注射用更昔洛韋

通用名：注射用更昔洛韋

英文名：Ganciclovir for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Gengxiluowei

活性成分為更昔洛韋鈉鹽。每瓶含乾粉相當於500毫克更苷洛韋和大約45毫克（2mEq）鈉。

本品主要成份為更昔洛韋，其化學名稱為：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥嘌呤。

其結構式為：

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分子式：C9H13N5O4

分子量：255.21

化葯及生物製品>>抗微生物葯>>抗病毒藥>>逆轉錄酶抑製藥

本品僅用於：

1. 預防可能發生於有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒病。

2. 治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎。

1、用以治療巨細胞病毒視網膜炎的標準劑量

①誘導治療：

腎功能正常病人劑量為5毫克/公斤，靜脈輸注1小時以上，每12小時重複一次，持續14～21天。

②維持治療：

劑量為5毫克/公斤，靜脈輸注1小時以上，1次/天，每周7次，或6毫克/公斤每天一次，每周5次。

2、器官移植病人預防標準劑量

①誘導治療：腎功能正常病人，5毫克/公斤，靜脈輸注1小時以上，1次/12小時，療程7～14天。

②維持治療：5毫克/公斤，靜脈輸注1小時以上，1次/天，每周7次；或6毫克/公斤，1次/天，每周5次。

3、特殊用藥指導

①腎功能不全病人

用藥劑量根據下表進行調整。

根據以下公式可以以血清肌酐計算肌酐清除率。

男性=［140－年齡(歲)×體重(千克)］/［72×0.011×血清肌酐(μmol/L)］；

女性=0.85×男性數值。

因腎功能不全病人需要調整劑量，需要小心監測血清肌酐水平和肌酐清除率。

②白細胞減少症，嚴重中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症的病人：

接受更昔洛韋病人可有粒細胞減少(中性粒細胞減少)，貧血和血小板減少。更昔洛韋的臨床毒性包括白細胞減少。對有白細胞減少，嚴重中性粒細胞減少，貧血和/或血小板減少，應考慮降低劑量。

建議常進行全血數和血小板數檢查。

4、本品溶液製備方法

①在本品乾粉的無菌小瓶中注入10毫升注射用水，不要用含有parabens(如parahydroxybenzoates)的制菌用水，因這些物質與本品乾粉不相溶而導致出現沉澱。

②搖晃以溶解藥物。

③應檢視配製液是否有微粒。

④配製的溶液在室溫下可保持穩定性達12小時，不能冷凍貯存。

5、注射輸液的準備和用法

根據病人的體重計算出劑量，並從本品瓶中抽取一定體積的配製液(濃度50毫克/毫升)，加入生理鹽水、5%葡萄糖水、林格氏液或乳酸林格氏液，注射輸液濃度建議不超過10毫克/毫升。

本品不應混合其它靜注物

因採用非制菌無菌用水配製本品，注射輸液應在24小時內使用，以避免細菌污染。

注射輸液應冷藏，但不可冷凍儲存。

注意：不應快速給葯或靜脈推注，因為過高的血漿濃度可導致副反應增加。

因更昔洛韋溶液PH值高(pH≈11)，肌注或皮下注可導致嚴重刺激組織。

不應超過建議的劑量，使用次數和輸注速度。

據資料介紹，接受靜脈滴注更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應詳細情況如下：

1、AIDS患者

3個對照、隨機、III期比較更昔洛韋注射製劑和口服製劑對CMV視網膜炎維持治療的臨床試驗已經完成。在這些試驗中，有9%的患者由於不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服製劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、III期試驗中，由於不良事件，併發疾病發生或惡化，或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服製劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗中的化驗檢查和不良事件總結如下：

不良事件：下表顯示了在3個接受更昔洛韋注射製劑和口服製劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服製劑與安慰劑對照預防CMV病的臨床試驗中，報告率大於或等於5%的不良事件。

