洛汀新

警告 一經檢測出懷孕時，應儘快停止使用本品。在妊娠的第二和第三階段(第四-第九月)，腎素-血管緊張素系統的藥物會導致胎兒的損傷甚至死亡。詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。

活性成份：鹽酸貝那普利

化學名稱：3-｛［（1-乙氧羰基）-3-苯基-（1s）-丙基］氨｝-2，3，4，5-四氫-2-氧-1-氫-1-（3s）-苯並氮卓-1-乙酸單鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：CHNO•HCl

分子量：460.96

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

各期高血壓

充血性心力衰竭

作為對洋地黃和/或利尿劑反應不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA分級Ⅱ-Ⅳ)的輔助治療。

5ml；10mg。

高血壓：

未用利尿劑者開始治療時每日推薦劑量為10mg（1片），每天一次，若療效不佳，可加至每日20mg（2片）。必須根據血壓的反應來對使用劑量進行調整，通常應該每隔1至2周調整一次。

對某些患者，在給葯間隔末期，降壓作用可能減弱，此類病人，每日總的劑量應均分成兩次服用，或加用利尿劑。本品治療高血壓的每日最大推薦劑量為40mg（4片），一次或均分為兩次服用。

若單獨服用本品血壓下降幅度不滿意，可加用另一種降壓藥，如：噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑或β-阻滯劑（先從小劑量開始）。如果先前一直在使用利尿劑進行治療，則在洛汀新®治療開始之前應該暫停2至3天的利尿劑的治療，如果需要，可以在這之後繼續。如果無法停止利尿劑的治療，則洛汀新®最初的使用量應予以降低（5mg而不是10mg），這樣可以避免血壓過低（見【注意事項】）。

肌酐清除率≥30ml/min患者服常用劑量即可。而[30ml/min患者，最初每日劑量為5mg（5mg，1片），必要時，劑量可加至10mg（1片）/日。若仍需進一步降低血壓，可加用利尿劑或另一種降壓藥。

充血性心力衰竭：

本品適用於充血性心力衰竭病人的輔助治療。推薦的初始劑量為2.5毫克（5mg，半片），一天一次。由於會出現首劑后血壓急劇下降的危險，當病人第一次服用本品時需嚴密監視（見注意事項）。只要病人未出現癥狀性的低血壓及其它不可接受的副反應，如果心衰的癥狀未能有效緩解可在2-4周后將劑量調整為5mg（5mg，1片）一天一次。根據病人的改為改為臨床反應，可以在適當的時間間隔內將劑量調整為10mg（1片）一天一次甚至20mg（2片）一天一次。本品一天一次即有效。對有些病人若將一天的劑量分為二次服用，反應可能更好。對照臨床研究表明嚴重心衰病人（NYHA分級IV）較輕、中度心衰病人（NYHA分級II-III）需更小的劑量。

當心衰病人肌酐清除率小於30ml/min時，日劑量最高可增加至10mg（1片），但較低的初始劑量［如2.5mg（5mg，半片）］可能更理想。

進行性慢性腎功能不全(CRI)：

對於同時患有/不患有高血壓的進行性慢性腎功能不全病人，建議的長期使用劑量為每天一次10mg(1片)。如果還需要其它的治療來進一步降低血壓，可以和其它的抗高血壓藥物合併使用。

本品的耐受性良好。以下列出的是與貝那普利以及其它ACE抑製劑相關的不良反應：

兒童用藥的不良反應與成年人相似。沒有關於兒童長期給葯和其對生長、青春期發育和一般發育的影響的資料。

不良反應（表1）按照發生頻率排列，先是最常發生的，使用以下規定：極常見（≥1/10）；常見（≥1/100，[1/10）；少見（≥1，000，[1/100）；罕見(≥1/10，000，[1/1，000)；極罕見（[1/10，000），包括個例報告。在每個頻率組內，不良反應按降序排列。

貝那普利上市后報告的不良反應如下：小腸血管性水腫，過敏樣反應，高鉀血症，粒細胞缺乏症，嗜中性粒細胞減少（參見【注意事項】）。

實驗室檢查：

與其它ACE抑製劑類似，單用本品治療，某些原發性高血壓患者（＜0.1%）血中尿素氮和血清肌酐會輕度升高，停葯后可恢復。與利尿劑合用時或在腎動脈狹窄的患者中，上述指標升高的可能性增加（見【注意事項】）。

