外的E組染色體。Yunis等（1964年）證明為18號染色體三體性。根據統計資料分析，男女發病率之比為1:4，可能女性易存活。發病率與母親年齡增高有關。患兒平均壽命只有70天，僅有少數患兒可活至數年。本病的主要臨床特徵是生長發育障礙，肌張力亢進，呈特殊的握拳式。骨關節外展受限，手指尺向彎曲，胸骨短，先天性心臟病（多為室間隔缺損及動脈導管末閉）。短而彎曲的大趾，搖椅底樣足底。隱睾，枕骨突出，耳廓崎形，低位耳，頜小等。核型分析表明：80%患者的核型為47，XX（XY），+18；20%患者為嵌合型，核型為46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，癥狀較輕。

13三體綜合征又名Patau綜合征（Patau'syndrome）。1960年Patau首先描述了一個具有額外D組染色體的嬰兒，后經顯帶技術證明額外的染色體是13號。新生兒發生率約為1/5000～1/6000。女性明顯多於男性。發病率與母親年齡增高有關。主要特徵是：生長發育明顯遲緩和智力發育差。中度小頭畸形、前額傾斜、無嗅腦。常有唇裂或（和）齶裂、頜小、多指。80%患者伴先天性心臟病（房室間隔缺損和動脈導管未閉）。男性多有隱睾，女性半數有雙角子宮及卵巢發育不良。80%患者的核型為47，XX（XY），+13，其餘為易位型和嵌合型。99%以上的胎兒流產，出生后45%患兒在1個月內死亡，90%在6個月內死亡。

（貓叫綜合症）

1963年Lejeune等首先報道了三例，染色體異常是第5號染色體短臂部分缺失。發病率佔新生兒的1/50000，在常染色體結構異常病兒中居首位，女孩多於男孩。

本徵最主要的臨床特徵是患兒有貓叫樣啼哭聲，故又稱貓叫綜合征。患者智力落後，生長發育遲緩。小頭、滿月形臉容、眼距寬、外眼角下斜。耳低位、小頜、齶裂。約50%病例有先天性心臟病，並指，髓關節脫白。核型為46，XX（XY），del（5）（p15）。這表明患者的5號染色體短臂有部分缺失，缺失的斷裂點在p15，即自短臂1區5帶以遠的部分巳缺失了。

（一）先天性睾丸發育不全綜合症（Klinefelter綜合症）

1942年美國麻省總醫院的Klinefelter及其同事首先描述了這一綜合征，故稱為Klinefelter綜合征。1956年Bradbury等在這類病人中發現X染色質（Barr小體）為陽性，1959年Jabobs和Strong證實患者的核型是47，XXY（圖6-20）。即比正常男性多了一條X染色體，又稱47XXY綜合征。

該病在男性新生兒中的發病率為0.13%。即850人中有l名患者，占男性不育症者的1/20。患者的主要臨床特徵是：患者外表為男性，在兒童期無任何癥狀，青春期開始后，癥狀即逐漸嚴重。患者身材瘦長，體力較弱。具有男性外生殖器，陰莖短小，睾丸很小或為隱睾。睾丸組織切片可見精細管呈玻璃樣變性，不能產生精子，因而不育。約有25%的病人到青春期乳房可以發育成像女性乳房。腋毛、陰毛稀少或無；鬍鬚稀疏，喉結不明顯，皮下脂肪發達，皮膚細膩如女性，其性情、體態趨向於女性化。一部分患者有智力低下，但大多數智力正常。一些患者有精神異常或有精神分裂症傾向。患者的母親常常年齡較大。80%～90%患者的核型為47，XXY；約10%～15%為嵌合型，常見的核型有46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY等。嵌合型患者中若46，XY的正常細胞比例大時，臨床表現輕，可有生育能力。另外還有48，XXXY；49，XXXXY等。由於多餘的X染色體的效應，X染色體越多，其癥狀越嚴重。

