特立帕肽注射液

骨肉瘤的潛在風險：在大鼠研究中顯示，使用特立帕肽可使骨肉瘤（一種惡性骨腫瘤）的發病率增加。因為目前大鼠發生骨肉瘤與人類的關聯性尚不確定，所以復泰奧僅用於那些潛在獲益大於潛在風險的患者。復泰奧不應用於基線骨肉瘤風險增加的患者（例如，Paget骨病或不明原因的鹼性磷酸酶升高，骨骺未閉合的兒童和青年患者，或之前骨骼接受過外部射線或植入放射治療的患者）。

復泰奧主要成分為特立帕肽，輔料：冰醋酸、醋酸鈉(無水)、甘露醇、間甲酚(2.4-3.3mg/mL)、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水，可能加入鹽酸和/或氫氧化鈉調節pH值。

復泰奧推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應選擇大腿或腹部。

應指導患者使用正確的注射方法。患者也可參閱本品所附的使用手冊來正確的使用注射筆。本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D。停止使用本品治療后，患者可以繼續其它骨質疏鬆治療方法。腎功能不全患者：本品不得用於嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應在醫生指導下慎用。兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小於18歲的青少年中應用的經驗。本品不得用於小於18歲的青少年和開放性骨骺的青年。老年用藥：無需根據年齡調整劑量。注射筆使用指南 注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。重要提示 使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染。本品為預裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無菌注射針頭。包裝盒內附有注射筆的使用手冊。本品不含針頭。可以使用胰島素注射筆用針頭。每次注射后，本品應放回冰箱內保存。如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。注射筆的使用請參見注射筆使用手冊。未使用過的產品和廢棄物的處置請遵循當地規定。

在特立帕肽臨床試驗中，本品和安慰劑組中分別有82.8%和84.5%的患者報告至少一種不良反應。在接受本品治療的患者中最常報告的不良反應有噁心，肢體疼痛，頭痛和眩暈。下表所列為在治療骨質疏鬆的臨床研究中和產品上市后，與使用特立帕肽相關的不良反應。不良反應發生頻率的定義如下：非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100 且<1/10)，不常見 (≥1/1,000 且<1/100)，罕見 (≥1/10,000且<1/1,000)，非常罕見(<1/10,000)和未知（尚不能從已有數據估計）。在臨床試驗中，下列反應的報告率與安慰劑相比≥ 1% ：眩暈、噁心、肢體疼痛、頭暈、抑鬱、呼吸困難。本品升高血清尿酸濃度。在臨床試驗中，使用本品組中有2.8%的患者血清尿酸濃度高於正常水平的上限，安慰劑組中有0.7%的患者高於上限。然而，高尿酸血症沒有導致痛風，關節痛或尿石症發生率的增加。在一項大型的臨床試驗中，接受本品治療的患者中，在2.8%的女性中檢測到與特立帕肽有交叉反應的抗體。通常情況下，在接受本品治療12個月後初次檢測到抗體並 在治療停止后抗體消失。沒有超敏反應和過敏性反應發生的證據，並且對血鈣和骨礦物質密度（BMD）的反應也沒有影響。在中國進行的臨床試驗研究是一項 III期的開放、多中心、活性葯對照、隨機的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對特立帕肽(20μg/天)和降鈣素(200 IU/天)治療男性和絕經後婦女骨質疏鬆症進行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現一例可能與藥物有關的心肌梗死。

對特立帕肽或復泰奧任何輔料過敏者、妊娠及哺乳期婦女、高鈣血症患者、嚴重腎功能不全患者、除原發性骨質疏鬆和糖皮質激素誘導的骨質疏鬆以外的其他骨骼代謝疾病（包括甲狀旁腺功能亢進和Paget's病）、不明原因的鹼性磷酸酯酶升高、之前接受過外照射或骨骼植入放射性治療的患者禁用。復泰奧的治療範圍應排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉移的患者。

