β-內醯胺酶抑製劑

多種β-內醯胺類化合物是β-內醯胺酶抑製劑，如鄰氯西林（青黴烷）、舒巴坦和他唑巴坦（青黴烷碸）、棒酸（氧青黴烷）、BRL-42715（青黴烯）、亞胺培南（碳青黴烯）和氨曲南（單環β-內醯胺）等，亦有非內醯胺型的抑製劑。

β-內醯胺酶種類很多，抑製劑的抑酶譜亦各異。抑製劑與β-內醯胺聯合使用，可有效地控制包括耐葯菌在內的嚴重感染，製劑有：棒酸+阿莫西林、棒酸+替卡西林、舒巴坦+氨苄西林、他唑巴坦+哌拉西林、舒巴坦+頭孢哌酮等。

β-內醯胺酶是細菌產生多種不同類型的以β-內醯胺類藥物為底物的降解酶。

按水解底物不同可分為:

①青霉素酶：其水解底物是青霉素G和氨基青霉素，產酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。

②頭胞菌素酶：水解底物是頭孢菌素類，產酶菌為腸桿菌屬、不動桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬等。

③廣譜酶：水解底物是異惡唑青霉素類、頭孢菌素類（頭孢噻肟、頭孢他啶等除外），產酶菌為腸桿菌屬等。

④超廣譜酶：水解底物是青霉素類、頭孢菌素類（包括頭孢噻肟和頭孢他啶）及非典型β-內醯胺類（碳青黴烯類、頭黴素類除外）。

超廣譜酶是質粒介導的β-內醯胺酶。

質粒介導的β-內醯胺酶又可分為：

①TEM型（包括TEM－1、TEM－2、SHV－2、HHS－1）

②OXA型（包括OXA－1、OXA－2、OXA-3）

③PSE型（包括PSE－1、PSE－2、PSE－3、PSE－4）

④ESBLs型（包括TEM－3、TEM－5、TEM－7、TEM－10、SHV－2、SHV－3、SHV-4、SHV－5、MJ1、RHH1、CEP2、ROB－1、TLE－2和LXA-1），其中尤其是ESBLs型，它的水解底物包括頭孢噻肟、頭孢他啶在內的多數β-內醯胺類抗生素，其特點是由腸桿菌科細菌產生，屬質粒介導的β-內醯胺酶，碳青黴烯類和頭黴素類對其穩定，β-內醯胺酶抑製劑對它有效。

⑤含鋅β-內醯胺酶水解底物是非典型β-內醯胺類，產酶菌為腸桿菌屬和綠臟桿菌等，目前3種酶抑製劑均無效。

Richlnand Sykes分類法 將β-內醯胺酶分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。

Ⅰ型水解的主要底物是頭孢菌素類，由染色體突變介導目前分離合成的β-內醯胺酶抑製劑對它無效，由腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產生。

Ⅱ型白染色體突變介導，主要水解底物是青霉素類，β-內醯胺酶抑製劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對其有效，

Ⅲ型是由腸桿菌屬產生，屬質粒介等的，對β-內醯胺酶抑製劑敏感。水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。

Ⅳ型由腸桿菌屬產生，為染色體介導的對β-內醯胺酶抑製劑敏感，主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。

Ⅴ型由腸桿菌屬產生，為質粒介導的，β-內醯胺酶抑製劑對其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。Ⅵ型白腸桿菌屬產生，為染色體突變介導水底物是青霉素類、頭孢菌素等。

不可逆的競爭性β-內醯胺酶抑製劑系指抑製劑和β-內醯胺酶發生不可逆的反應后使酶失活。抑製劑在作用於酶的過程中本身遭到破壞，因此此類酶抑製劑被稱為“自殺性酶抑製劑（Sucide Inhibitor）”。競爭性β-內醯胺酶抑製劑與底物競爭酶的催化部位，而通過與酶的某些點結合，使酶失去功能。β-內醯胺酶抑製劑於1969年開始研製。通過微生物篩選和酶抑製劑的結構改造，現已獲得多種β-內醯胺酶抑製劑，目前已用於臨床的有克拉維酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）3種。

克拉維酸是從鏈黴菌（Streptomyces clavuligerus ATCC27064）的培養液中分離得到，並於1977年完成了全合成。克拉維酸為廣譜酶抑製劑，不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內醯胺酶，保護抗生素，而且能作用於細菌細胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細菌生長。舒巴坦為半合成β-內醯胺酶抑製劑。對金黃色葡萄球菌和多數G-桿菌產的β-內醯胺酶有較強的不可逆的抑制作用。濃度在2ug/ml時對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內醯胺酶有較強抑制作用。其抑酶譜比克拉維酸廣。80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦。它是在舒巴坦的結構上引進了一個三氮唑環而得。對Tem－1、Tem－2、OXA－2、OXA－3有強大的抑制作用，對ESBLs作用很強。它與舒巴坦和克拉維酸一樣，均為不可逆性β-內醯胺酶抑製劑。三者的抑酶作用見表1。

