鹽酸安非他酮緩釋片
輔助戒煙的藥品
鹽酸安非他酮緩釋片，適應症為用於輔助戒煙。
化葯及製品>>抗精葯>>抗抑鬱葯>>抗抑鬱葯
化葯及製品>>抗精葯>>抗抑鬱葯>>及攝取抑製藥
服。葯始～（片），，連續，隨～改（片），。葯隔，始（片），。療程-周，尼古丁品。品推薦劑量（片），服。連續服藥周非酮血葯濃達穩態，該患仍吸煙始葯。服藥二周設標戒煙日（通常是服藥第8天）。若治療7周后仍不見效則停止使用，停葯時無需逐漸減量。在用藥期間和停葯后對患者進行戒煙的指導和幫助是非常必要的。
據國外臨床研究結果表明，安非他酮的不良反應情況如下：常見口乾、失眠、頭暈、頭痛、發熱、噁心/嘔吐、水腫、皮疹、尿頻等（發生率大於1%）。偶見肝功能異常、胃炎、偏頭痛、心動過速、妄想、幻覺、食慾和體重的改變等（發生率1%～0.1%）。罕見貧血、共濟失調等（發生率在0.1%以下）。在臨床研究中治療組比安慰劑組高5%的不良反應發生，情況如表1:
全身：常見為衰弱、發熱、頭痛；偶見背痛、寒戰、腹股溝疝、疼痛、光敏感；罕見為乏力不適。同時也觀察到關節痛、肌痛、發熱伴皮疹以及其他遲發性過敏反應。這些癥狀可能與血清疾病表現相似。
消化系統：常見消化不良、胃脹氣和嘔吐；偶見肝功能異常、夜間磨牙、吞咽困難、胃返流、齒齦炎、舌炎、黃疸和口腔炎；罕見舌浮腫。也可觀察到結腸炎、食道炎、胃腸道出血、牙齦出血、肝炎、流涎症、腸穿孔、肝功能損害、胰腺炎、胃潰瘍和大便異常。
內分泌系統：可觀察到高血糖症、低血糖症和抗利尿激素異常分泌綜合症。
代謝和營養：偶見水腫、體重增加、外周性水腫。也可觀察到糖尿。
肌肉骨骼：偶見腿部痙攣，也可觀察到關節炎、肌肉僵硬/發熱/橫紋肌溶解和肌肉萎縮。
神經系統：常見激越、抑鬱、易激惹。偶見協調異常、中樞神經系統刺激癥狀、意識模糊、性慾降低、記憶力下降、人格喪失、情緒不穩、敵對情緒、運動機能亢進、肌張力亢進、感覺減退、感覺異常、自殺傾向和眩暈。罕見健忘症、共濟失調、現實感喪失、輕度躁狂。也可觀察到心電圖異常、運動功能喪失、失語症、昏迷、神經錯亂、錯覺、發音困難、張力失常、陶醉感、椎體外系癥狀、運動功能減退、性慾增強、反應躁狂、神經痛、神經病、偏執狂反應和遲發性運動障礙。
呼吸系統：罕見支氣管痙攣，也可觀察到肺炎。
皮膚系統：常見出汗。偶見為痤瘡和皮膚乾燥。罕見斑丘疹。也可觀察到脫髮、血管性水腫、剝脫性皮炎和多毛症。
以下患者禁用
1、癲癇發作患者；
2、使用其他含有安非他酮成份藥物的患者；
3、現在或者既往診斷為貪食症或厭食症的患者，因為安非他酮普通片可誘發厭食症發作；
4、不能與單胺氧化酶（MAO）抑製劑合併應用。單胺氧化酶抑製劑與本品的服用間隔至少應該為14天；
5、對安非他酮或類似成份過敏者；
6、突然戒酒或停用鎮靜劑的患者。
1、本品不可與其它含有鹽酸安非他酮的藥物聯合使用。
2、鹽酸安非他酮有致癲癇，致癌的可能，因此每日用藥量不得超過300mg。許多因素可導致癲癇發作的可能性增加，比如：個體差異，臨床用藥情況以及藥物相互作用情況等，所以本品使用應個體化。
3、目前本品尚無在心臟病患者中用藥的安全性資料，因此，心臟疾病患者慎用。
4、肝臟損害的患者慎用。在必須使用時，輕中度肝硬化患者應減少用藥次數，重度肝硬化患者隔日總藥量不應超過150mg。
5、腎功能障礙患者慎用。必須使用時應減少用藥次數。
6、本品有導致過敏反應的可能性，因此曾有過敏史或出現過過敏反應（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、水腫、呼吸急促），以及過敏體質者慎用。
7、本品可能導致失眠，因此應避免在睡覺前服用。
8、在服藥過程中出現精神癥狀，如幻覺、錯覺、注意力不能集中、偏執等，應減量或停葯。
目前尚無妊娠婦女應用的充分的對照研究資料來證明本品的安全性，因此，孕婦不宜使用，如必須使用時，應充分權衡利弊。安非他酮及其代謝物可以通過乳汁分泌，考慮到本品對嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時，應當充分評估本品對母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。