血鈣正常的患者注射特立帕肽后發現血鈣濃度有一過性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽后4到6小時之間達到峰值並在16到24小時內回到基線水平。在治療過程中不需要進行血鈣的常規監測。因此如果需要從患者中採集血樣，應在本品最近一次注射16小時後進行。本品可能導致尿鈣排泄量的輕微升高，但在臨床試驗中高鈣尿的發生率與安慰劑相比沒有差異。尚未進行本品在活動性尿石症患者中應用的研究。因為本品有加重這種癥狀的可能，所以在活動性或新發尿石症患者中應慎用本品。在本品的短期臨床研究中，有獨立偶發的一過性直立性低血壓發作的報告。典型的報告為在注射4小時后發生並在幾分鐘至數小時后自行恢復。一過性直立性低血壓發生於最初幾次給葯時，患者處於俯卧位后可緩解並且不妨礙繼續治療。中度腎功能不全的患者應慎用本品。肝功能不全患者應在醫生指導下慎用。包括絕經前婦女在內的青年人群中應用本品的經驗有限。在這類患者中只有獲益明顯大於風險時才考慮使用本品。有生育能力的婦女應在使用本品時採取有效的避孕措施。如果懷孕則應停止使用本品。對大鼠的研究提示特立帕肽長期給葯會使骨肉瘤發生率增加。在上市后的階段，發生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報道很少。其與FORSTEO使用的因果關係尚不清楚。骨肉瘤的長期監測研究正在進行。在獲得更多的臨床資料之前給葯時間不應超過推薦的24個月。對駕駛和操作機器的影響 未進行本品對駕駛和操作機器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時的直立性低血壓或眩暈。這些患者應在癥狀消失后開車或操作機器。

一般建議：家兔的研究顯示復泰奧具有生殖毒性。尚未進行復泰奧對人類胎兒發育影響的研究。對人的潛在風險尚不明了。不清楚特立帕肽是否會在人類乳汁中分泌。

妊娠及哺乳期婦女禁用復泰奧。

對有可能生育的婦女，應在使用復泰奧時採取有效的避孕措施。如果懷孕則應停止使用復泰奧。

尚未在任何兒童人群中確定復泰奧的安全性和有效性。在基線骨肉瘤風險增加的患者中不應該使用復泰奧，其中包括骨骺未閉合的兒童和青年人。因此，復泰奧不適用於骨骺未閉合的兒童和青年患者。

在接受復泰奧治療的1637例絕經后女性骨質疏鬆症患者的試驗中，75％是65歲以上的老年人，23％為75歲以上的老年人。在這些受試者和年輕受試者之間，沒有觀察到安全性和有效性的總體差異，其他臨床經驗報告也沒有發現老年患者和年輕患者之間的不同反應，但不能排除一些老年人對該葯的敏感性更高。

未觀察到復泰奧葯代動力學在年齡方面的差異（31-85歲）。無需根據年齡調整劑量。

已進行本品與雙氫氯噻嗪的藥效相互作用研究，未發現有臨床意義的相互作用。

本品與雷洛昔芬或激素替代治療合用不會改變本品對血鈣或尿鈣的作用，也不改變其臨床不良反應。

在一項對15位每天使用地高辛至穩態水平的健康受試者的研究中，本品單劑量不會改變地高辛對心臟的作用。然而，有零星病例報告提示，高血鈣可能導致患者洋地黃中毒。由於本品能瞬時提高血鈣水平，因此使用洋地黃的患者應慎用本品。已進行復泰奧與雙氫氯噻嗪的藥效相互作用研究，未發現有臨床意義的相互作用。

復泰奧與雷洛昔芬或激素替代治療合用不會改變復泰奧對血鈣或尿鈣的作用，也不改變其臨床不良反應。

在一項對15位每天使用地高辛至穩態水平的健康受試者的研究中，復泰奧單劑量不會改變地高辛對心臟的作用。然而，有零星病例報告提示，高血鈣可能導致患者洋地黃中毒。由於復泰奧能瞬時提高血鈣水平，因此使用洋地黃的患者應慎用復泰奧。

體征和癥狀：在臨床試驗中沒有藥物過量的報告。復泰奧曾單次給葯高達100微克和重複給葯高達60微克/天長達6星期。

藥物過量的效應可能包括遲發性高血鈣症和直立性低血壓風險，也可能發生噁心、嘔吐、頭暈和頭痛。

基於上市后自發報告的藥物過量經驗：在上市后自發報告中，曾有數例給葯錯誤-將注射筆中全部注射液（高達800微克）一次性注射的報告。報告的一過性反應包括噁心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過量沒有導致不良反應。沒有復泰奧過量而導致死亡的報告。