47，XXY的產生原因，約60%是由於其母親的生殖細胞形成中，減數分裂時發生了X染色體的不分離。40%是由於父親XY染色體不分離所致。

在該病確診后，於青春期用雄激素替代治療，可促使第二性徵發育並改善患者的心裡狀態。若療效不佳，不必久用。男性乳房發育，可手術切除。

（二）先天性卵巢發育不全綜合症（Turner綜合症）

1938年Turner報道了7名身體矮小，性發育幼稚，有蹼頸及肘外翻的婦女。1954年Polani等發現Turner綜合征許多病例X染色質陰性，並有卵巢發育不全。直到1959年Ford才發現患者核型為45，X。這是最早發現的性染色體異常。因此，Turner綜合征又稱為45，X或45，XO綜合征。

Turner 綜合征在新生女嬰中發病率為1/250O一1/5O00。在自發流產胚胎中，發生率可高達7.5%。據資料推測45，X胚胎98%將自然流產，只有約2%發育異常程度較輕微者能存活下來。

患者外觀女性，身材矮小（120～140cm），后髮際低，約50%患者有蹼頸，面容呆板，肘外翻，盾狀胸，乳間距寬，至青春期乳腺仍不發育，乳頭髮育不良，條索狀性腺，外生殖器幼稚型，原發性閉經，不育。部分患者有智力發育障礙。核形分析患者的核型是45，X，X染色質、Y染色質均為陰性（圖6-21）。約15%為嵌合體，其核型為45，X/46，XX。異常核型比例較小時，臨床體征不典型，如只有體矮、原發性閉經、條索狀性腺等，部分患者可表現有月經。若46，XX細胞占絕對優勢，則表型似正常個體，能孕，但生育力降低。

本徵發生原因是雙親之一在配子形成過程中，發生了性染色體的不分離。約75%的染色體丟失發生在父方，約有10%發生在合子后早期卵裂時，結果導致各種嵌合體。除少數患者由於嚴重畸形在新生兒期死亡外，一般均能存活。青春期用性激素治療，可以促進第二性徵和生殖器官的發育，月經來潮，改善患者的心理狀態。有人用低劑量的雌、雄激素和生長激素治療本病矮身材，每種葯在短期內或許有效，但對大量病人的治療尚在研究中。

（四）X三體綜合征和多X綜合症

1959年Jacobs等首先描述了具有三條X染色體的女性，並稱之為超雌（superfemale）。這是一種女性常見的染色體異常。發病率在新生女嬰中約為1/1000；在女性精神病患者中約佔4/1000。X三體女性可無明顯異常，約70%病例青春期第二性徵發育正常，並可生育。約30%患者有月經減少，原發或繼發閉經或過早絕經等現象，乳腺發育不良，卵巢功能異常，大約有2/3的患者智力稍低，並有患精神病傾向。除了47，XXX外，一些患者的核型為嵌合體，癥狀一般較輕。理論上47，XXX女性的後代中，有一半應具有47，XXX或47，XXY核型。但事實上巳知的10餘名47，XXX婦女所生育的30餘名子女均具有正常核型。對這一現象的解釋是，在女性第一次減數分裂時，具有XX的核幾乎總是進入極體而被淘汰。還有患者具有4條甚至5條X染色體，一般說來，X染色體愈多，智力損害和發育畸形愈嚴重。有資料表明，本病患者的母親年齡高於對照組。額外的X染色體，幾乎都來自母方減數分裂的不分離，且主要在第一次。

（五）XYY綜合症

1961年由Sandberg等首次報道，也叫超雄（supermale）。1965年Jacob等對收容於教養院的有粗暴行為傾向的197名男犯進行染色體檢查時，發現有7例是此類患者，並提出兩個Y染色體的存在可能與侵犯有關，從而引起人們的關注。