以下事件在試驗中出現頻率高，但其在安慰劑治療的個體發生率相同或更高：腹痛、噁心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。

視網膜剝離：視網膜剝離在CMV視網膜炎個體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發生。與更昔洛韋治療關係尚未知。視網膜剝離發生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網膜炎患者應經常進行眼科檢查，以監測患者視網膜的狀況並發現任何其他視網膜病變。

2、器官移植受體：

有3個更昔洛韋注射製劑的對照臨床試驗和1個更昔洛韋口服製劑的對照臨床試驗評價其在器官移植受體預防CMV病。這些研究中的化驗檢查和不良事件報道總結如下。

實驗室檢查：下表顯示觀察到的粒細胞減少症（中性粒細胞減少）和血小板減少的發生率：

下表是這些對照臨床試驗中血清肌酐升高的發生率：

在4個試驗中的3個，患者接受更昔洛韋注射製劑或口服製劑比安慰劑組出現血清肌酐水平的升高。這些試驗中大多數患者同時接受環孢素治療。對腎功能損害的機制尚不清楚。

但是，在更昔洛韋注射製劑或口服製劑治療中密切監測腎功能是必要的，特別是那些同時接受可能引起腎毒性藥物的患者。

3、一般反應

在對AIDS或器官移植受體的對照臨床試驗中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射製劑或口服製劑有關的其它不良事件如下：

全身反應：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎症，不適，疼痛

消化系統：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝

血液和淋巴系統：全血細胞減少

呼吸系統：咳嗽增加，呼吸困難

神經系統：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑鬱，眩暈，口乾，失眠，嗜睡，思維異常，震顫

皮膚和附屬器：脫髮，皮膚乾燥

特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變

代謝和營養異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕。

心血管系統：高血壓，靜脈炎，血管張力下降

泌尿生殖系統：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻

骨骼肌肉系統：關節痛，腿抽筋，肌痛，肌無力

接受更昔洛韋的患者出現以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血症。

4、更昔洛韋注射製劑或口服製劑上市后臨床應用中報道的不良事件：

以下事件是在該藥品批准后使用中確定的。由於它們是來自未知樣本的人群的自發報告，因此無法預計其發生率。

酸中毒，過敏反應，關節炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導異常，白內障，膽石症，膽汁鬱積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒症，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睾丸發育不良，尖端扭轉（Torsades de Pointes），脈管炎，室性心動過速。

對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

警告：如果絕對中性粒細胞計數少於500個細胞/µL或血小板計數少於25000個細胞/µL不能使用本品。

1、患者須知：

所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細胞減少症（中性粒細胞減少症），貧血和血小板減少症，並易引起出血和感染，必要時需進行劑量調整，包括停葯。應強調在治療中密切接受血細胞計數檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關。

應警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少並可能對人類造成生殖力損害。

應警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需採取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應避孕。

應警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進行相關研究的資料，更昔洛韋應被認為是一種潛在的致癌物。

所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定（Zidovudine）治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴重的粒細胞減少症（中性粒細胞減少症）。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷（Didanosine）治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。

HIV陽性伴CMV視網膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網膜炎的治癒藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續經歷視網膜炎的發展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。

器官移植受體：應警告器官移植受體，在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受體腎損害的發生率高，特別是合併使用腎毒性藥物者，如環孢素和兩性黴素B。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定，且大多數病例為可逆反應，但在同一試驗中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發生率高，提示本品起重要作用。

2、實驗室檢查

由於接受本品的患者出現中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數和血小板計數檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數低於1000個/µL者，應每天進行血細胞計數檢查。如中性粒細胞計數在500/µL以下或血小板計數在25，000/µL以下時應當暫停用藥。直至中性粒細胞增至750/µL以上時方可重新給葯。

在評價更昔洛韋的臨床試驗中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監測血清肌酐和肌酐清除率以進行必要的劑量調整。