本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該葯對兒童吸煙人群的有效性和安全性尚未明確。
安非他酮緩釋片臨床研究（抗抑鬱以及戒煙研究）中大約有6000名患者的年齡在65歲以上，其中47位在75歲以上。此外，還有幾百名65歲以上的老年患者參加安非他酮普通片的研究（抗抑鬱）。老年患者和年輕患者應用本品的安全性和有效性沒有顯著差異。但某些老年患者可能對本品的敏感性較強。
單次給葯的葯代動力學研究顯示安非他酮及其代謝物在老年人和年輕人體內的分佈相似。而其它葯代動力學研究顯示，老年患者用藥后，安非他酮及其代謝物在體內蓄積的風險在增加。
安非他酮在肝臟中大量代謝為活性代謝物，這些代謝物最終通過腎臟代謝消除。腎功能受損者體內代謝物的毒性反應則會高一些。因此老年患者應慎重選用合適劑量，並同時監測腎功能。
細胞色素P45OIIB6代謝的藥物：體外試驗表明安非他酮主要是由P45OIIB6同功酶所代謝，因此與其他影響P45OIIB6同功酶藥物存在潛在的交互作用。
安非他酮可以被廣泛代謝，因此合用其他藥物將影響其臨床療效。如有些藥物可以誘導安非他酮的代謝（如卡馬西平、鎮靜安眠劑、苯妥英），有些藥物可以抑制安非他酮的代謝（如西咪替丁）。24個健康志願者參與的臨床試驗證明伴用西咪替丁可以影響安非他酮及其活性代謝物的葯代動力學。口服300mg本品后，是否合用800mg的西咪替丁對原形和氫化代謝產物的葯代動力學沒有影響，然而蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的AUC和Cmax分別增長了16%和32%。
細胞色素P450IID6代謝的藥物：許多藥物（包括抗抑鬱葯、β-阻滯劑，抗心律失常葯和抗精神失常藥物）可被CYPIID6酶所代謝。體外試驗表明安非他酮和羥安非他酮是此酶的抑製劑。一項研究有15個男性受試者參與，這些受試者均為CYPIID6酶的廣泛代謝者，結果顯示，每天服用安非他酮150mg，共兩次后，再服用地昔帕明50mg一次，會使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分別增加大約2、5、2.5倍。因此安非他酮與其他由CYPIID6酶代謝的藥物合用時應當慎重。這些藥物包括某些抗抑鬱藥物（如：去甲替林，米帕明，地昔帕明，帕羅西汀，氟西汀，舍曲林），抗精神病葯（如：氟哌啶醇，利培酮，甲硫達嗪），β-阻斷劑（如：美托洛爾），IC類抗心律失常藥物（如：普羅帕酮，哌氟醯胺），同時在合併治療開始時應當使用最小劑量。正在使用CYPIID6酶代謝藥物治療的患者服用安非他酮時，應當考慮減少原來藥物的劑量，特別是那些治療指數窄的藥物。
MAO抑製劑：動物研究顯示單胺氧化酶抑製劑（MAOI）苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。
左旋多巴：臨床資料表明同時使用安非他酮和左旋多巴后，不良反應發生率可能升高。服用左旋多巴的患者同時服用本品時應謹慎，從最小劑量開始使用，然後逐漸加量。
成人過量服用3000mg安非他酮緩釋片后可立刻出現嘔吐、視力模糊、頭暈、思維混亂、昏睡、神經過敏等癥狀，服用9000mg安非他酮普通片和300mg反苯環丙胺可出現癲癇發作而無任何後遺症。
建議在過量服藥後頭48小時內進行密切心電監護，保持氣道通暢、給氧和通氣功能，同時提供一般支持療法和癥狀監測，不推薦誘導嘔吐。必要時可在服藥后或出現某些癥狀時在保持氣道通暢的前提下給予洗胃。另外還應該準備活性炭。目前沒有在過量使用過程中進行強迫性利尿、透析、換血的報道。目前尚無特異性解毒劑。在治療過程中還應採取各種對症處理，如癲癇發作時給予苯二氮卓類治療。
藥理作用
毒理研究
遺傳毒性：安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現陽性結果（突變率為對照組的2-3倍）。在3個體內大鼠骨髓細胞遺傳學試驗中，有1個試驗出現染色體畸變率增加。