已知對貝那普利、相關化合物或本品的任何輔料過敏者。

有血管緊張素轉換酶抑製劑引起血管性水腫病史者。

孕婦（參見【孕婦與哺乳期婦女用藥】）。

過敏樣反應和相關反應

因為ACE抑製劑可以影響到類二十烷酸和多肽（包括了內生的緩激肽）的代謝反應，所以服用了ACE抑製劑（其中包括了洛汀新®）的病人可能會感到一些不良的反應，其中的部分可能相當嚴重。

血管性水腫

使用ACE抑製劑（包括洛汀新®）已經報告發現過面部、唇部、舌頭、聲門和喉頭的水腫。如出現該癥狀，要立即停服本品，並謹慎地監護病人，直到腫脹消失。如果只是發生了面部和唇部的水腫，這種癥狀不經過抗組胺或不治療均可消失。伴喉部水腫和休克的血管水腫可能致命。發生舌、聲門或喉部水腫需要立刻給予適當的治療，例如皮下注射1：1000(0.3-0.5 mL)腎上腺素溶液或其它方法以確保病人呼吸道暢通。

在使用ACE抑製劑治療過程中，源自非洲的黑色人種相比其他人種的病人更加容易發生水腫的不良反應。

脫敏治療中的過敏樣反應

兩名服用ACE抑製劑同時接受針對膜翅目昆蟲毒素的脫敏治療的病人發生了致命的過敏樣反應。在同樣情況的另外一些病人中，及時中斷ACE抑製劑的使用可以避免發生上述的反應，但是繼續用藥后反應重現。

透析中的過敏樣反應

使用高通透性膜透析的患者，在服用ACE抑製劑時有過敏樣反應的報道。此外，對於通過葡聚糖硫酸酯吸附進行低密度脂蛋白分離術治療的病人，同樣也有過敏樣反應的報告。

癥狀性低血壓

和其它ACE抑製劑一樣，罕見發生癥狀性的低血壓。但是因為接受大量利尿劑、對飲食中鈉攝入進行控制、接受透析治療、發生腹瀉或者嘔吐而導致嚴重缺鈉的或血容量不足時，接受ACE抑製劑治療可能產生低血壓。開始用本品治療前數天停用利尿劑或採取其它措施補充體液，可減少低血壓的危險。如果確實發生低血壓，病人應採取卧位，必要時靜注生理鹽水。一過性低血壓反應不是進一步治療的禁忌證，經擴容血壓回升后，一般認為可繼續治療。

對於患有嚴重的充血性心衰的病人，ACE抑製劑的治療可能會導致血壓過低，並有可能會引發尿少和/或進行性氮質血症，以及（較罕見）急性腎功能衰竭。對於這一類病人，在開始用藥時應密切進行監測。在治療開始的前兩周、以及增加貝那普利或利尿劑用量時應該特別對病人予以關注。

粒細胞缺乏症/中性粒細胞減少症

另外一種ACE抑製劑卡托普利被發現可以導致粒細胞缺乏症及骨髓抑制。且較多發生於腎功能不全者，特別是伴有膠原血管病（例如紅斑狼瘡或硬皮病）的患者。因為沒有足夠的試驗數據，所以無法判斷貝那普利是否會同樣導致粒細胞缺乏症。與用其它ACE抑製劑一樣，患有血管膠原疾病的病人（特別是如果該疾病和腎功能受損相關時）應定期檢查白細胞計數。

肝炎和肝衰竭

有報道在接受ACE抑製劑治療的患者中，有極少數病例出現膽汁淤積性肝炎，個別病例發生肝衰竭（其中有些是致命的）。其機制尚不清楚。一旦出現黃疸或肝酶的明顯升高，應停用ACE抑製劑並對患者進行監測。

慎用

腎功能受損

在一些敏感病人中可能發生腎功能變化。對於患有CHF的病人，其腎功能可能依賴於腎素—血管緊張素—醛固酮系統，使用ACE 抑製劑進行治療有可能會引發尿少和/或進行性氮質血症，以及急性腎功能衰竭（較罕見）。在一次規模較小的針對患有一側或雙側腎動脈狹窄的病人進行高血壓治療的研究中，發現服用洛汀新®和血尿素氮以及血清肌酐值的升高有關。在中斷服用洛汀新®或利尿劑治療后，上述的這些升高都可以得到恢復。因此，在對上述病人進行ACE抑製劑治療時，應該在治療的最初幾周內對腎功能進行密切的監測。有些先前沒有明顯患有腎血管疾病的高血壓患者會在服藥后發現其血尿素氮以及血清肌酐值有所升高（通常是輕微和暫時升高），特別是在合併使用洛汀新和利尿劑時。在先前就患有腎功能受損的患者中，更容易發生上述反應。在這種情況下，可能需要減少洛汀新®劑量和/或中斷利尿劑的服用。對高血壓病人進行檢查時應始終是包括對其腎功能的評估（見【用法和用量】）。