3、更昔洛韋不能治癒巨細胞病毒感染，因此用於艾滋病患者合併巨細胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止複發。

藥品應用於孕婦的安全性有待確定。動物試驗顯示有生殖系統毒性，如：生育不正常或其它影響胚胎和胎兒的發育，妊娠和圍產期初生兒的發育。

動物試驗顯示有致畸。考慮可能會有短暫或永久抑制精子產生。動物資料顯示可有影響女性的生育力。

當對胎兒的利益超過風險時才可應用本品於孕婦。

建議生育期婦女接受治療時應採用避孕措施。建議男性病人在接受治療期間及以後90天亦採用避孕套。

尚不清楚更昔洛韋是否通過乳液排泄。因其它藥品在乳液也有排泄，所以哺乳婦女不應使用本品。最後一次使用本品和開始哺乳的間隔期尚不清楚。

本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由於潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎。僅在仔細評價且認為潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。

接受本品治療的所報道的兒童不良事件與成人報道的事件相似。粒細胞減少症（17%）和血小板減少症（10%）是最常報道的不良事件。

因老年患者常有腎功能低下，使用本品於老年患者時應特別考慮他們的腎功能狀態。(請參閱特殊用藥指導中的腎功能不全病人章節)

去羥肌苷：在更昔洛韋口服製劑用藥前2小時或同時服用去羥肌苷，穩態去羥肌苷AUC0-12將增加111±114%（範圍：10%至493%）（n=12）。更昔洛韋口服前2小時服用去羥肌苷，更昔洛韋的穩態AUC下降21±17%（範圍：-44%至5%），但兩葯同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響（n=12）。兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。

當標準更昔洛韋靜脈初始劑量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時1次）與去羥肌苷200mg口服，每12小時1次聯合使用，穩態去羥肌苷AUC0-12增加70±40%（範圍：3%至121%，n=11），Cmax增加49±48%（範圍：-28%至125%）。在另一試驗中，當標準更昔洛韋靜脈維持量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每24小時1次）與去羥肌苷200mg口服，每12小時1次聯合使用，在去羥肌苷的第一個劑量間隔，去羥肌苷AUC0-12增加50±26%（範圍：22%至100%，n=11），Cmax增加36±36%（範圍：-27%至94%）在不與更昔洛韋聯合使用時的劑量間隔內，去羥肌苷的血漿濃度（AUC12-24）不變。更昔洛韋的葯代動力學參數不受去羥肌苷的影響。各試驗中兩葯的腎清除率均無顯著改變。

齊多夫定：當更昔洛韋口服製劑劑量為1000mg每8小時1次，合併齊多夫定100mg每4小時1次時，平均穩態更昔洛韋AUC0-8下降17±25%（範圍：-52%至23%）（n=12）。更昔洛韋存在時，齊多夫定穩態AUC0-4，增加19±27%（範圍：-11%至74%）。

由於齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯合使用。

丙磺舒：當更昔洛韋口服製劑劑量1000mg每8小時1次，合併丙磺舒500mg，每6小時1次時，平均穩態更昔洛韋AUC0-8增加53±91%（範圍：-14%至299%）（n=10）。更昔洛韋腎清除率降低22±20%（範圍：-54%至-4%），這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。

亞胺培南—西司他丁（Imipenem-cilastatin）：同時接受更昔洛韋和亞胺培南—西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報道，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。

其它藥物：抑制快速分裂細胞群，如骨髓，精原細胞和皮膚生髮層和胃腸道粘膜細胞複製的藥物與更昔洛韋合併使用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯碸，戊烷脒，5—氟胞嘧啶，長春新鹼，長春鹼，阿黴素，兩性黴素B，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑複合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風險時與更昔洛韋同時使用。

沒有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環孢素或兩性黴素素B等已知潛在腎毒性藥物同時使用可增加血清肌酐的水平。在一項回顧性分析中，91例異位肝移植患者接受更昔洛韋（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時1次）和口服環孢黴素（治療劑量），沒有觀察到對環孢黴素全血濃度的影響。

