安博維

本品主要成份為厄貝沙坦。

化學名稱：2-丁基-3-[[鄰-1H-5-四唑基苯基)苄基]-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮

化學結構式：

分子式：CHNO

分子量：428.5

0.15g/片：白色雙凸橢圓形片劑，一側有心形刻痕，另側刻有2872字樣。

0.3g/片：白色雙凸橢圓形片劑，一側有心形刻痕，另側刻有2873字樣。

治療原發性高血壓。

合併高血壓的2型糖尿病腎病的治療。

（1）0.15g；（2）0.3g。

通常建議的初始劑量和維持劑量為每日150 mg，飲食對服藥無影響。一般情況下，厄貝沙坦150 mg每天一次比75 mg能更好地控制24小時的血壓。但對某些特殊的病人，特別是進行血液透析和年齡超過75歲的病人，初始劑量可考慮用75 mg。

使用厄貝沙坦150 mg每天一次不能有效控制血壓的患者，可將本品劑量增至300 mg，或者增加其它抗高血壓藥物。尤其是加用利尿劑如氫氯噻嗪已經顯示出具有附加效應。

在患有2型糖尿病的高血壓患者中，治療初始劑量應為150 mg每日一次，並增量至300 mg每日一次，作為治療腎病較好的維持劑量。臨床研究證明，安博維使高血壓2型糖尿病患者的腎臟受益。在研究中，厄貝沙坦在必要時加用其他抗高血壓藥物，降低患者血壓並達到目標值。

腎功能損傷：腎功能損傷的患者無需調整本品劑量，但對進行血液透析的病人，初始劑量可考慮使用低劑量（75 mg）。

血容量不足：血容量和/或鈉不足的患者在使用本品前應糾正。

肝功能損害：輕中度肝功能損害的患者無需調整本品劑量。對嚴重肝功能損害的病人，目前無臨床經驗。

老年患者：儘管75歲以上的老年人可考慮由75 mg作為起始劑量，但通常對老年患者不需調整劑量。

兒童：安博維在兒童的安全性和療效尚未建立。

以下列出的不良反應的發生率採用如下定義約定：

非常常見（≥1/10） ；常見（≥1/100） ；不常見（≥1/1000，[1/100） ；罕見（≥1/10000，[1/1000） ；非常罕見（[10000）。

用於高血壓：在高血壓患者的安慰劑對照試驗中，不良事件總發生率在厄貝沙坦組（56.2%）與安慰劑組（56.5%）間無差異。由於臨床或實驗室不良事件而終止治療的發生率，厄貝沙坦治療組（3.3%）要小於安慰劑組（4.5%）。不良事件發生與劑量（在推薦的劑量範圍內）、性別、年齡、種族或治療期無關。

安慰劑對照試驗中，有1965名患者接受厄貝沙坦，以下是報告的藥物不良反應：

神經系統異常 - 常見：眩暈

心臟異常 - 不常見：心動過速

血管異常 - 不常見：潮紅

呼吸、胸、膈異常 - 不常見：咳嗽

胃腸道異常 - 常見：噁心/嘔吐；不常見：腹瀉、消化不良/胃灼熱

生殖系統和乳房異常 - 不常見：性功能障礙

全身性異常及給葯處情形 - 常見：疲勞；不常見：胸痛

檢查：

常見：接受厄貝沙坦治療組普遍觀察到血漿肌酸激酶水平明顯增加（1.7%），但增加者中無一與臨床可識別的骨骼肌事件有關。

用於伴有腎病的高血壓和2型糖尿病：除了在高血壓項下提到的藥物不良反應外，在伴有微量白蛋白尿和正常腎功能的糖尿病高血壓患者中，報道有0.5%的患者（即不常見）出現體位性眩暈和體位性低血壓，超過安慰劑組。

在伴有慢性腎功能不全和明顯的蛋白尿的糖尿病高血壓患者中，報道有]2%的患者出現以下不良反應，並超過安慰劑組。

神經系統異常 - 常見：體位性眩暈

血管異常 - 常見：體位性低血壓

骨骼肌、結締組織和骨異常 - 常見：骨骼肌疼痛

檢查：

在厄貝沙坦治療的糖尿病患者中高血鉀的發生率要高於安慰劑組。在伴有微量白蛋白尿和正常腎功能的糖尿病高血壓患者中，應用厄貝沙坦300 mg組的患者有29.4% (屬於非常常見)出現高血鉀（≥5.5 mEq/L），而安慰劑組高血鉀的發生率為22%。在伴有慢性腎功能不全和明顯的蛋白尿的糖尿病高血壓患者中，應用厄貝沙坦300 mg組的患者有46.3% (屬於非常常見)出現高血鉀（≥5.5 mEq/L），而安慰劑組高血鉀的發生率為26.3%。在用厄貝沙坦治療的伴有進展性糖尿病腎病的高血壓患者中，有1.7%的患者（屬於常見）出現血紅蛋白減少，但無臨床意義。