表1 克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較

（註：IC50值系抑制50%β-內醯胺酶所需抑製劑濃度）

從表中可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦強。

另外，他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣；對酶的作用強度依次為他唑巴坦>舒巴坦>克拉維酸。他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩定性都強於克拉維酸和舒巴坦，誘導細菌產生酶的作用明顯低於克拉維酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-內醯胺酶抑製劑，克拉維酸易誘導細菌產生β-內醯胺酶；舒巴坦誘導產酶作用較小；他唑巴坦更小。見表2。

表2 三種酶抑製劑的比較

（註：高++++較高+++中等++低+）

目前國內外用於臨床治療的β-內醯胺抗生素與β-內醯胺酶抑製劑複合製劑的品種較多。目前主要品種有5個：

替卡西林/克拉維酸（特美汀 Timentin）由於替卡西林長期在臨床應用，沙雷氏菌屬、產酶的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬因產β-內醯胺酶而對替卡西林耐葯。而特美汀除了可用於對替卡西林敏感菌的治療，還對耐替卡西林的沙雷氏菌屬、產的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬有較強的抗菌活性。臨床用於敏感菌所致敗血症、腹膜炎、腹腔感染、術后感染、呼吸道、皮膚及軟組織感染。嚴重或複雜性泌尿系感染等治療。替卡西林/克拉維酸與氨基糖甙類抗生素同用於對抗耐葯銅綠假單胞菌時會產生協同作用。

阿莫西林/克拉維酸（奧格門汀、安滅菌Augmentin）阿莫西林的抗菌譜與氨苄西林相同，細菌對本品和氨苄西林有完全的交叉耐藥性。阿莫西林對非產酶的G+球菌和G-桿菌有較強的抗菌活性，對產酶菌耐葯。奧格門汀不但對阿莫西林敏感的非產酶菌敏感，還對產酶的金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、棒狀桿菌、沙門氏菌屬、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等有效，對耐阿莫西林的產β-內胺酶菌株作用較強。臨床用於治療產酶菌所致呼吸道、生殖和泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染、骨髓炎及敗血症等。

氨苄西林/舒巴坦（優立新Unasyn）氨苄西林是最早和廣泛應用於臨床的廣譜青霉素，細菌的耐葯較嚴重，如產酶的金黃色葡萄球菌，溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌科和不動桿菌都對氨苄西林耐葯。優立新不但對氨苄西林敏感的菌株敏感，而且對耐氨苄西林的產酶金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟氏菌、脆弱擬桿菌屬等菌株有較高的抗菌活性。臨床用于敏感菌所致上、下呼吸道、泌尿道、皮膚及腹部感染，敗血症、腦膜炎、淋病奈瑟氏菌等感染的治療。

頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深 Sulperazon）頭孢哌酮是第三代頭孢菌素，抗菌譜廣。對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌等有很強的抗菌活性。由於臨床的廣泛用，產酶耐葯菌株增多，如銅綠假單胞菌等菌株。舒曾深則對產β-內醯胺酶的銅綠假單胞菌有強大的抗菌活性。臨床用於治療敏感細菌引起的呼吸道、泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、敗血症、然病、盆腔炎等症。尤其適用於耐葯的銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染、腹腔感染等。

哌拉西林/他唑巴坦（特治星，Tazocin）哌拉西林屬醯脲類青霉素，由於長期應用，細菌產酶耐葯增加，12.5ug/tol僅抑制23.5%的耐青霉素G的金黃色葡萄球菌。特治不但對哌拉西林敏感的非產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單孢菌、沙門芪菌屬、大腸埃希氏菌、變形桿菌屬、志賀氏菌屬等敏感，對產β-內醯胺酶的金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等耐哌拉西林的菌株也較敏感。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、敗血症、腹腔感染、膽道及皮膚軟組織等感染的治療。

這些β-內醯胺酶抑製劑的複合製劑對臨床常見致病菌都有較強的抗菌活性，尤其對產β-內醯胺酶菌株引起的中、重度感染複合製劑的臨床療效顯著提高。隨著對β-內醯胺酶抑製劑的深入研究，β-內醯胺類抗生素與酶抑製劑組成的複合製劑必將顯現出更加廣泛的臨床應用和價值。