發病率約佔男性的1/750～/1500。監獄中和精神病院中的男性發病率較高，約佔3%。本病患者的主要臨床表現多數是表型正常的男性，身材高大，常超過180cm，有隨身高增加發病頻率亦隨之增高的趨勢。大多數有生育能力，偶而可見尿道下裂，隱睾，睾丸發育不全並有生精過程障礙和生育力下降，患者智力正常，但性格暴躁粗魯，行為過火，常發生攻擊性犯罪行為。此時腦電圖顯示有異常，犯罪年齡較輕，平均為13.1歲。

除47，XYY核型外，還有48，XYYY；49，XYYYY類型患者，但較少見。這類患者性格更為暴躁，智力發育較差並有指畸形等。

47，XYY核型產生的原因，主要是由於父親精子形成過程中第二次減數分裂時發生了Y染色體的不分離。巳有文獻報道兩例如47，XYY的男性各生育一個47，XYY兒子的病例。

三、脆性X染色體綜合症

1968年Lubs在一家族性X連鎖智力發育障礙家庭中發現了第一例脆性X染色體綜合征。但直到1976年Girand和1977年Harvey等人才證實了這種脆性X染色體與智力低下的關係。脆性X染色體（fragile X，fra X）是指在Xq27.3處的染色體呈細絲樣，導致其相連的末端呈隨體樣結構。由於這一細絲樣部位容易發生斷裂，故稱脆性部位（fragile site），脆性X染色體綜合征是X連鎖智力低下綜合征中發病率最高的，僅次於Down綜合征。

本病主要見於男性，發病率為1/1250。因為男性是半合子，只要X染色體存在脆性位點即可表現此病。在所有男性智力低下的病例中，約有10～20%為本徵所引起。過去曾認為女性攜帶者的表型是正常的。但現巳知，約1/3的女性雜合子有輕度智力低下。估計女性攜帶者約佔女性人群的0.5‰。

男性患者最為典型的臨床表現是：中度至重度智力低下，智商（IQ）0～50。大睾丸、語言障礙、特殊面容、招風耳和大耳朵、頭圍比一般正常人大，突出的下頷、面中部發育不良。

巳證實脆性X染色體綜合征的遺傳基礎不是染色體斷裂，而是DNA的擴增，即X染色體的脆性部位GGG（編碼精氨酸）序列的大量擴增所引起。正常人該位點GGG的重複次數為30～40，而脆性X染色體綜合征的病人GGG重複上百次，甚至上千次。

兩性畸形是指一些患者的性腺或內、外生殖器官、副性徵具有不同程度的兩性特徵。

（一）真兩性畸形

患者體內兼有兩性性腺，大約40%的患者一側為卵巢，另一側為睾丸；40%一側為卵巢或睾丸，另一側為卵巢睾；約20%患者的兩側均為卵巢睾。患者外生殖器及第二性徵不同的介於兩性之間，其外表可為男性或女性。真兩性畸形的核型可為46，XX，也可為46，XY或46，XX/46，XY。

（二）假兩性畸形

患者體內只有一種性腺，但外生殖器具有兩性特徵。如果性腺是睾丸，則為男性假兩性畸形；如性腺是卵巢，則為女性假兩性畸形。其產生原因或者是性發育過程中因性激素水平異常，或者是胚胎髮育過程中受到母體異常激素的影響（如大量使用黃體酮保胎）。男性假兩性畸形稱男性女性化，核型為46，XY，X染色質陰性，Y染色質陽性。它可分為兩類：雄激素不敏感綜合征（睾丸女性化綜合征）和不完全男性假兩性畸形。前者外生殖器及第二性徵女性化明顯；後者病情較輕，表現為男性，陰莖短小，睾丸小或隱睾，乳房發育如女性。女性假兩性畸形核型為46，XX。X染色質陽性，Y染色質陰性。常見有先天性腎上腺增生症（AR）。其中又以21羥化酶缺陷（I型）為多見，其次為11羥化酶缺陷（Ⅱ型）。部分病人還伴有水鹽代謝紊亂。