此外，厄貝沙坦上市以來，已有下列不良反應的報道：

免疫系統異常 -罕見：像其它血管緊張素-II受體拮抗劑一樣，少量病例出現諸如皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫等高敏感性反應。

代謝和營養異常 - 非常罕見：高血鉀

神經系統異常 - 非常罕見：頭痛

耳和迷路異常 - 非常罕見：耳鳴

胃腸道異常 - 非常罕見：味覺缺失

肝膽異常 - 非常罕見：肝功能異常，肝炎

骨骼肌、結締組織和骨異常 - 非常罕見：肌痛、關節痛

腎和泌尿道異常 - 非常罕見：腎功能損傷，包括個例在有風險的患者中發生腎衰。（請見注意事項）

已知對本品成分過敏。

懷孕的第4至第9個月。（參見【注意事項】及【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

哺乳期。

血容量不足患者：對於服用強效利尿劑，飲食中嚴格限鹽以及腹瀉、嘔吐而使血容量不足的患者，在服用本品時可能會發生癥狀性低血壓，特別是在首劑服用后。在開始服用本品之前應糾正這些情況。

腎血管性高血壓：存在雙側腎動脈狹窄或單個功能腎的動脈發生狹窄的患者，使用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物時，發生嚴重低血壓和腎功能不全的危險增加。儘管本品的研究中沒有發現這種情況，但使用時應考慮血管緊張素II受體拮抗劑的類似效應。

腎功能損害和腎臟移植：當腎功能損害的患者使用本品時，推薦對血清鉀和肌酐定期監測。沒有關於近期行腎移植患者使用本品的經驗。

合併有2型糖尿病和腎臟疾病的高血壓患者：在所有的亞組中，對晚期腎臟疾病患者研究結果進行分析顯示，厄貝沙坦對腎臟和心血管事件的效應是不一致的。尤其是本品似乎對婦女和非白種人群受益較少。

高鉀血症：就如其它影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物，使用本品過程中可能會發生高血鉀，尤其是存在腎功能損害、由於糖尿病腎損害所致的明顯蛋白尿和/或心力衰竭。建議密切監測這些患者的血清鉀水平。

鋰劑：不建議本品和鋰劑合用。

主動脈和二尖瓣狹窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管擴張劑，主動脈和二尖瓣狹窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品時應謹慎。

原發性醛固酮增多症：原發性醛固酮增多症的患者通常對那些通過抑制腎素-血管緊張素系統的抗高血壓藥物沒有反應。因此不推薦這些患者使用本品。

一般注意事項：對於那些血管張力和腎功能主要依賴腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者（如嚴重充血性心力衰竭患者或者腎臟疾病患者包括腎動脈狹窄），使用能影響該系統的血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療時，與出現急性低血壓、氮質血症、少尿、或少見的急性腎功能衰竭有關。就如使用任何抗高血壓藥物，對缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者過度降血壓可能導致心肌梗死或中風。

如同使用血管緊張素轉換酶抑製劑所觀察的結果，厄貝沙坦和其它血管緊張素拮抗劑在降低血壓方面，對黑人的療效明顯差於非黑人，可能由於黑人的高血壓患者中低腎素水平比例較高。

對駕駛員和操作機器能力的影響：尚未研究厄貝沙坦對駕駛員和操作機器能力的影響，但根據其藥效學特性，厄貝沙坦未必會對這類能力產生影響。在駕車或操作機器時，應該考慮到在高血壓治療中偶爾可出現頭暈或疲倦。

妊娠：

作為保險措施，在妊娠的前三月最好不使用本品。在計劃妊娠前應轉換為合適的替代治療。在妊娠的第4月至第9月，直接作用於腎素-血管緊張素系統的物質能引起胎兒和新生兒的腎功能衰竭，胎兒頭顱發育不良和胎兒死亡，因此，本品禁用於妊娠4月至9月的孕婦。如果被查出懷孕，應儘快停用本品，如果由於疏忽治療了較長時間，應超聲檢查頭顱和腎功能。

哺乳：

本品禁用於哺乳期。厄貝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄貝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。