生殖毒性：大鼠經口給予安非他酮高達300mg/kg，未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當於最大推薦人用劑量的7～11倍和7倍），未見與藥物相關的胎仔毒性。
致癌作用：長期給葯研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量高達300 和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當於最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續104周和96周，其中劑量為100～300 mg/kg時可引起大鼠肝臟結節性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發生率增加。
安非他酮是一種消旋混合物。尚未研究單個對映體的藥理活性和葯代動力學。安非他酮的葯代動力學曲線呈二室模型。終末相平均半衰期為21小時（±20%），分佈相平均半衰期為3-4小時。
吸收：由於安非他酮不能用於人體靜脈注射，所以沒有研究鹽酸安非他酮緩釋片的絕對生物利用度。健康志願者口服鹽酸安非他酮緩釋片后，3小時內可達到血葯峰濃度。兩項葯代動力學研究均單次給予150mg藥物，結果表明平均血漿峰濃度Cmax分別為91ng/ml和143ng/ml。每12小時給予150mg安非他酮后，達穩態血葯濃度時的Cmax為136ng/ml。
分佈：體外試驗表明，血葯濃度為200μg/ml時的血漿蛋白結合率為84%。代謝物羥安非他酮的蛋白結合率與安非他酮相似，而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分佈容積為1950L(20%CV)。
代謝：安非他酮在人體內被廣泛代謝，通過叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應而產生三種有活性的代謝產物：羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮。安非他酮側鏈氧化形成甘氨酸-間氯過氧苯甲酸共聚物，後者為尿中最主要的代謝物。體外實驗顯示，細胞色素P450IIB6是參與羥安非他酮形成的主要同功酶，而細胞色素P450IIB6同功酶並不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。
由於安非他酮可以被廣泛代謝，所以可能存在潛在的藥物間相互作用，尤其是和同樣需要細胞色素P450IIB6同功酶代謝的藥物。雖然細胞色素P450IID6未參與安非他酮的代謝，但是當同時服用安非他酮和通過細胞色素P450IID6代謝的藥物時存在潛在的相互影響（詳見藥物相互作用）。人單次口服安非他酮后6小時代謝物羥安非他酮達到血漿峰濃度，為穩態時原形藥物血漿峰濃度的10倍，穩態時的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達峰時間與羥安非他酮相似，穩態AUC分別為安非他酮的1.5和7倍。
排泄：兩項單次口服（150mg）的葯代動力學研究顯示，平均清除率分別為135L/hr（±20%）和209L/hr（±21%）。長期用藥研究為34例患者口服藥物，每次150mg，每日兩次，共14天，其穩態時的平均清除率為160L/hr（±23%）。一系列研究結果表明，安非他酮的平均半衰期為21小時左右。多劑量研究表明，代謝物羥安非他酮的平均半衰期為20小時（±25%），蘇氨酸氫化安非他酮的平均半衰期為37小時（±35%），赤蘚糖氫化安非他酮的平均半衰期為33小時（±30%）。安非他酮及其代謝物分別在5和8天內達到穩態血葯濃度。
口服200mg的14C-安非他酮后，尿液和糞便中分別可檢測到87%和10%的放射活性。以原形排出的藥物僅佔0.5%。34例健康志願者中進行了一項試驗研究，其中17例為長期吸煙者，17例為非吸煙者。結果顯示，單次口服150mg藥物后，安非他酮及其代謝物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率無顯著性差異。