陣發性冷性血紅蛋白尿

陣發性冷性血紅蛋白尿(paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH)北京德勝門中醫院血液科張廣蕊專家剖析：全身或局部受寒后突然發生的以血紅蛋白尿為特徵的一種罕見疾病。本症佔AIHA的1.7%－5.1%。可發性在所有的年齡組，但以兒童為常見。原發性PCH和繼發於晚期或先天性梅毒PCH現在少見。現今PCH大多數繼發性感染急性發作病程短暫，除梅毒外水痘、傳染性單核細胞增多症、支原體肺炎、麻疹、腮腺炎、腺病毒流感病毒流感嗜血桿菌等均可引起PCH。流行病學：

20世紀60年代美國學者報道AIHA的人群年發病率為1.25/10萬，瑞典為2.0/10萬。AIHA可發生於任何年齡，但多數患者年齡超過40歲，發病年齡高峰在70－80歲。女性多於男性。種族間無顯著差別。家庭聚集性不明顯，個別報道一家幾個AIHA患者，但其皆繼發於其他自身免疫性疾病或淋巴細胞增殖性疾病。中國上海、天津、北京等地曾發表過AIHA病例構成比資料，未見人群發病率報道。

病毒、支原體、螺旋體感染。

發病機制：在典型的情況下，血液中存在著d-l溶血素，這是一種igg抗體，對p血型抗原能發生特異性反應。這種抗體是一種雙相溫度的冷溶血素，具有強烈的溶血作用。當溫度降至20℃以下時(在體外試驗中所用溫度為0℃－4℃)，它結合於紅細胞表面，並激活補體，但在15℃以下，補體激活的全部順序不能完成，此時不發生補體溶血。當溫度增高至37℃時，抗體雖與紅細胞解離，但已結合於紅細胞上的補體仍能繼續依次全部被激活，發生溶血。在少數不典型的情況下，有一些抗體能於較寬廣溫度的範圍內(如15℃－25℃)發生“單相”溶血。

誘發溶血的因素多為受寒后急性發病，但也有不明顯者。數分鐘或數小時后出現。多數受寒后即有急性發作，表現為寒冷發熱（體溫可高達40℃），全身無力及腰背痛，腰背及下肢疼痛、噁心、嘔吐。隨後第1次尿液為血紅蛋白尿，呈暗紅色或黑色，第三次小便后，尿色大多已恢復正常。從出現癥狀至血紅蛋白尿發作數分鐘至8h。急性全身反應及血紅蛋白尿可在幾小時內消失，發作后的第二天，脾臟輕度腫大，亦可出現暫時的輕度黃疸。偶爾出現蕁麻疹。也可持續數天。

患者有脾大及高膽紅素血症反覆發作后可有含鐵血黃素尿。全身癥狀較CAS為顯著。梅毒引起的PCH患者可有Raynaud綜合征。成人大多為慢性病例，可因受冷而多次急性發作。有一些不典型的病例，溶血較輕，無血紅蛋白尿。兒童患病毒感染時，不一定暴露在寒冷環境中，也可能引起本病溶血的發作。

診斷：

除典型臨床表現外，冷熱溶血試驗陽性為診斷本病的依據。1.診斷標準和依據

(1)受寒后急性發病，嚴重貧血，血紅蛋白尿。

(2)冷熱溶血試驗陽性。

(3)Coombs試驗陽性C3型。2.診斷評析

(1)PCH是有明確誘因的一種罕見疾病：以兒童為多見，所以有血紅蛋白尿的患者首先應除外其他疾病，其次再考慮PCH。

(2)直接Coombs試驗：在血紅蛋白尿發作時可呈陽性，發作后間歇期很快轉陰性應注意標本送檢時間。Coombs試驗應做單抗補體的抗血清試驗陽性率可提高。

(3)陣發性冷性血紅蛋白尿症有原發性與繼發性之分：過去認為在繼發性疾病中僅發生在梅毒，與病毒感染性疾病有關，如傳染性單核細胞增多症、支原體肺炎、麻疹、腮腺炎病毒性肝炎等，應給予充分的注意。鑒別診斷：

1.陣發性睡眠性血紅蛋白尿症多為慢性病程，反覆出現的血紅蛋白尿。實驗室檢查Ham試驗(＋)，特異性抗體CD55CD59陰性細胞升高。

2.溫抗體型自身免疫性溶血性貧血急性發病時可有類似的臨床表現及一過性血紅蛋白尿，但誘因不同，冷熱溶血試驗陰性

實驗室檢查：

1.外周血發作時貧血嚴重，進展較迅速急性期網織紅細胞通常減少，但最終會出現網織紅細胞增多。周圍血液可見紅細胞大小不一及畸形，並有球形紅細胞、紅細胞碎片、嗜鹼點彩及多染性紅細胞，甚至幼紅細胞都可出現。起始可有短暫的白細胞減少隨後有白細胞增多。