咳嗽

使用ACE抑製劑后，有報告發生持續性的咳嗽，可能由於內生緩激肽的降解受抑制而引起的。在中斷治療后該癥狀總是可以得到緩解。對於由ACE抑製劑導致的咳嗽，必須考慮進行咳嗽的鑒別診斷。

手術/麻醉

正在接受ACE抑製劑的患者，術前要通知麻醉師。使用可降低血壓的麻醉劑時應注意，由於代償性腎素釋放產生的血管緊張素I在轉變成血管緊張素II時可被ACE抑製劑阻斷，由此所致的血壓降低可通過擴容來糾正。

高血鉀

ACE抑製劑治療期間，偶見血清鉀升高。在對高血壓治療的臨床試驗中，沒有因為高血鉀而中斷過使用洛汀新®。造成高血鉀的危險因素包括腎功能不全、糖尿病和合併應用治療低血鉀的藥物(見藥物相互作用)。在一次由患有進行性慢性腎病的患者參與的試驗中，有一些病人因為高血鉀的原因而中斷了用藥。因此，患有進行性慢性腎病的病人在服用洛汀新®時，必須對血清鉀進行監測。

主動脈瓣狹窄，二尖瓣狹窄

和其它的血管舒張葯一樣的是，患主動脈瓣狹窄及二尖瓣狹窄的病人使用本藥品時都應特別小心。

對駕駛及操縱機器的影響

與其它降壓藥一樣，服用本品的患者在駕駛和操縱機器時要注意。

妊娠期婦女不宜應用本品(見【禁忌】)。

孕婦

孕婦服用ACE抑製劑將有可能導致胎兒或新生兒致病或死亡。在全世界的資料文獻中已經有幾十例這樣的報告。

在妊娠期的孕中期和孕晚期使用ACE抑製劑有可能會導致胎兒和新生兒受損，包括低血壓、新生兒頭顱畸形、無尿症、可逆或不可逆的腎功能受損、甚至是死亡。由此而引發的羊水過多也往往會導致嬰兒的肢體 攣縮、臉部變形、以及肺部發育不良。此外，還有早產、胎兒宮內生長遲緩以及動脈導管未閉方面的報告，但是尚不能確定這些癥狀是否和服用了ACE抑製劑有關。在孕早期使用ACE抑製劑和先天缺陷發生風險的增加相關。

一旦確認懷孕，應該立刻停止使用ACE抑製劑，並且經常性對胎兒的生長發育進行監測。對於準備懷孕的女性，也應該避免使用ACE抑製劑（包括洛汀新®）。對於生育年齡的女性，應該具體告知服用ACE抑製劑（包括洛汀新®）后可能帶來的潛在風險。只有在經過對相關風險和受益的仔細考慮和討論以後，才能給葯。

哺乳期婦女

曾發現貝那普利和貝那普利拉可分泌至母乳，但最大濃度僅為血漿中的0.3%。能達到嬰兒體循環的貝那普利拉可忽略不計。儘管對母乳餵養的嬰兒不可能產生不良影響，但仍不主張哺乳期服用本品。

尚無本品在兒童中的安全性和有效性研究資料。

老年患者使用本品與成年人一樣（見【葯代動力學】）。

用利尿劑或體液不足者，用ACE抑製劑治療初期，偶有血壓過低。提前停用利尿劑2-3日，再開始本品治療，可減少低血壓的發生。（見【用法用量】和【注意事項】）。

用ACE抑製劑患者應避免與保鉀利尿劑（如螺內酯、氨苯喋啶及阿米洛利等葯）合用，以及避免補鉀或補含鉀的電解質溶液，因為這可能導致血清鉀顯著增加。若必須合用，則應密切監測血清鉀水平。

服用ACE抑製劑且同時接受帶鋰治療的病人中有報告稱血清鋰濃度上升和發現鋰中毒的癥狀。因此對於上述合併治療需謹慎對待，建議經常性地檢測血清中的鋰濃度。如果同時使用了利尿劑，發生鋰中毒的風險可能會有所上升。