藥物或手術治療可部分改善兩性畸形患者的臨床表現。

體細胞或性細胞內染色體發生異常改變稱為染色體畸變（chromosomal aberration），可分為數目畸變和結構畸變兩大類。染色體畸變可以自發地產生，稱為自發突變；也可以通過物理的、化學的和生物的誘變作用而產生，稱為誘發突變；還可以由親代遺傳所致。

一個正常配子即正常精子或卵子所含的全部染色體，稱為一個染色體組。正常二倍體染色體整組或整條數量上的增減，稱為染色體數目畸變。其主要類型如下：

（一）整倍體（euploid）

是細胞內整個染色體組數目的增加或減少。整個染色體組數目的減少可形成單倍體（haploid），單倍體個體在人類尚未見到。整個染色體組數目的增加可形成多倍體（polyploid），包括三倍體、四倍體等，在流產胎兒中能見到。

1.三倍體（triploid）指體細胞中有三個染色體組，即每一對染色體都多了一條，使染色體總數為69（3n）。因為三倍體是致死性的，所以，能活到出生的三倍體患兒極為罕見，存活者都是二倍體/三倍體的嵌合體。但是，在流產胎兒中三倍體是較常見的類型。巳報道的三倍體病例的核型有69，XXX；69，XXY； 69XYY及三倍體/二倍體嵌合體。其主要癥狀為智力與身體發育障礙、畸形。在男性合併有尿道下裂、分叉陰囊等性別模糊的外生殖器。

三倍體形成的原因，一般認為是由於：

①雙雄受精（diandry），即同時有兩個精子入卵受精（圖2-6-10 ）；

②雙雌受精（digyny），即在減數分裂時，卵細胞因某種原因未能形成極體，或第二極體與卵核重新結合，因而卵子中保留有兩組染色體，受精后則形成三倍體合子（圖 2-6-11）。

2.四倍體（tetraploid）指患者的體細胞具有四個染色體組，染色體總數達到92條（4n）。迄今只報道一例伴有多發畸形的四倍體活嬰和一例四倍體/二倍體的嵌合體男性病例（46，XY/92，XXYY）。其主要癥狀為小頭、小腿畸形。前額窄、囟門早閉。眼距寬，鼻根低平，耳低位、畸形。指趾畸形，馬蹄內翻足。生長發育遲緩，智力低下等。

四倍體的形成原因：

①核內複製 是指在一次細胞分裂時，染色體不是複製一次，而是複製二次。因此每個染色體形成4條染色體，稱雙倍染色體。這時，染色體兩兩平行排列在一起。其後，經過正常的分裂后，形成的二個子細胞均為四倍體細胞。核內複製與四倍體形成是癌瘤細胞較常見的染色體異常特徵之一。

②核內有絲分裂 是指在進行細胞分裂時，染色體正常地複製一次，但至分裂中期時，核膜仍未破裂、消失，也無紡錘絲形成和無胞質分裂，結果細胞內的染色體不是二倍體，而成為四倍體。

（二）非整倍體（aneuploid）

指細胞內染色體的數目增加或減少1條或幾條。這是人類最常見的一類染色體畸變。細胞內染色體數目少了一條或多條，稱為亞二倍體（hypodiploid）；多一條或數條，則稱為超二倍體（hyperdiploid）。有時染色體數目雖是二倍體，但有些染色體對的數目或結構偏離正常，有的增多，有的減少，當增減的數目相等時染色體總數不變，稱為假二倍體（pseudodiploid）。當核型中兩對或兩對以上染色體的數目有異常時叫複合非整倍體變異（complex aneuploid）。

1.單體型（monosomy）即某號染色體減少了一條（2n-1），細胞內染色體總數為45條。常見的有45，X；另外還有45，XX（XY），―21；45，XX（XY），―22。除了G組染色體單體型外，人類尚未發現其他單體型。如同一號染色體減少2條（2n-2），即這對染色體不存在，則稱為缺體型。人類缺體型還未見報道，意味著這樣的胚胎根本不能存活。