2.含鐵血黃素試驗陽性。

3.冷熱溶血試驗(D-L試驗)陽性

4.Coombs試驗陽性C3型。

相關檢查：

1、Coombs試驗

別名：抗人球蛋白試驗；Coomb’stest；康姆氏試驗

正常值：直接法：陰性；間接法：陰性

臨床意義：

(1)自身免疫性溶血性貧血：溫抗體型直接法陽性、間接法陰性

(2)藥物誘發的免疫性溶血性貧血：

①α-甲基多巴型：直接和間接法均陽性。

②青霉素型：直接法陽性間接法陰性。

③福阿亭型：直接法陽性。

(3)冷凝集素綜合征：直接法陽性、間接法陰性

(4)新生兒同種免疫溶血病：直接和間接法均陽性。

(5)直接法陽性：傳染性單核細胞增多症、系統性紅斑狼瘡惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、癌腫、鉛中毒、結節性多動脈炎、Evans氏綜合征(伊文斯氏綜合征特發性血小板減少性紫癜合併獲得性溶血性貧血)陣發性寒冷性血紅蛋白尿症等

(6)直接法陰性：遺傳性球形細胞增多症。

2、多色紅細胞

別名：嗜多色性紅細胞；多染性紅細胞

正常值：偶見

臨床意義：

增多：巨幼紅細胞性貧血、增生性貧血、溶血性貧血。

3、寒冷溶血試驗

別名：冷溶血試驗；Donath-landsteinertest；唐-蘭氏試驗

正常值：陰性

臨床意義：

陽性：陣發性寒冷性血紅蛋白尿症、先天性梅毒。

4、抗紅細胞抗體

正常值：陰性

臨床意義：

陽性：自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、冷凝集素病、陣發性寒冷性血紅蛋白尿、急性特發性獲得性溶血性貧血(Lederer貧血)、慢性特發性溫暖型抗體免疫性溶血性貧血、癥狀性溫暖型抗體免疫性溶血性貧血等

5、遊離血紅蛋白

別名：FHb

正常值：類過氧化物酶反應法：血漿：＜40mg/L(＜4mg/dl)

臨床意義：

(1)升高：溶血性貧血(60～650mg/L)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(200～2500mg/L)、陣發性寒冷性血紅蛋白尿症陣發性行軍性血紅蛋白尿症、黑尿熱冷凝集素病、燒傷、溶血性輸血反應(＞150mg/L)、體外循環手術后溫性抗體型自身免疫性溶血性貧血鐮狀細胞性貧血地中海貧血等。

(2)遺傳性球形紅細胞性貧血的遊離血紅蛋白濃度正常。

6、潛血（尿）

別名：尿血紅蛋白定性；潛血試驗

正常值：陰性

臨床意義：

陽性：血尿和血紅蛋白尿均呈陽性，其鑒別方法為，顯微鏡下發現大量紅細胞者為血尿，而鏡下無紅細胞者為血紅蛋白尿。血紅蛋白尿見於溶血性毒物(如砷化氫)中毒、腎梗塞、蠶豆病特發性慢性冷凝集素病陣發性寒冷性血紅蛋白尿、溶血性輸血反應、黑尿熱、傷寒陣發性睡眠性血紅蛋白尿、陣發性行軍性血紅蛋白尿重度燒傷毒蛇咬傷、毒蕈中毒、招鳥棒中毒等。

7、熱溶血試驗

正常值：陰性

臨床意義：

陽性：陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、球形紅細胞增多症。

8、球形紅細胞

正常值：2.5%－3.0%

臨床意義：

增多：遺傳性球形紅細胞增多症(＞30%，重者100%)、自身免疫性溶血性貧血異常血紅蛋白病、肝硬化並脾功能亢進、慢性感染性疾病、珠蛋白小體溶血。

尚無有效治療藥物，保暖及支持治療為主，繼發於梅毒等病的治療主要是針對原發病。

預后：

感染后的陣發性冷性血紅蛋白尿在發作后的數天至數周后即可自發停止，但低滴度的D-L抗體可持續多年，慢性特發性患者可生存多年。

預防：

陣發性冷性血紅蛋白尿的主要防治方法是妥善保暖，防止暴露於寒冷的環境中。使用皮質類固醇和脾切除術，均無效。可以試用環磷醯胺等免疫抑製劑。病毒感染后發病者，溶血常自發終止，不需要特殊治療，但低效價的冷溶血試驗陽性可持續一段時間。梅毒引起者，抗梅毒治療后，多數病人可獲治癒。