已經發現在和消炎痛同時使用時，ACE抑製劑的抗高血壓療效會被降低。但是在一次對照的臨床試驗中，消炎痛並沒有影響到洛汀新®的抗高血壓療效。

糖尿病病人接受胰島素或口服液降糖葯治療同時服用ACE抑製劑（包括貝那普利）時，有罕見的發生低血糖的病例。因此需要警告這類病人可能發生的低血糖反應，並進行相應監控。

接受注射用金製劑（金硫丁二鈉）治療同時接受ACE抑製劑治療的患者，有罕見的亞硝鹽酸樣反應（包括面紅、噁心、嘔吐及血壓過低）。

癥狀和體征：

雖未有本品過量的先例，但主要的癥狀可能是明顯的低血壓。

處理：

若服藥后不久，則應催吐，儘管其活性代謝物貝那普利拉只能少量透析，對於嚴重腎功能受損的病人，透析仍可作為正常消除的輔助方法。血壓顯著降低時，應靜注生理鹽水。

本品是一種前體葯，水解后成活性物質貝那普利拉，可抑制血管緊張素轉換酶（ACE），阻止血管緊張素I轉化成血管緊張素II。這樣就可以減少由於血管緊張素II而引發的一系列癥狀，即血管收縮和生成醛固酮（後者將導致腎小管對鈉和水的重吸收以及提高心輸出血量）。洛汀新®減少血管舒張導致的反射性交感興奮性的心率加快。

高血壓

和其它的ACE抑製劑一樣，洛汀新®也可以通過抑制激肽酶減少血管擴張物質緩激肽的降解，此抑制作用有助於提升其抗高血壓的療效。

洛汀新®可以普遍降低各期高血壓病人的坐位、卧位和立位血壓。在大部分病人中，按照一次口服劑量口服抗高血壓藥物后的1個小時就可以開始發揮療效，在2到4小時達到最佳的抗高血壓效果。抗高血壓療效的持續時間為服用以後至少24小時。在重複服用時，每劑服用的最大降壓效果在1周之後達到，並且在長期治療過程中得到保持。抗高血壓效果的保持和病人的人種、年齡、以及基線的血漿腎素活性無關。洛汀新®的抗高血壓療效和病人飲食中的含鈉量沒有明顯的關係。

突然中斷使用洛汀新®后不會發生血壓的突升。在一項健康人群的研究中，單獨劑量的洛汀新®可以導致腎血流量的增加，但是對腎小球過濾率沒有影響。

洛汀新®和噻嗪類利尿劑的抗高血壓作用是可以協同的。合併使用洛汀新®以及其它類似β-受體阻滯劑和鈣拮抗劑通常可以得到更強的降血壓效果。

充血性心力衰竭(CHF)

對於先前使用洋地黃和利尿劑進行治療的CHF病人而言，洛汀新®可以導致心輸出量和運動耐量增加，以及降低肺動脈楔壓、全身血管阻力和血壓。心律會輕度降低。在CHF病人中使用洛汀新®還可以有助於減少疲勞、水腫等不良反應和改善NYHA等級。臨床試驗已經顯示每天一次的用藥量即可以持續24小時地改善血流動力學方面的表現。

進行性慢性腎功能不全

在一項為期3年的多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，583名病因不同且血清肌酐在1.4 到4mg/dL（肌酐清除率在30到60mL/min）的腎病患者（患有或不患有高血壓）被隨機分組，每天一次服用10mg的安慰劑或者洛汀新®。為了能夠對血壓進行控制，對兩個研究組中病人必要時使用其它口服的抗高血壓藥物。與安慰劑組相比，洛汀新®組發生血清肌酐值翻倍或需要進行血液透析的危險降低了53%。與此同時，洛汀新®還可以降低血壓和顯著降低蛋白尿。對於患有多囊腎的病人，在服用洛汀新®同時沒有發現腎功能減退速度的延緩。但是洛汀新®仍舊可以在這些病人中使用來控制高血壓。

臨床前安全數據

生殖毒性研究

在每天服用500mg/kg鹽酸貝那普利的雄性和雌性大鼠中沒有發現本品對於生殖功能有任何不良影響。

在每天服用150mg/kg鹽酸貝那普利的小鼠中、在每天服用500mg/kg鹽酸貝那普利的大鼠中、以及在在每天服用5mg/kg鹽酸貝那普利的兔子中，都沒有發現本品有直接的胚胎毒性、胎兒毒性或致畸性。

誘變性

在一系列的體內和體外試驗中，沒有發現本品有任何的誘變性。

致癌性

在每天服用150mg/kg鹽酸貝那普利（相當於人類建議的最大劑量的250倍）的大鼠中，沒有發現本品有任何致瘤的不良效果。使用相同劑量對於小鼠進行長達104周的試驗也沒有發現本品有任何致癌性。