安博維在兒童的安全性和療效尚未建立。

儘管75歲以上的病人可考慮由75mg作為起始劑量，但通常對老年患者不需調節劑量。

利尿劑和其它抗高血壓藥物：當本品和其它降血壓藥物合用時，其降血壓效應可能增強。然而，本品可和其它降血壓藥物如長效鈣通道阻斷劑、β-受體阻斷劑和噻嗪類利尿劑安全地合用。當首次使用本品之前已用過高劑量利尿劑可能導致容量消耗和低血壓的風險。

補鉀藥物和保鉀利尿劑：基於其它能影響腎素-血管緊張素系統的藥物的臨床使用經驗，合用保鉀利尿劑、補充鉀、含鉀的鹽替代物或者其它能增加血清鉀水平（例如肝素鈉）的藥物可以導致血清鉀的增高，因此不建議合用。

鋰劑：當鋰劑和血管緊張素轉換酶抑製劑合用時，有報道血清鋰可逆性升高和出現毒性作用。而且噻嗪類利尿劑可減少腎臟對鋰的清除，類似的效應在本品的使用中罕有報道。因此不推薦合併使用。如果本品需要和鋰劑合用時，推薦對血清鋰濃度進行仔細監測。

非甾體抗炎藥物：像其他具有抗高血壓作用的藥物一樣，厄貝沙坦的抗高血壓作用會被非甾體抗炎藥物所減弱。

有關藥物相互作用的其它信息：在健康男性受試者中，當和厄貝沙坦150 mg合用時，地高辛的葯代動力學沒有改變。當和氫氯噻嗪合用時，厄貝沙坦葯代動力學沒有受影響。厄貝沙坦主要由CYP 2C9代謝，較少部分通過葡萄糖醛酸化代謝。抑制葡萄糖醛酸轉移酶途徑不會導致臨床意義的相互作用。在體外試驗中，可觀察到厄貝沙坦和華法林、甲苯磺丁脲（CYP 2C9底物）和尼非地平（CYP 2C9抑製劑）之間的相互作用。然而在健康男性受試者中，當厄貝沙坦和華法林合用時沒有觀察到有意義的葯代動力學和藥效學的相互影響。當和尼非地平合用時，厄貝沙坦的葯代動力學不受影響。CYP 2C9誘導劑如利福平對厄貝沙坦葯代動力學的影響沒有相關研究。基於體外試驗資料，和那些代謝依靠細胞色素P450同功酶CYP 1A1，CYP 1A2，CYP 2A6，CYP 2B6，CYP 2D6，CYP 2E1或CYP 3A4的藥物不會發生相互作用。

成年人本品劑量達900 mg/日，連續8周給葯沒有顯示毒性。厄貝沙坦過量最可能的表現為低血壓和心動過速；也會發生心動過緩。本品過量的治療無相關的特殊資料。應對患者嚴密監測，治療應該是對症和支持性的。建議的措施包括催吐和/或洗胃。活性碳對藥物過量治療有用。血液透析不能清除厄貝沙坦。

高血壓

本品降低血壓的同時引起輕微的心率變化。血壓的降低和與每天服用的劑量相關，但當劑量大於300 mg時，血壓降低趨向平穩。每天服用劑量在150-300 mg時，卧位和坐位血壓降低的（服藥24小時后）平均谷值為8-13/5-8 mmHg（收縮壓/舒張壓），比安慰劑組高。

服藥后3-6小時內血壓下降達到峰值，並且降壓療效至少維持24小時。推薦劑量下，服藥后24小時收縮壓和舒張壓的降低是峰值的60-70%。每天服用一次150 mg產生的24小時谷值和平均值與每天150 mg分2次服用的結果相似。

開始服用厄貝沙坦后，1-2周內血壓下降，4-6周達最大療效。在長期治療中，能保持其抗高血壓療效，停止治療后，血壓逐步恢復至基礎值，未觀察到高血壓反彈。

厄貝沙坦與噻嗪類利尿劑的降壓作用可相加。單用本品不足以控制血壓的病人，可加用小劑量的雙氫克尿噻（12.5 mg），與加用安慰劑相比，血壓谷值進一步降低7-10/3-6 mmHg(收縮壓/舒張壓)。

厄貝沙坦的療效不會受年齡和性別影響，但與其它影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物相似，黑色人種對厄貝沙坦單葯治療的反應率明顯較低。當厄貝沙坦與低劑量雙氫克尿噻（如12.5 mg/天）同時服用時，對黑人的降壓效果與白人相似。

