α-地中海貧血

地中海貧血的一種常見類型

α-地中海貧血是地中海貧血的一種常見類型,屬於常染色體不完全顯性遺傳疾病,在我國的發病率為10%~14%。

疾病別名


α-地貧,α-海洋性貧血,α-珠蛋白生成障礙貧血

疾病代碼


ICD:D56.0

疾病分類


兒科

疾病描述


地中海貧血(alphathalassaemia)(簡稱地貧)又稱海洋性貧血(thalassemia),據全國醫學名詞審定委員會規定應稱為“珠蛋白生成障礙貧血”。是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制,導致Hb成分組成異常,引起慢性溶血性貧血。
根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷,而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同,可將地貧分為α-地中海貧血;β-地中海貧血,δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血;
α-地中海貧血
α-地中海貧血
以前2種類型常見。各類地中海貧血之間又可互相組合,可與各種異常Hb組合(如HbE/β地中海貧血),這一組疾病又稱地中海貧血綜合征。均屬常染色體不完全顯性遺傳。α-地中海貧血(α-mediterraneananemia)是由於α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(點突變)而導致α-珠蛋白鏈合成障礙所引起的一組溶血性貧血

癥狀體征


1.血紅蛋白H病依本病發病年齡,病情輕重等可分為以下3型:
(1)重型:多於嬰兒期發病,類似重症β-地貧,嚴重的慢性溶血性貧血,庫氏面容,脾腫大明顯,需依靠輸血維持生命。新生兒期無貧血,HbBart’s含量25%,少量:HbH。
(2)慢性溶血性黃疸型:本型少見,輕至中度貧血,持續性輕至中度黃疸,輕度肝、脾腫大,感染和(或)藥物加重溶血,可合併膽石,高間接膽紅素血症,切脾后黃疸不消退。
(3)輕型:本型常見,兒童或青少年期發病,輕度或無貧血,輕度或無肝、脾腫大。感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸,甚至“溶血危象”,類似紅細胞G6PD缺陷症臨床表現,應注意鑒別。
2.HbBart’s胎兒水腫綜合征絕大多數於妊娠期30~40周(平均34周)時,胎兒死於宮內或娩出后短期內死亡。全身重度水腫,腹水,呈蛙腹,少數病例無水腫及腹水。重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸,肝腫大比脾腫大明顯,可無脾大。可見皮膚出血點胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆。
3.血紅蛋白ConstantSpring(HbCS)
(1)HbCS的純合子狀態:可有輕度低色素性貧血,有時發生黃疸,肝脾輕度腫大。紅細胞大小不等,有靶型細胞,MCH偏低,網狀紅細胞計數增多。HbCS0.05~0.06,微量HbBart’s,HbA2及F均正常,其餘為HbA。這種病例很少見。
α-地中海貧血
α-地中海貧血
(2)HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性):無血液學異常,或輕度貧血,紅細胞異常,小紅細胞症等。HbCS約0.01,HbA及A2均正常。
HbCS若同時複合α地貧1(基因型為αCSa/--)時,其臨床表現和血象與HbH病相似。稱為CS型HbH病。使用pH8.6的澱粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來,由於量少,容易忽視。

疾病病因


屬常染色體不完全顯性遺傳。α-珠蛋白基因位於16號染色體短臂(16P13.33~p13.11~pter),總長約29kb,包含7個連鎖的α類基因或假基因。
1.α-基因缺失每條染色體上各有一對控制合成α-鏈的α-基因,因此每個細胞內有4個α-基因,可發生不同程度(1~4個)基因異常:
(1)α+-地貧(α2地貧):若其中一條染色體上缺失一個α-基因組,則受控的α-鏈的合成部分受抑制,稱為α+-地貧(α2地貧)。
(2)α-地貧(或α1地貧):若一條染色體上2個α-基因缺失,則受此兩個僅基因控制的α-鏈合成受完全抑制,稱為α-地貧(或α1地貧)。
(3)Hb-H病(或中間型α-地貧):若一對染色體上4個α-基因中缺失3個(基因型為αo/α+地貧雜合子),α-鏈合成大部分受抑制,稱為Hb-H病(或中間型α-地貧)。
(4)Hb-Barts胎兒水腫綜合征(HbBart’shydropsfetalis):若一對染色體上4個α-基因全部缺失(基因型為αo/αo地貧純合子),則α-鏈合成完全受抑制,稱為Hb-Barts胎兒水腫綜合征(HbBart’shydropsfetalis)。缺失又可分為左側缺失(L型,缺少一個包括α2基因在內的4.2kb片段)或右側缺失(R型缺失包括部分α1和部分α2基因在內的3.7kb片段)。
2.α-基因功能缺陷此外尚有非缺失型α-地貧,是由於α-基因核苷酸的“點突變”致基因功能缺陷。我國較常見的有3種:
(1)αConstantSpring(αcs):為α2基因終止密碼突變,使α鏈延長為172個氨基酸,這種突變基因轉錄的mRNA不穩定,導致α鏈合成障礙。
(2)αQuongSze:為α2基因第125密碼子CUG(亮氨酸)突變為CCG(脯氨酸),是一種高度不穩定的α珠蛋白,阻礙α1β1二聚體的形成,從而影響四聚體的合成。
(3)多聚腺苷酸(PolyA)信號突變:α1基因3′的添加信號由AATAAA突變為AATAAG,使成熟的mRNA減少,而致α鏈合成減少。廣東、廣西及四川等地的α-地貧中,非缺失型佔35%~60%,余為缺失型。