1、吸收和血漿濃度

至少37%的口服鹽酸貝那普利被吸收。該前體葯會快速地轉換成為具備藥理活性的代謝產物貝那普利拉。在空腹服用鹽酸貝那普利以後的30分鐘和60、90分鐘，貝那普利和貝那普利拉的血漿濃度分別達到其峰值。

在口服鹽酸貝那普利后的貝那普利拉的絕對生物利用度為靜脈注射代謝物后利用度的28%。進食后服藥，延遲貝那普利的吸收，但不影響吸收量和轉變為貝那普利拉。故本品可在餐中或兩餐間服用。

在5-20mg劑量範圍內，貝那普利及貝那普利拉的AUC和血漿濃度值與劑量的大小約成正比。但在2-80mg較廣劑量範圍的研究中，卻觀察到與劑量不太成正比例，可能因貝那普利拉與ACE結合達到飽和所致。

多次給葯（5-20mg一日一次）后本品葯代動力學無變化。貝那普利無積蓄。貝那普利拉少量積蓄。其穩態AUC比第一次給葯間隔的AUC高20%。貝那普利拉有效累積半衰期為10-11小時，2-3天後達穩態。

2、分佈：

貝那普利和貝那普利拉與血清蛋白（主要是白蛋白）的結合率約95%。結合率不會受到年齡的影響。貝那普利的穩態分佈量為9升。

3、代謝：

前體葯貝那普利快速完全轉換成有藥理活性的代謝物貝那普利拉，給葯90分鐘后血漿濃度達峰值，主要是肝臟中的水解酶參與了這種轉換。另外兩種代謝物為貝那普利和貝那普利拉的乙醯-葡萄苷酸的結合物。

4、消除：

貝那普利的葯代動力學特點是從血漿中迅速消除（4小時內完全消除），貝那普利拉分兩個階段消除。初始半衰期為3小時，終末半衰期約為22小時。終末消除期（從第24小時起）提示貝那普利拉和ACE的牢固結合。

貝那普利主要經過代謝消除，貝那普利拉主要經腎和膽汁消除。腎功能正常的病人主要經腎臟消除。貝那普利拉的代謝消除是次要途徑。口服鹽酸貝那普利后，尿中僅發現不到1%的原形貝那普利，20%以貝那普利拉形式從尿中排出。

5、特殊臨床情況的葯代動力學：

高血壓病人

貝那普利的穩態血漿谷濃度和每天的用藥劑量相關。

充血性心力衰竭病人

對貝那普利的吸收以及貝那普利向貝那普利拉的轉換都不會受到影響。因為消除的速度有所減緩，貝那普利拉的穩態血漿谷濃度相比健康人群或是高血壓的病人要高。

年齡、輕度到中度腎功能不全、腎病綜合症和肝功能不全

貝那普利和貝那普利拉的葯代動力學很少受年齡和輕、中度腎功能不全（肌酐清除率30－80ml/min）及腎病綜合症的影響。對於肝硬化所致肝功能不全者，貝那普利拉的葯代動力學和生物利用度均不受影響，以上這些病人均不必調整劑量。

重度腎功能不全和晚期腎病

貝那普利拉的葯代動力學受重度腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min的影響，由於消除緩慢，蓄積較多，需要減量。即使是晚期的腎臟病，貝那普利和貝那普利拉仍可從血漿中消除，此時葯代動力學性質與重度腎功能衰竭相似。非腎（代謝或膽汁）清除可代償腎清除的不足。

血液透析

服用鹽酸貝那普利2小時以後，常規的血液透析對血漿貝那普利和貝那普利拉濃度無影響，所以透析后無需補充藥物。只有小部分貝那普利拉通過透析排出體外。

與下列藥物合用時，本品的葯代動力學不受影響：氫氯噻嗪、呋塞米、氯噻酮、地高辛、普萘洛爾、阿替洛爾、硝苯地平、萘普生、乙醯水楊酸和西咪替丁。同樣，本品也不影響這些藥物的葯代動力學（西咪替丁的動力學未曾研究）。

密封，在30℃以下貯存。

雙鋁包裝：7片/盒，14片/盒。

36個月。

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-347)-2003Z。

5 mg：國葯准字H20000292

10mg：國葯准字H20030514

2006年11月10日

2008年4月10日(10mg) 2008年4月22日(5mg) 2009年1月4日 2009年4月15日 2012年02月01日