靜脈注射本品過量可致不可逆轉的各類血小板減少，持續骨髓抑制，可逆性中性粒細胞減少或粒細胞減少，肝腎功能損害和癲癇。

對於用藥過量的患者進行透析和水解可能會降低藥物血漿濃度。

藥理作用：

更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；2）摻入病毒及宿主細胞DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。更昔洛韋對病毒DNA聚合酶作用較對宿主聚合酶強。

臨床已證實，本品對巨細胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。

毒理研究：

遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50-500µg/ml和250-2000µg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計算相當於人暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人用藥劑量相當）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000µg/ml的濃度下，無致突變作用。

生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當於人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力降低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量範圍為0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC範圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。

更昔洛韋靜脈給葯，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當於人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上鄂裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達1月齡的雄性動物後代睾丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當於人AUC的1.7倍。

致癌作用：小鼠經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別相當於人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日(以AUC計算，相當於人用劑量的0.01倍)時，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位，但應考慮更昔洛韋對人體潛在的致癌作用。

根據國外資料介紹：

吸收：在飢餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%(n=6)，進食後為6%至9%（n=32）。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩定狀態吸收程度，兩種方法得到的結果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2（均值±標準差）和15.4±4.3µg·h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36µg/ml(n=6)。

在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時末，總AUC範圍在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1µg·h/ml之間，Cmax範圍在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4µg/ml(n=16)。

食物效應：20例HIV陽性個體每8小時服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服製劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩態AUC提高22±22%（範圍-6%至68%），且血清峰濃度時間（Tmax）顯著延長，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時，Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27µg/ml(n=20)。

分佈：靜脈給葯后，更昔洛韋穩態分佈容積為0.74±0.15L/kg(n=98)。對更昔洛韋口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量。在3例每8小時或每12小時接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時測得腦脊液濃度範圍從0.31至0.68µg/ml，代表相應血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51µg/ml下，血漿蛋白結合率為1%至2%。

代謝：單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經糞便排泄，5±1%經尿液排泄（n=4）。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1%至2%。

消除：當靜脈用藥時，劑量範圍在1.6至5.0mg/kg內，更昔洛韋呈線性葯代動力學變化，口服時，至日總劑量4g/日呈線性動力學變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%（n=4）以未代謝原形出現在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg(n=98)，而腎臟清除率為3.20±0.80ml/min/kg(n=47)，為全身清除率的91±11%(n=47)。口服更昔洛韋后，在24小時內達到穩態。口服后腎臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg(n=22)。靜脈給葯后半衰期為3.5±0.9小時（n=98），口服給葯後為4.8±0.9小時（n=39）。

特殊人群：

腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射製劑，劑量範圍在1.25至5.0mg/kg，進行葯代動力學評價。

44例實體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服製劑治療后，評價更昔洛韋葯代動力學特點。隨著腎功能下降（按肌酐清除率表達），出現明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據這些結果，有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。

在靜脈或口服給葯后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。

種族和性別：研究藥物對不同種族和性別的效果，受試個體接受1000mg，每8小時一次的治療方案。雖然黑種人（16%）和西班牙裔（20%）患者數量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩態Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢。由於女性患者（12%）數量少，無法對性別差異做出肯定結論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。

兒童：對27例年齡在2至49天的新生兒進行更昔洛韋葯代動力學研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13)，葯代動力學參數分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6µg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時（調和均值）。

另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進行更昔洛韋葯代動力學研究。在單次和多次（每12小時）靜脈給葯（5mg/kg）后，更昔洛韋葯代動力學特點相同。穩態分佈容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9µg/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給葯后的葯代動力學參數與在成人觀察到的情況相似。

老人：目前尚無年齡大於65歲的成人的葯代動力學研究資料。