病理生理


正常人α鏈參與HbA和F的珠蛋白肽鏈組成。α-地貧患者由於各型α-地貧中α-基因缺陷程度不一,α-鏈合成減少至消失,未與α-鏈結合的過剩的γ和β鏈量不同,從而產生不同程度的相應的四聚體;即γ4(HbBart’s)和β4(Hb-H),這些四聚體是一種不穩定的Hb,易被氧化、變性、沉澱積聚形成包涵體,附於紅細胞膜上,損傷胞膜,可塑性降低,發生血管內或血管外溶血;受累珠蛋白肽鏈合成減少,導致Hb合成減少形成小細胞、低色素性貧血(每個細胞內Hb含量減少)。

診斷檢查


診斷:
1.血紅蛋白H病根據臨床特點及Hb電泳分離出HbH即可確診。有條件單位尚可進一步作基因診斷
2.HbBart’s胎兒水腫綜合征依本症臨床特徵,肝腫大比脾腫大明顯,特徵性紅細胞形態及Hb電泳主要Hb為HbBart’s即可確診。
實驗室檢查:
1.血紅蛋白H病
(1)外周血象:貧血程度輕重不一,紅細胞(0.4l~4.06)×1012/L,Hb18~110g/L,網織紅細胞增加,範圍0.004~0.22(平均0.046),偶有中、晚紅細胞。外周血塗片呈明顯紅細胞大小不等、淺染、異形、靶形和碎片。一般白細胞血小板正常。
(2)HbH包涵體和Heinz小體生成試驗:HbH包涵體和Heinz小體生成試驗均陽性,含HbH包涵體紅細胞陽性率3.0%~100.0%,Heinz小體陽性細胞為30.0%~100%。
(3)異丙醇試驗:強陽性。
(4)紅細胞滲透脆性:降低。
(5)血紅蛋白電泳:可見HbH,含量1.5%~44.3%,約76%複合HbBart’s含量(抗鹼比值計)0.12%~19.5%(平均4.6%±3.3%);約13%複合HbCS,含量0.82%~6.80%。
(6)骨髓象紅細胞系明顯增生,以中、晚幼紅細胞為主。
(7)α-地貧基因診斷:方法主要有4種:
①限制性酶切圖譜直接分析法
②限制性片段長度多態性(RLFP)間接分析法。
寡核苷酸探針(ASO)分析法。
④聚合酶鏈式反應(PCR)基因診斷法:目前,對缺失型的HbH病基因多採用PCR法;對非缺失型者則常用PCR加等位基因特異寡核苷酸探針斑點雜交(ASO),仍未知突變點者則用測序法明確。迄今發現的非缺失型突變點有16種,近有報道α2基因CDL24(C-G)突變。
2.HbBart’s胎兒水腫綜合征
(1)外周血象:重度至中度貧血,Hb30~110g/L(平均49~70g/L),紅細胞(2.1~4.8)×1012/L,網織紅細胞0.038~0.48,有核紅細胞增加達76~522個/100白細胞。外周血塗片紅細胞明顯大小不等、異形、靶形,伴特徵性低色素性巨紅細胞。
(2)紅細胞HbH包涵體和Heinz小體生成試驗可陽性。
(3)紅細胞滲透脆性降低。異丙醇試驗陽性。
(4)血清未結合膽紅素可輕度增加(85mmol/L)。
(5)血紅蛋白分析:HbBart’s含量70%~100%,HbPortland7.0%~25%,尚有少量HbH,無HbAl、HbA2及HbF,抗鹼Hb32%~76%(HbBart’s弱抗鹼性)。
(6)肽鏈分析:用高效液相層析(HPLC)技術檢測微量珠蛋白肽鏈生物合成水平,證實本症無α鏈。基因診斷證實無α鏈基因。
其他輔助檢查:常規做X線、B超、心電圖等檢查。骨骼X線檢查,骨髓腔增寬,皮質變薄和骨質疏鬆,顱骨的內外板變薄,顱骨骨髓腔增大,板障加寬,骨皮質間髓梁有垂直條紋,呈短髮狀改變。短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔,以指骨及掌骨出現較早,長骨此質變薄而髓腔變寬,以股骨無端較明顯。