2.三體型（trisomy）即某號染色體增加了一條（2n+1），細胞內染色體總數為47條。臨床上，不論常染色體病還是性染色體病，均以三體型最為常見。例如，在常染色體病中，除第17號尚未有三體型的病例核型報道外，其餘的常染色體均存在三體型，以13、18、和21三體型常見。性染色體三體型主要有XXX、XXY和XYY三種。

3.多體型（polysomy）某號染色體增加了兩條或兩條以上。主要見於性染色體異常，如四體型：48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY和五體型：49，XXXXX；49，XXXYY等。

非整倍體的產生是由於生殖細胞在減數分裂過程中染色體發生了不分離。所謂不分離是指在第一次減數分裂時，某號同源染色體不分離，不能平均分配到兩個子細胞中去，結果形成一個細胞得到雙份染色體，另一個細胞未得到該染色體，由此而形成的配子有一半是多一條染色體（n+1），一半則少一條染色體（n-1），這種異常的配子受精后將會形成三體型和單體型的合子。如果第一次減數分裂正常，而第二次減數分裂時發生二分體的不分離，也會產生（n+1）和（n-1）的異常配子（圖2-6-12、2-6-13）。巳知減數分裂時染色體不分離多發生在後期I。

（三）嵌合體

一個個體含有兩種或兩種以上不同核型細胞系的個體稱為嵌合體。例如46，XY/47，XXY和45，X/46，XX等都是嵌合體。產生原因是由於受精卵在第一次卵裂或前幾次卵裂時染色體發生了不分離（圖2-6-14）。嵌合體各細胞系所佔比例大小與染色體發生不分離的時間有關。如發生在第一次卵裂，則兩種細胞係數目相等；如發生在卵裂後期，則正常細胞所佔比例大些。產生嵌合體的另一原因是染色體遺失。在細胞有絲分裂的中、後期，某一條染色體由於偶然的行動遲緩而未能進入任何一個子細胞核，使子細胞核內的染色體少了一條，也叫染色體後期遲緩（anaphase lag）。未能進入細胞核內的染色體遺留在細胞質中，逐漸消失，結果該細胞即因丟失一條染色體而成為亞二倍體（圖2-6-15）。嵌合體患者的臨床癥狀往往不夠典型。

染色體結構畸變（structural aberrration）是染色體或染色單體斷裂和重接而形成各種類型重組的結果。

（一）缺失（deletion）即染色體的部分片段丟失，包括末端缺失和中間缺失。末端缺失是指染色體發生一次斷裂后，無著絲粒的片段丟失，即染色體的長臂或短臂末端片段丟失。中間缺失是指染色體的長臂或短臂內發生兩次斷裂，兩斷裂點之間的片段丟失。然後，近側斷端與遠側端重接。

（二）倒位（inversion）一條染色體兩處斷裂，中間片段作180°倒轉后再與兩斷端相接，使其基因排列順序被顛倒者稱為倒位。如兩個斷裂發生在同一個臂上，則形成臂內倒位；若兩個臂上各發生一次斷裂，使倒位片段含有著絲粒，則形成臂間倒位。

（三）易位（translocation）從某個染色體斷下的片段連接到另一染色體上叫易位。根據所涉及的染色體和易位片段及連接形式的不同，又可分為單方易位、相互易位、羅式易位、和複雜易位等多種類型。

（四）重複（duplication）是指同源染色體發生斷裂后，其片段連接到另一條同源染色體上，或是由於同源染色體間的不等交換，結果一條同源染色體上部分片段重複了，而另一條同源染色體則相應缺失了。如果這種畸變發生於生殖細胞，由此產生的兩種配子分別與正常配子結合，就形成某號染色體部分三體和部分單體的受精卵。