藥物過量處置：沒有復泰奧的特異性解毒藥。對於可疑的藥物過量包括暫停使用復泰奧，檢測血鈣和給予適當的支持性治療，例如水化治療。

【藥理作用】內源性甲狀旁腺激素（PTH）由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調節因子。復泰奧(rhPTH(1-34))是人內源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學作用包括直接作用於成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄。

復泰奧是骨形成劑，用於治療骨質疏鬆。復泰奧對骨骼的作用依賴於系統暴露模式。每天1次注射復泰奧可通過優先刺激成骨細胞活性（相對於破骨細胞活性），增加新骨在松質骨和皮質骨表面的積聚。

【毒理研究】

遺傳毒性：復泰奧在標準組合試驗中未顯示出遺傳毒性。

生殖毒性：復泰奧在大鼠、小鼠和家兔中未顯示致畸作用。每日給予懷孕大鼠或小鼠30-1000ug/kg特立帕肽，未發現嚴重反應。然而，每日給予懷孕家兔3-100ug/kg復泰奧，發現胚胎再吸收和胎仔數減少。家兔中觀察到的胚胎毒性可能是因為與嚙齒類動物相比，家兔對PTH對血鈣離子的作用更加敏感所致。

致癌性：在344隻Fischer大鼠中進行了兩項致癌性的生物學測定。在第一項研究中，雄性和雌性大鼠從出生2個月開始，每天給予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24個月。這些劑量造成的全身暴露量分別高出人體使用劑量20mg/kg/天時觀察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根據AUC的比較）。特立帕肽治療造成雄性和雌性大鼠出現劑量相關的骨肉瘤發病率增加，骨肉瘤是一種罕見的惡性骨腫瘤。在各個劑量均觀察到骨肉瘤的發生，在大劑量組大病率達到了40-50％。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母細胞瘤和骨瘤發病率出現劑量相關的增加。在未處理的對照組沒有觀察到骨肉瘤、骨母細胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨腫瘤發生與骨量和局部成骨細胞大量超常增生有關。

其他：動物研究顯示，嚴重減少的肝臟血流量使暴露於主要清除系統（枯否細胞）的PTH減少，從而使PTH（1-84）的清除量也相應減少。

復泰奧經肝臟消除並且可在肝外清除（女性約為62L/hr，男性約為94L/hr）。分佈容積約為1.7L/kg。皮下給葯時復泰奧的半衰期約為1小時，這反映了從注射部位吸收所需要的時間。

尚未進行復泰奧代謝和排泄的研究，但甲狀旁腺激素的外周代謝主要是在肝臟和腎臟中進行。

產品應在2-8°C的冷藏條件下避光保存。注射筆應在使用后立即放回冰箱。不得冷凍。不得將注射筆在安裝有針頭的狀態下貯藏。

每支注射筆芯含2.4ml注射液。

筆芯由柱塞（鹵化丁基橡膠），圓形封口（聚異戊二烯/溴丁基橡膠）/ 鋁封口和I 型硅化玻璃組成。筆芯安裝於一次性注射筆中。

每支注射筆含28次，每次20微克（每次80微升）的注射劑量。

包裝規格為：1支/盒，3支/盒。

24個月。復泰奧在使用期內的化學、物理及微生物穩定性試驗的數據，支持在2-8°C貯藏，使用28天的有效期。

一旦開始使用，復泰奧於2-8°C最多可貯存28天。如超出上述儲存時間和儲存條件下使用復泰奧，由使用者負責。

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信立泰公告，公司及子公司信立泰（蘇州）葯業有限公司、信立泰（成都）生物技術有限公司收到國家藥品監督管理局核准簽發的《臨床試驗通知書》，同意“特立帕肽注射液”開展臨床試驗。特立帕肽注射液適應症擬為用於有骨折高發風險的絕經後婦女骨質疏鬆症的治療。