鑒別診斷


1.血紅蛋白H病本病須與β-地貧、紅細胞GbPD缺陷症、黃疸型病毒型肝炎、HS缺鐵性貧血鑒別。
2.HbBart’s胎兒水腫綜合征與新生兒同族免疫性溶血所致胎兒水腫鑒別,臨床特徵肝腫大比脾腫大明顯,特徵性紅細胞形態及Hb電泳主要Hb為HbBart’s,以此即可鑒別。

治療方案


1.治療原則輕型地中海貧血不需治療;中間型α地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物,中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術。中間型β地中海貧血一般不輸血,但遇感染,應激,手術等情況下,可適當予濃縮紅細胞輸注;重型β地中海貧血,高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施;造血幹細胞移植(包括骨髓外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法,有條件者應爭取儘早行根治手術
(1)低量輸血:單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病。中等量輸血療法,使血紅蛋白維持在60~70g/L。實踐證明,這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅,但患者的生存質量隨年齡增長越來越差。相當一部分患者於第2個10年內因臟器功能衰竭而死亡。
(2)高量輸血:
高量輸濃縮紅細胞的優點:①糾正機體缺氧;②減少腸道吸收鐵;③抑制脾腫大;④糾正患兒生長發育緩慢狀態。
方法是先反覆輸濃縮紅細胞,使患兒血紅蛋白含量達120~140g/L,然後每隔3~4周Hb≤80~90g/L時輸注濃縮紅細胞10~15ml/kg,使Hb含量維持在100g/L以上。
3.鐵螯合劑因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛、“無效紅細胞生成”以及胃腸道鐵吸收的增加,常導致體內鐵超負荷易合併血色病,損害心肝、腎及內分泌器官功能,當患者體內的鐵累積到20g以上時,則可出現明顯的中毒表現,故應予鐵螯合劑治療。
4.造血幹細胞移植(HSCT)HSCT、是當前臨床上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT)。迄今,全世界已成功開展HSCT1200例,其中BMT達1000餘例,PBSCT10例,UCBT約30例,IUSCT2例。研究發現,重型地貧的HSCT有其自身的特點。
5.脾切除、大部分脾栓塞術。

併發症


可併發嚴重的慢性溶血性貧血,可發生溶血危象,重度貧血,骨骼改變,有庫氏面容,脾腫大明顯,需依靠輸血維持生命。黃疸、感染和(或)藥物可加重溶血,可合併膽石,有高間接膽紅素血症,重症胎兒可死於宮內或娩出后短期內死亡。全身重度水腫,腹水等。生長發育停滯,常併發支氣管肺炎,併發含鐵血黃素沉著症,造成臟器損害,併發心力衰竭肝纖維化、肝功衰竭等。

預后及預防


預后:α-地中海貧血、HbBart胎兒水腫綜合征,常發生早產死產或生后不久死亡。靜止型、標準型預后好,HbH病正確處理亦預后較好。
預防:積極開展優生優育工作,以減少/控制“地中海貧血”基因的遺傳。
1.婚前地中海貧血篩查,避免輕型地中海貧血患者聯婚,可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會。
2.推廣產前診斷技術,對父母雙方或一方地貧基因攜帶者,孕4個月時,採集胎兒絨毛羊水細胞或臍血,獲得基因組DNA以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷,重型/中間型患兒應終止妊娠

流行病學


地中海沿岸的義大利、希臘、馬爾他塞普勒斯東南亞各國均是本病多發區。在我國的廣東、廣西、海南、雲南、貴州、四川及香港等地區常見,發病率達10%~14%,黃河以南至長江流域,台灣、福建及西藏等省(區)均有病例報道。患者以漢族為多,亦可見於回、傣、壯、苗和布依等少數民族。