血清中尿酸和尿中的尿酸分泌無臨床意義的改變。

伴有腎臟病變的高血壓和2型糖尿病

厄貝沙坦治療糖尿病腎病試驗（IDNT）顯示：厄貝沙坦減慢慢性腎功能不全和有明顯蛋白尿患者的腎功能進展。該試驗是比較本品、氨氯地平和安慰劑對腎臟病變發病率和死亡率的雙盲對照試驗。在1715例患有2型糖尿病、蛋白尿≥900 mg/日和血清肌酐在1.0-3.0 mg/dl範圍的高血壓受試者中，對本品對腎臟病變進展的長期療效（平均2.6年）和所有原因所致的死亡率進行了研究。患者服用本品從75 mg增量至300 mg維持劑量，氨氯地平從2.5 mg增量至10 mg，或者安慰劑增量至耐受程度。

所有治療組的患者常規接受2至4種抗高血壓藥物（如利尿劑、β-受體阻斷劑和α-阻斷劑）以達到預先設定的目標血壓：135/85 mmHg或如果基礎收縮壓]160 mmHg則需減少10 mmHg。60%安慰劑組的患者達到這個目標血壓，而厄貝沙坦和氨氯地平組相應的百分比分別為76%和78%。厄貝沙坦組明顯降低主要複合終點即血清肌酐加倍、終末期腎臟疾病或所有原因所致死亡率的相對危險度。大約33%厄貝沙坦組患者達到了主要腎臟複合終點，安慰劑組和氨氯地平組相應的百分數分別為39%和41%[和安慰劑比較，其相對危險比降低20%（p=0.024）] ；和氨氯地平比較，其相對危險比降低23%（p=0.006）。當對主要終點的單個成分進行分析時，沒有觀察到本品對所有原因所致死亡率有作用，但可觀察到終末腎臟疾病有減少趨勢和血清肌酐加倍明顯減少。

對包含不同性別、種族、年齡、糖尿病發病時間、基礎血壓、血清肌酐和白蛋白分泌率的亞組的治療效應進行了比較。在分別代表32%和26%總體研究人群的女性和黑色人種亞組中，腎臟受益不明顯，儘管可信區間不排除。至於致死和非致死心血管事件的次要終點，儘管女性患者中非致死性心肌梗死發生率增加，而男性患者中厄貝沙坦組相對於安慰劑組其非致死性心肌梗死發生率降低，但所有人群中三個組沒有差異。在女性患者中，厄貝沙坦組相對於氨氯地平組其非致死性心肌梗死和中風的發生率增加，而在總體人群中，由於心力衰竭而住院的發生率減少。然而女性患者中的這些發現尚無合理解釋。

一項有關"厄貝沙坦對伴有2型糖尿病高血壓患者微量白蛋白尿的作用"的研究（IRMA2）結果表明：300 mg厄貝沙坦能延緩患者從微量白蛋白尿進展成明顯蛋白尿。IRMA2是有關發病率的安慰劑對照雙盲研究，其中包括590位患有2型糖尿病、微量白蛋白尿（30-300 mg/天）和腎功能正常（男性血清肌酐≤1.5 mg/dl和女性血清肌酐[1.1 mg/dl）的患者。該研究探索了本品對微量白蛋白尿進展為臨床蛋白尿（尿白蛋白分泌率]300 mg/日，尿白蛋白分泌率增加自基礎值的30%以上）的長期效應（2年）。預先設定的目標血壓值為≤135/85 mmHg。如果為達到目標血壓的需要可加用其它抗高血壓藥物（除外血管緊張素轉換酶抑製劑，血管緊張素II受體拮抗劑和二氫吡啶鈣離子阻斷劑）。所有的治療組均達到了類似血壓值，與安慰劑組（14.9%）相比，厄貝沙坦300 mg治療組（5.2%）中較少的受試者達到臨床蛋白尿的試驗終點，顯示厄貝沙坦較高劑量組和安慰劑組比較（p=0.0004），其相對危險度減低70%。在治療的最初3個月內沒有觀察到伴隨的腎小球濾過率的改善。但3個月時，微量白蛋白尿進展為臨床蛋白尿的進程延緩是明顯的並持續直至2年時間。本品300 mg組回歸至正常白蛋白尿的百分比例高於安慰劑組，分別為34%和21%。

厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素-II受體（AT1亞型）拮抗劑。

不管血管緊張素-II的來源或合成途徑如何，它應該能阻斷所有由AT1受體介導的血管緊張素-II的作用。其對血管緊張素-II受體（AT1）選擇性拮抗作用導致了血漿腎素和血管緊張素-II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質紊亂的患者單獨使用推薦劑量的厄貝沙坦時，血清鉀不會受到明顯影響。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉換酶（ACE激肽酶II），在該酶的作用下能生成血管緊張素-II，也能將緩激肽降解為非活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。

在使用與臨床相關劑量時沒有異常的機體或靶器官毒性作用的證據。在臨床前安全性研究中，高劑量（鼠使用劑量為≥250 mg/kg/日；恆河猴使用劑量為≥100 mg/kg/日）的厄貝沙坦導致了紅細胞參數（紅細胞數，血紅蛋白，血容比積）的減少。在很高劑量時（≥500 mg/kg/日），厄貝沙坦可在鼠和恆河猴中誘導腎臟變性作用（如間質性腎炎，腎小管腫脹，血漿尿素氮和肌酐濃度的升高），被認為是繼發於該葯的低血壓效應，後者可能導致腎臟灌注不足。而且厄貝沙坦可誘導腎小球旁器的增生/肥厚（當鼠使用劑量為≥90 mg/kg/日；恆河猴使用劑量為≥10 mg/kg/日）。所有這些改變被認為是由於厄貝沙坦的藥理作用所致。就厄貝沙坦在人類使用的治療劑量而言，腎小球旁器細胞的增生/肥厚與其無關。

尚無該葯致突變、促有絲分裂和致癌的證據。

厄貝沙坦的動物研究顯示其對鼠胚胎短暫的毒性效應（腎盂成腔增加，輸尿管或皮下水腫），出生后就消除。在兔子實驗中，使用能明顯引起雌性毒性作用的劑量時可觀察到流產或早期吸收。在鼠和兔子實驗中沒有觀察到致畸效應。

口服給葯后，厄貝沙坦吸收很好，其絕對生物利用度大約為60-80%。進食不會明顯影響其生物利用度。

厄貝沙坦血漿蛋白的結合率大約為96%，幾乎不和血液細胞結合，其分佈容積為53-93升。

口服或靜脈給予14C厄貝沙坦后，血液循環內80-85%的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟與葡萄糖醛酸結合氧化而被代謝。主要的循環代謝物為葡萄糖醛酸結合型厄貝沙坦（大約為6%）。體外實驗顯示，厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP 2C9氧化代謝，同功酶 CYP 3A4幾乎沒有效應。

厄貝沙坦的葯代動力學在10-600 mg範圍內顯示線性和劑量相關性。當口服劑量大於600 mg（兩倍的最大推薦劑量）時，可觀察到其不能按比例地增加；其機理尚不明確。口服后大約1.5-2小時可達血漿峰濃度。機體總清除率和腎清除分別為157-176和3.0-3.5 mL/min，厄貝沙坦的終末清除半衰期為11-15小時。按每日一次的服藥方法，三天內達到血漿穩態濃度。重複每日一次給葯后血漿內積蓄有限（[20%）。在某個研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度較高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調整。厄貝沙坦的Cmax和AUC值在老年受試者（≥65歲）比那些年輕受試者（18-40歲）高。然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不需要調整劑量。

厄貝沙坦及其代謝產物由膽道和腎臟排泄。口服或靜脈給予14C厄貝沙坦后，大約20%的放射性可在尿液中回收，其餘排泄在糞便中。不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。

腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進行血液透析的患者，厄貝沙坦的葯代動力學參數沒有明顯改變。厄貝沙坦不能經血液透析清除。

肝功能損害：對輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的葯代動力學參數沒有明顯改變。對嚴重肝功能損害的患者沒有進行葯代動力學的研究。

30℃以下乾燥處保存。

PVC/PVDC鋁包裝

0.15g/片：7片/盒，14 片/盒，28片/盒

0.3g/片：7片/盒，14 片/盒，28片/盒

36個月。

進口藥品註冊標準，標準號：JX20050280

進口藥品註冊證號：

0.15g/片：7片/盒 H20080074；28片/盒 H20080075

0.3g/片：7片/盒 H20080076；28片/盒 H20080077

進口藥品分裝批准文號：

0.15g/片：國葯准字J20080061

0.3g/片：國葯准字J20080060

Sanofi Winthrop Industrie

賽諾菲聖德拉堡集團公司

賽諾菲（杭州）製藥有限公司

2007年3月10日

2007年4月23日 2008年6月25日 2009年2月2日 2009年11月10日 2011年1月24日 2011年7月4日